Результаты клинических исследований инсулина гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Согласно данным Всероссийского эпидемиологического исследования NATION, распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД2) в России составляет 5,4%, что соответствует примерно 6 млн человек. При этом около половины страдающих СД2 людей не знают о наличии у них заболевания [1]. Хорошо известно, что для предупреждения прогрессирования СД и формирования его осложнений особое значение имеет своевременное начало терапии. Именно поэтому вопросы диагностики заболевания, времени инициации терапии и ее последующей интенсификации приобретают решающее значение.

Почти во всех странах с высоким уровнем доходов СД является ведущей причиной сердечно-сосудистых заболеваний (25% инсультов являются следствием СД или его сочетания с артериальной гипертензией), слепоты у лиц трудоспособного возраста, терминальной стадии почечной недостаточности и ампутации нижних конечностей нетравматического генеза [2, 3]. В 2015 г. от осложнений СД погибли около 5,0 млн человек в возрасте 20—79 лет, что составляет 14,5% показателя смертности от всех причин [1]. Между тем адекватная и своевременная сахароснижающая терапия СД, а также ее корректная интенсификация позволяют существенно минимизировать вероятность развития осложнений или степень их выраженности.

Современные рекомендации по терапии СД ведущих диабетологических ассоциаций рекомендуют довольно широкое применение базальных инсулинов в различных сочетаниях с пероральными сахароснижающими препаратами. Российские алгоритмы специализированной медицинской помощи рекомендуют инициацию инсулинотерапии при недостижении индивидуальных целевых параметров гликемии при применении возможных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов независимо от уровня HbA_1c [4].

Однако, несмотря на наличие таких рекомендаций, в инициации и оптимизации инсулинотерапии прослеживается клиническая пассивность/инертность, которая заключается в несвоевременной инициации и интенсификации сахароснижающей терапии [5—10]. В практическом смысле это приводит к неудовлетворительным результатам в отношении целевых показателей гликемии даже при возможности применения высокоэффективных препаратов.

Проблемы своевременного назначения и оптимизации инсулинотерапии во многом связаны с ее пожизненным характером, ограничением и потерей определенной степени свободы вследствие необходимости соблюдения строгого контроля со стороны пациента. Нередко негативную роль играет и психологический фактор: большинство больных обеспокоены тем, что переход к инсулинотерапии свидетельствует о тяжести заболевания. Для многих пациентов и врачей аргументом против назначения инсулина является увеличение массы тела на фоне его применения, тем более что большинство больных СД2 имеют избыточную массу тела или ожирение [13].

К числу ведущих факторов, существенно ограничивающих применение сахароснижающей терапии, также относится боязнь гипогликемий. Согласно данным исследования DAWN, 55,5% пациентов с СД2 были обеспокоены риском возникновения гипогликемий [14]. Страх перед гипогликемическими событиями может значительно снизить приверженность пациента к терапии, что часто приводит к недостаточной титрации дозы и недостижению целевых показателей гликемии. Опрос 1848 пациентов, получающих инсулин, показал, что 37% больных из-за боязни гипогликемий предпочитали поддерживать уровень глюкозы крови на более высоком уровне, чем рекомендовал лечащий врач [14].

С другой стороны, хорошо известно, что негативные последствия тяжелых гипогликемий ассоциированы с увеличением риска развития микрососудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Следует отметить, что страх пациентов имеет основания. Действительно, использование современных инсулинов нередко сопровождается нежелательными явлениями, наиболее опасным из которых является развитие гипогликемии. В основе развития гипогликемии на фоне инсулинотерапии лежит, в том числе и несовершенство существующих на сегодняшний день препаратов базального инсулина. Среди важнейших требований, которые предъявляет современная диабетология к препаратам базального инсулина, помимо достижения максимально приближенного к физиологическому плавного фармакокинетического профиля, является низкая частота гипогликемий.

В этой связи анализ данных клинических исследований, проведенных в рамках оценки эффективности и безопасности применения нового аналога базального инсулина гларгин 300 ЕД/мл, представляет научный и практический интерес.

Инсулин гларгин 300 EД/мл

Появление в арсенале лечения СД инсулина гларгин с содержанием 100 ед. действующего вещества в 1 мл раствора под торговым названием Лантус значительно расширило возможности врачей и пациентов в управлении заболеванием. В первую очередь это было связано с достоверно меньшей частотой возникновения гипогликемий в сравнении с терапией инсулином НПХ, что расширило возможности безопасного достижения целевых показателей ГПН при введении 1 раза в сутки. Анализ данных, полученных в исследовании ORIGIN, показал идентичный с плацебо риск сердечно-сосудистых (СС) исходов, а также низкий риск гипогликемий при использовании инсулина Лантус (частота развития тяжелых гипогликемий не превышала 1 события на 100 пациенто/лет) [17]. В исследовании ORIGIN [18] была показана также безопасность препарата в отношении риска развития и прогрессирования онкологических заболеваний, выявлено снижение риска возникновения микрососудистых осложнений. Помимо этого, использование гларгина 100 ЕД/мл имеет обширную историю наблюдений в реальной клинической практике. Высокая эффективность, хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности позволили инсулину гларгин 100 ЕД/мл стать наиболее назначаемым инсулином среди базальных аналогов, препаратом сравнения для большинства новых разработок в области лечения СД [20] и основой для инсулина гларгин 300 ЕД/мл.

В молекуле инсулина гларгин, в сравнении с человеческим инсулином, в 21 положении А-цепи Asn заменен на Gly, а к С-концу В-цепи в положениях 31 и 32 добавлены 2 остатка Arg. После подкожного введения препарат, имеющий кислую реакцию, вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров инсулина гларгин и их диссоциация с образованием димеров и мономеров. При этом метаболизм препаратов идентичен: после подкожной инъекции гларгина происходит ферментативное расщепления двух молекул аргинина с образованием 21А-Gly-человеческого инсулина (М1), который представляет основной активный метаболит, циркулирующий в крови. Последующая потеря треонина приводит к образованию М2-метаболита, который не является фармакологически активным [21].

Инсулин гларгин 300 ЕД/мл имеет в 3 раза более высокую концентрацию действующего вещества в 1 мл раствора, чем гларгин 100 ЕД/мл.

Поэтому при введении одинакового количества единиц объем инсулина гларгин 300 ЕД/мл соответствует ¹/₃ объема гларгина 100 ЕД/мл. Уменьшение объема введенного раствора приводит к двукратному снижению площади поверхности депо, сформированного в месте инъекции (рис. 1).

Рис. 1. Инсулин гларгин 100 и 300 ЕД/мл.

Поскольку скорость высвобождения пропорциональна площади поверхности депо, скорость высвобождения гларгина при введении инсулина гларгин 300 ЕД/мл меньше, чем при введении инсулина гларгин 100 ЕД/мл [22]. Это обеспечивает более оптимальный и более пролонгированный ФК и ФД профиль, что обеспечивает меньшую вариабельность и большую длительность действия инсулина гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. Это было продемонстрировано в прямом сравнительном перекрестном исследовании с применением клэмпового метода [22].

В данном исследовании путем оценки скорости инфузии глюкозы (СИГ) продемонстрирован более плавный и распределенный в течение 24 ч профиль действия инсулина гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл (рис. 2). Это определяет бо`льшую продолжительность действия инсулина гларгин 300 ЕД/мл по показателям достижения 50% уровня инсулина в плазме и кривыми скорости инфузии глюкозы во время проведения клэмпа в течение 36 ч. При этом устойчивый контроль уровня глюкозы крови (5,5 ммоль/л) поддерживался на 5 ч дольше (медиана 30 ч) для инсулина гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл.

Рис. 2. Профили фармакокинетики и фармакодинамики инсулинов гларгин 100 и гларгин 300 ЕД/мл в равновесном состоянии.

Полученная кривая (см. рис. 2), отражающая профиль равновесной концентрации инсулинов гларгин 300 и гларгин 100 ЕД/мл в течение 24 ч после введения, демонстрирует еще более плоский ФК профиль первого, с меньшим пиком скорости инфузии глюкозы и меньшей вариабельностью действия препарата [23].

Таким образом, препараты инсулин гларгин 100 и гларгин 300 ЕД/мл имеют одинаковый метаболизм, но различные ФК и ФД характеристики. Данные сходства и различия могут служить объяснением результатов, которые были получены в ходе программы клинических исследований.

Программа клинических исследований EDITION при СД2

Дизайн и методы исследования

Оценка эффективности и безопасности инсулина гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл для лечения СД2 была проведена в рамках программы клинических исследований EDITION. Все исследования программы клинических испытаний EDITION являлись исследованиями третьей фазы и имели схожий дизайн.

В исследовании EDITION 1 приняли участие 807 пациентов, ранее получавших лечение инсулином в базис-болюсном режиме. В исследовании EDITION 2 (811 пациентов) участвовали пациенты, которые до начала исследования находились на базальной инсулинотерапии в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). В EDITION 3 были включены 878 пациентов, ранее находившихся на терапии ПССП.

Во всей программе исследований участники были рандомизированы в равные группы 1:1. Характеристики участников (среднее значение возраста, масса тела, длительность СД, продолжительность терапии базальным инсулином в EDITION 1 и 2) и уровень HbA_1c были сходными между группами.

Критериями включения в программу клинических исследований EDITION являлись возраст пациентов старше 18 лет, установленный ранее диагноз СД2 согласно критериям ВОЗ, уровень HbA_1c 7,0—10,0% (для исследований EDITION 1 и 2) и 7—11% (для исследования EDITION 3). Дополнительным критерием включения для пациентов в исследованиях EDITION 1 и 2 являлась потребность в дозе базального инсулина (гларгина 100 ЕД/мл или НПХ) ≥42 ЕД/сут, а в исследовании EDITION 3 — применение ПССП как минимум в течение 6 мес до начала исследования и отсутствие применения инсулина в анамнезе.

Цели и конечные точки

Первичной конечной точкой эффективности во всех исследованиях программы EDITION было снижение уровня HbA_1c, оцененное по принципу неменьшей эффективности исследуемого препарата в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл (предопределенная граница отсутствия клинических различий по HbA_1c — 0,4%).

Главной вторичной конечной точкой являлась доля пациентов, испытавших как минимум один эпизод подтвержденной или тяжелой ночной гипогликемии. Остальные вторичные точки включали определение доли пациентов, испытавших эпизод гипогликемии в любое время суток, частоту гипогликемии на 1 пациента за период исследования, доли пациентов, достигших значения HbA_1c менее 6,5 и 7,0%, определение динамики массы тела, а также динамики доз базального инсулина в конце исследования.

Вмешательство/Терапия/Исследуемый продукт

В ходе исследований EDITION 1 и 2 для всех пациентов базальный компонент инсулинотерапии был заменен на инсулин гларгин 100 или гларгин 300 ЕД/мл, участникам EDITION 3 инсулинотерапия инсулинами гларгин 100 и гларгин 300 ЕД/мл была назначена впервые. Рандомизация пациентов на группы, как было указано ранее, осуществлялась по принципу 1:1.

Протокол проведения исследований EDITION предусматривал назначение базального инсулина 1 раз в сутки в вечернее время. Исключение составили часть пациентов популяции исследований EDITION 1 и 2, вошедшие в группы субисследования, в рамках которого оценивалась возможность гибкого применения препарата, когда для части пациентов время инъекции было адаптируемым: расширенный период введения инсулина составлял ± 3 ч от стандартного времени инъекции.

Алгоритм титрации инсулинов во всех исследованиях также был единым. В EDITION 1 и 2 в момент включения в исследование дозу базального инсулина оставляли неизменной, за исключением случаев, если ранее использовался инсулин НПХ 2 раза в сутки [24]. В этой ситуации дозу инсулина гларгин 100 и инсулина гларгин 300 ЕД/мл на старте терапии снижали на 20%. В исследовании EDITION 3 стартовая доза инсулина составляла 0,2 ЕД/кг массы тела для обоих препаратов.

Титрация инсулина гларгин 100 и 300 ЕД/мл осуществлялась на основании значения медианы уровня глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) при самоконтроле в течение последних 3 дней (см. табл. 1) [24]. Если данный показатель находился в пределах ≥7,8 ммоль/л, то последующую дозу базального инсулина увеличивали на 6 ЕД, а при колебании ГПН в пределах 5,6—7,8 ммоль/л, рекомендовалось повышение дозы на 3 ЕД.

Таблица 1. Алгоритм титрации дозы инсулина

При достижении целевого значения гликемии натощак 4,4—5,6 ммоль/л коррекция дозы базального инсулина не проводилась. Если же показатели гликемии опускались ниже целевого значения, дозировку снижали. При снижении до 3,3—4,4 ммоль/л доза инсулинов уменьшалась на 3 ЕД в сутки, медиана уровня ГПН в течение последних 3 дней ниже 3,3 ммоль/л или возникновение двух или более эпизодов симптоматической гипогликемии или одного эпизода тяжелой гипогликемии за прошедшую неделю были основанием для снижения дозы инсулина на 6 ЕД в день (или по решению исследователя). Изменение дозы инсулина проводилось обычно один раз в неделю (но не чаще, чем каждые 3 дня).

Результаты

Гликемический контроль

При применении инсулина гларгин 300 ЕД/мл во всех трех исследованиях была подтверждена его не меньшая эффективность в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл по основной первичной конечной точке (снижение уровня HbA_1c). Согласно данным объединенного анализа исследований EDITION 1, 2 и 3, через 6 мес лечения целевого уровня HbA_1c <7% достигли 36,2 и 35,5% пациентов на инсулине гларгин 300 и 100 ЕД/мл соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Объединенный анализ данных EDITION 1, 2, 3.

Итоговое снижение уровня ГПН также не имело статистически значимых различий между группами и было сходным среди пациентов, получающих инсулин гларгин 300 ЕД/мл, ГПН за 6 мес снизилась на 2,07 ммоль/л, а в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл — на 2,26 ммоль/л.

В исследовании EDITION 1 среднее изменение уровня HbA_1c через 6 мес после начала инсулинотерапии препаратами гларгин 300 и гларгин 100 ЕД/мл в обеих группах было сходным и достигло –0,83% (ДИ –0,11–0,11) [26]. Аналогичным образом в исследовании EDITION 2 у пациентов, получающих инсулин гларгин 300 ЕД/мл, уровень HbA_1c снизился на 0,57%, а у пациентов, рандомизированных в группу инсулина гларгин 100 ЕД/мл, на 0,56%; также статистически значимой разницы между группами не обнаружено — 0,01% (95% ДИ: –0,14–0,12) [27].

В исследовании с участием инсулиннаивных пациентов EDITION 3 [28] снижение уровня HbA_1c в группах инсулина гларгин 300 и 100 ЕД/мл также не отличалось между группами, однако было более выраженным по сравнению с двумя предыдущими исследованиями (–1,42% в группе гларгина U300 и –1,46% в группе гларгина U100).

Показатели достижения целевого значения HbA_1c при применении сравниваемых препаратов также были схожими (см. табл. 2).

Таблица 2. Динамика уровня HbA_1c и доли пациентов, достигших значения HbA_1c <7% и HbA_1c<6.5% в конце исследования

Объединенный анализ исследований EDITION 1, 2 и 3 показал, что доза базального инсулина в течение 6 мес терапии увеличилась в обеих группах пациентов. Так, доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл суммарно увеличилась до показателя 0,85 ЕД/кг массы тела в сутки, а инсулина гларгин 100 ЕД/мл — до 0,76 ЕД/кг массы тела в сутки. Разница между дозировками инсулинов, которая, по данным метанализа, составила около 12%, объясняется более медленным высвобождением препарата из микропреципитата, а, следовательно, более длительным периодом нахождения инсулина гларгин 300 ЕД/мл в подкожном депо, что приводит к большей степени деструкции препарата тканевыми протеазами и некоторому уменьшению биодоступности по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. В связи с этим для получения сахароснижающего эффекта, идентичного эффекту инсулина гларгин 100 ЕД/мл, требуются несколько большие дозировки инсулина гларгин 300 ЕД/мл [25], что подтверждают указанные выше данные.

Гипогликемии: обобщенный анализ результатов

Обобщенный анализ результатов EDITION 1, 2 и 3 свидетельствует, что применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл в течение 6 мес сопровождается достоверно более низким риском развития эпизодов подтвержденных (≤3,9 ммоль/л) или тяжелых гипогликемий в любое время суток, в том числе в ночное время в сравнении с контрольной группой.

Количество подтвержденных или тяжелых гипогликемий в любое время суток на 1 пациента в год течение 6-месячного периода составило 15,22 при введении инсулина гларгин 300 ЕД/мл и 17,73 — инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Таким образом, относительная разница между риском развития гипогликемий составила 14% в пользу инсулина гларгин 300 ЕД/мл.

Доля участников, перенесших хотя бы одну подтвержденную или тяжелую гипогликемию в первые 8 нед терапии, был также статистически значимо ниже в группе пациентов, получающих инсулин гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл. Снижение относительного риска на этом этапе терапии составило 17%, а в период с 9-й недели до 6-го месяца — 8%. За все время проведения исследования данный показатель снизился на 9% (рис. 4). Примечательно, что максимальное преимущество гларгина U300 в снижении риска отмечалось в первые 8 нед терапии, т.е. в период наиболее активной титрации.

Рис. 4. Объединенный анализ EDITION 1, 2, 3.

Общее число подтвержденных или тяжелых гипогликемических эпизодов в ночное время суток было также ниже при применении инсулина гларгин 300 ЕД/мл. Среднее количество ночных или тяжелых гипогликемических событий на одного пациента в год составило 2,10 в группе пациентов, получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл и 3,06 среди участников группы инсулина гларгин 100 ЕД/мл, что соответствует относительному снижению риска развития ночных или тяжелых гипогликемий на 31% в пользу исследуемого препарата (U300) (см. табл. 3).

Таблица 3. Отношение рисков гипогликемических событий в пересчете на 1 пациента в год

Распределение подтвержденных или тяжелых гипогликемических событий в течение суток было неравномерным. Реже всего гипогликемии регистрировались в ночное время (с 0.00 до 05.59), при этом в группе пациентов, получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл, они развивались реже, чем при введении инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Гораздо чаще гипогликемические события фиксировались между 06.00 и 14.00 ч (8,14 события на пациента в год в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл и 10,13 — в группе гларгина 100 ЕД/мл, что составляет снижение риска на 20%).

Вероятность развития и процент участников, испытавших подтвержденные или тяжелые гипогликемические события, были сравнимы между пациентами в возрасте моложе 65 лет и участниками в возрасте 65 лет и старше, при этом безопасность применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл не зависела от возрастной подгруппы пациентов [24].

В течение 6 мес исследования количество документально подтвержденных симптоматических гипогликемий в годовом исчислении было достоверно ниже в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл, причем как в любое время суток, так и в ночное время. Та же тенденция сохранилась и в отношении процента участников, испытывающих одну или более задокументированную симптоматическую гипогликемию.

Тяжелая гипогликемия представляла собой довольно редкое явление в обеих группах пациентов. Объединенный анализ EDITION 1, 2 и 3 показал, что число участников, испытавших одну или более тяжелую гипогликемию в любое время суток, составило 28 в группе пациентов, получающих инсулин гларгин 300 ЕД/мл, и 33 в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл (относительный риск 0,85, 95% ДИ 0,52—1,39).

Масса тела

В объединенном анализе исследований EDITION 1, 2, 3 были отмечены меньшие показатели прибавки массы тела в группе пациентов, которые использовали инсулин гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл (0,51 и 0,79 кг соответственно) при этом данное различие оказалось статистически значимым [–0,28, 95% ДИ (–0,55–0,01); p=0,039] (рис. 5).

Рис. 5. Объединенный анализ EDITION 1, 2, 3.

Динамика массы тела была дополнительно проанализирована в рамках субанализа исследований EDITION 1, 2 и 3, когда было показано что изменение массы тела в различных подгруппах пациентов было статистически сопоставимым, т.е. влияние проведенной терапии на массу тела пациентов не связано с их возрастом (<65 и ≥65 лет), длительностью СД (<10 и ≥10 лет) и изначальным ИМТ (<30 и ≥30 кг/м²).

Помимо этого, в рамках упомянутого субанализа оценивалось влияние возраста (<65 и ≥65 лет) включенных в исследование пациентов, ИМТ (<30 и ≥30 кг/м²) и длительности СД (<10 и ≥10 лет) на эффективность и преимущество гларгина 300 ЕД/мл по частоте гипогликемии в сравнении с гларгином 100 ЕД/мл. Результаты данного анализа показали, что эффективность и преимущества инсулина гларгин 300 ЕД/мл по снижению риска возникновения гипогликемий сохраняются независимо от возраста, ИМТ и длительности СД [29].

Нежелательные явления

Значимых отличий между группами пациентов, получавших инсулин гларгин 300 и 100 ЕД/мл, по данным исследований EDITION 1, 2 и 3, установлено не было. Отклонения в показателях лабораторных измерений были нечастыми, без статистически достоверных различий между группами. Всего нежелательные явления (НЯ), требующие лечения, были зарегистрированы у 712 пациентов, получающих инсулин гларгин 300 ЕД/мл, и у 669 участников группы инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Наиболее частыми НЯ, согласно результатам EDITION 1 и 2, были инфекции (33,0 и 31,8% соответственно), желудочно-кишечные события (10,9 и 8,4%), нарушения работы опорно-двигательного аппарата (10,9 и 10,1%) и нервной системы (11,7 и 9,4% соответственно). Значимых различий между группами в частоте развития серьезных НЯ также не было выявлено ни в одном из исследований.

Как это было сказано выше, в рамках исследований EDITION 1 и 2 проводилось дополнительное изучение гибкого и фиксированного режима дозирования инсулина [30]. Участники, получавшие инсулин гларгин 300 ЕД/мл, были рандомизированы в соотношении 1:1 на 6-м месяце инсулинотерапии и продолжали лечение с использованием фиксированной схемы дозирования или переходили на гибкую схему дозирования в течение 3 мес. Фиксированная схема дозирования подразумевала введение каждой дозы базального инсулина ежедневно вечером в одно и то же время. Участникам, рандомизированным в группу гибкой схемы дозирования базального инсулина, ежедневная инъекция вводилась по вечерам в пределах 6-часового временного окна (24±3 ч). На протяжении как минимум 2 дней в неделю инсулин вводился через максимальные интервалы — точно на 3 ч раньше или позже установленного времени инъекции.

В группах, получавших инсулин по фиксированной схеме, 87,5% инъекций в исследовании EDITION 1 и 88,8% в исследовании EDITION 2 находились в диапазоне 24±1 ч. В группах пациентов, которым инсулин гларгин 300 ЕД/мл вводился по гибкой схеме, участники адаптировали время введения инсулина таким образом, что 36,9% (EDITION 1) и 47,6% (EDITION 2) интервалов между инъекциями выходили за пределы диапазона 24±1 ч. Следует отметить, что некоторые интервалы между инъекциями выходили за рамки 3-часового отклонения от среднего 24-часового интервала. Процент таких отклонений составил 13,9% в EDITION 1 и 18,7% в исследовании EDITION 2.

В результате, при введении инсулина гларгин 300 ЕД/мл в фиксированном и гибком режиме в субисследованиях EDITION 1 и 2 были получены сходные показатели гликемического контроля как в отношении HbA_1c, так и гликемии натощак. В субисследовании EDITION 1 у пациентов, получающих инсулин гларгин 300 ЕД/мл в гибком режиме, HbA_1c изменился на 0,21±0,11%, а в фиксированном — на 0,15±0,12%. В EDITION 2 это изменение составило –0,12±0,15% среди пациентов, которым вводили гларгин 300 ЕД/мл по гибкой схеме и –0,25±0,16 — по фиксированной. Частота гипогликемий при этом в различных режимах дозирования инсулина гларгин 300 ЕД/мл оказалась сопоставимой.

Таким образом, субисследования EDITION 1 и 2, изучающие эффективность и безопасность инсулина гларгин 300 ЕД/мл при использовании фиксированных (24 ч) и гибких (24±3 ч) интервалов дозирования, показали, что различий по показателям гликемического контроля и частоте развития гипогликемии между группами не наблюдалось.

Данные реальной клинической практики

Данные, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, дают необходимую первичную информацию о фармакологических свойствах препарата. Однако условия реальной клинической практики отличаются от условий клинического исследования, поэтому применение нового препарата в широкой клинической практике может иметь весомое значение для понимания всех аспектов применения препарата.

В связи с относительно небольшим периодом присутствия на фармацевтическом рынке существует ограниченное количество данных широкого применения гларгина 300 ЕД/мл. Одним из таких наблюдений является ретроспективный сбор данных на основании опроса врачей и медицинской документации 184 американских пациентов, которые по различным причинам были переведены с базального инсулина (Лантус, инсулин НПХ или детемир) на гларгин 300 ЕД/мл [34]. Основной целью наблюдения являлась оценка риска развития гипогликемий и основных клинических исходов при применении гларгина 300 ЕД/мл. Средний возраст пациентов в группе наблюдения оставил 56 лет, ИМТ 33,7 кг/м², длительность приема гларгина 300 ЕД/мл составила в среднем 4 мес. Помимо терапии базальным инсулином, пациенты получали другие сахароснижающие препараты, среди которых метформин получали 58,7% пациентов, ПСМ — 24,5%, иДПП-4 — 17,9%, аГПП1 — 16,9%, иSGLT2 – 13,0%, болюсный инсулин присутствовал у 28,3% пациентов. Согласно полученным данным, скорректированная разница (95% ДИ) по динамике HbA_1c после переключения составила 0,96% (–1,14 — –0,77); р<0,0001. Средняя частота гипогликемии на одного пациента в год была достоверно ниже после переключения на гларгин 300 ЕД/мл. Отношение рисков (95% ДИ) гипогликемии после переключения составило 0,23 (0,16—0,32); p<0,0001 (рис. 6).

Рис. 6. Частота гипогликемии до и после переключения на гларгин 300 ЕД/мл.

Суточная доза базального инсулина была численно ниже после переключения на гларгин 300 ЕД/мл. Скорректированная разница (95% ДИ) между дозой базального инсулина до (инсулин НПХ 7,8% пациентов, гларгин 100 ЕД/мл 65,9%, детемир 25,1%) и после переключения на Туджео (с титрацией до индивидуальных целевых значений, установленных врачом) составила –0,09 ЕД/кг (–0,21 до –0,03); p=0,1395.

Среди пациентов, получающих изначально 1 инъекцию базального инсулина, дозы до и после переключения составили 0,53 и 0,56 ЕД/кг соответственно (скорректированная разница [95% ДИ 0,03 –0,12 до 0,18; р=0,684); среди пациентов, получающих изначально 2 инъекции базального инсулина, дозы составили 0,94 и 0,76 ЕД/кг соответственно (скорректированная разница [95% ДИ –0,18 (–0,48 до 0,12; p=0,230]. Эти результаты исключали пациентов на исходной терапии инсулином НПХ.

Таким образом, в условиях реальной клинической практики переключение пациентов с СД2 на гларгин 300 ЕД/мл сопровождалось снижением уровня HbA_1c и меньшей частотой возникновения гипогликемии.

Обсуждение

Результаты исследований EDITION 1, 2 и 3 продемонстрировали, что инсулин гларгин 300 ЕД/мл показывает сходное снижение уровня HbA_1c по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл через 6 мес применения. Результаты исследования EDITION 1 по окончании фазы продления, т.е. спустя год после начала терапии, показали небольшую, но статистически достоверную разницу в динамике снижения HbA_1c в пользу инсулина гларгин 300 ЕД/мл (–0,17%, 95% ДИ –0,30—0,05%; p=0,007) [31].

Кроме того, в ходе исследований EDITION 1 и 2 было показано статистически значимое снижение (21 и 23% соответственно) доли пациентов, испытавших ≥1 эпизода подтвержденной и/или тяжелой ночной гипогликемии на фоне использования инсулина гларгин 300 ЕД/мл в период с 9-й недели до 6-го месяца лечения. В то же время число эпизодов гипогликемии в любое время суток у пациентов, получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл, было сходным (EDITION 1) или более низким по сравнению с больными, которым вводился инсулин гларгин 100 ЕД/мл.

Результаты исследования EDITION 3 в подтверждение данных EDITION 1 и 2 продемонстрировали сопоставимый гликемический контроль при назначении инсулина гларгин 300 и 100 ЕД/мл среди пациентов, ранее не получавших инсулин. Доля участников, перенесших более одного эпизода ночной подтвержденной или тяжелой гипогликемии в группах инсулина гларгин 300 и гларгин 100 ЕД/мл, значительно не различалось при регистрации событий в период оценки главной вторичной конечной точки с 9-й недели до 6-го месяца, однако гларгин 300 ЕД/мл имел преимущество по этому виду гипогликемии при регистрации событий в период с от начала терапии до 6-го месяца [32, 33].

Немаловажно, что при сходном гликемическом контроле и снижении риска развития гипогликемических событий у пациентов, получающих инсулин гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с группой инсулина гларгин 100 ЕД/мл, оба препарата продемонстрировали сопоставимый профиль безопасности. Влияние на увеличение массы тела при использовании инсулина гларгин 300 ЕД/мл оказалось менее значительным в сравнении с группой пациентов, получавших гларгин 100 ЕД/мл.

Так как титрация инсулина в условиях реальной практики часто ограничивается возникновением гипогликемии, дальнейшее снижение риска гипогликемии при сопоставимом с U100 гликемическом контроле, характерные для инсулина гларгин 300 ЕД/мл, может иметь практическое значение, которое позволит значительно большему числу пациентов достичь целевых показателей углеводного обмена.

Применение препарата с достоверно меньшим риском развития гипогликемий, меньшей прибавкой массы тела и возможностью гибко адаптировать время инъекции в реальной клинической практике может привести к повышению приверженности пациентов, и, как следствие, увеличению эффективности лечения, достижению стабильного гликемического контроля, а значит, и снижению риска осложнений СД.

Заключение

Инсулин гларгин 300 ЕД/мл в ходе проведенных клинических испытаний показал преимущество в отношении ряда характеристик в сравнении с широко известным инсулином гларгин 100 ЕД/мл (Лантус СолоСтар).

Гларгин 300 ЕД/мл характеризуется более плавной фармакокинетической кривой и большей продолжительностью действия, чем его предшественник. При этом применение этого препарата сопровождается сходным снижением уровня HbA_1c и более низким риском возникновения ночных гипогликемий, таким же или меньшим числом гипогликемий в течение суток и выраженным снижением числа гипогликемических событий в первые 8 нед инсулинотерапии, когда происходит наиболее активная титрация препарата. Кроме этого, инсулин гларгин 300 ЕД/мл демонстрирует сопоставимый с инсулином гларгин 100 ЕД/мл профиль безопасности, а также менее выраженное влияние на массу тела. Применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл позволяет адаптировать время введения инсулина с учетом индивидуальных особенностей образа жизни пациентов, что должно положительно сказаться на приверженности пациентов лечению и, в итоге, на долгосрочном контроле СД.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Статья подготовлена при поддержке компании Sanofi.

Конфликт интересов. Шестакова М.В. и Галстян Г.Р. являются членами совета экспертов компании Sanofi, национальными координаторами наблюдательных исследований компании Sanofi и читают лекции по заказу компании Sanofi.

Участие авторов: авторы принимали равное участие в анализе и интерпретации данных, написании черновых вариантов рукописи и утверждали окончательную версию статьи для ее подачи к публикации.

Благодарности. Помощь в подготовке рукописи выполнена группой MAG (Medical Advisors Group, http://mdwrt.com) в лице Якова Пахомова и Марины Поздеевой.