Переломы дистального отдела предплечья у лиц с сахарным диабетом и без нарушений углеводного обмена в популяционной выборке старше 50 лет (Новосибирск)

Обоснование

Распространенность СД2 в популяции быстро растет. В мире число лиц с СД2 достигает 425 млн человек [1]. В РФ на 31.12.2016 г. зарегистрировано более 4348 млн больных [2]. В Новосибирске, по данным популяционного скрининга 2003–2005 гг., распространенность СД2 среди лиц в возрасте 45–69 лет составила 11,4% [3, 4]. Патологические изменения при СД2 затрагивают все системы, включая опорно-двигательный аппарат. Остеопоротические изменения костной ткани протекают бессимптомно, однако их частота весьма значительна, так как они диагностируются, как правило, уже после перенесенного перелома. Установлена высокая коморбидность тяжелого остеопороза с хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) – СД, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), когнитивными нарушениями, саркопенией, хронической обструктивной болезнью легких [5]. Вероятно, факторы риска ХНИЗ также вносят вклад в развитие остеопороза. Тяжелый остеопороз считают одним из осложнений СД2 [6, 7]. Повышение хрупкости костей у больных СД2 может определяться не только снижением минеральной плотности костной ткани (МПК), но и нарушением архитектоники костей, изменением процесса костного ремоделирования [8]. Хотя при СД2 часто выявляют повышение МПК [7, 9], увеличение риска переломов при этой патологии вызывает серьезную озабоченность. Предполагается, что повышение хрупкости костей на фоне увеличенной МПК связано с гликированием компонентов костной ткани. При этом микроангиопатии и дистальная нейропатия могут способствовать падениям у данной категории больных [10]. СД2 увеличивает риск переломов бедра на 18% у мужчин и на 11% у женщин [6, 9]. Распространенность переломов ДОП во всем мире превышает частоту переломов другой локализации, а риск смерти в течение 5 лет после перелома ДОП у женщин 65–74 лет составляет 12%, возрастая для категории 85 лет и старше до 43% [11]. В общей структуре переломов в РФ неожиданной находкой оказалась более высокая частота переломов предплечья и плечевой кости по сравнению с другими странами [12, 13]. Зимы в Новосибирске существенно (на 5–10° C) холоднее, чем в европейских регионах России. Большая часть переломов ДОП происходит в результате падений в гололедицу. Низкие температуры воздуха в Новосибирске вынуждают жителей носить закрытую одежду, с чем связан высокий риск развития недостаточности витамина D. Такие климатические условия способствуют нарушению кальций-фосфорного обмена, увеличивая риск остеопороза. Повышенное внимание к переломам ДОП важно для выявления женщин с повышенным риском будущих переломов и принятия превентивных мер [14].

Цель

Оценить частоту переломов ДОП у лиц с СД2 и без нарушений углеводного обмена и ассоциацию таких переломов с факторами риска ХНИЗ в популяционной выборке от среднего до старческого возраста.

Методы

Дизайн исследования

В 2015–2017 гг. в Новосибирске в рамках одномоментного контролируемого одноцентрового исследования обследована случайная городская популяционная выборка мужчин и женщин 58–84 лет (n=3898). В анализ включены данные 3393 человек, в том числе лиц с СД2 – 718 (21,2%). Сформирована подгруппа – 91 человек с переломами ДОП (79 (3,9%) женщин и 12 (0,9%) мужчин, из них женщин с СД2 – 13, мужчин – 4). Дизайн настоящей работы – поперечное исследование.

Критерии соответствия

В исследование были включены мужчины и женщины 58–84 лет, подписавшие информированное согласие на участие. Для оценки связи факторов риска ХНИЗ c переломами ДОП проанализированы данные лиц, ответивших на вопрос о наличии переломов ДОП за последние 3 года. Исключались лица, отказавшиеся от взятия крови для исследования биохимических показателей.

Условия проведения

Исследование проводилось в скрининг-центре НИИТПМ – филиале ИЦиГ СО РАН в рамках международного проекта HAPIEЕ [15]. Обследована репрезентативная выборка из населения Октябрьского и Кировского районов Новосибирска. Выбранные районы по национальному составу, занятости населения, наличию крупных промышленных предприятий, учебных и культурных заведений – типичные административные районы города. Общая численность жителей двух районов всех возрастов составляет 340 тыс. человек.

Продолжительность исследования

Набор материала продолжался в период с 2015 по 2017 г.

Описание медицинского вмешательства

Всем участникам проекта проведено обследование, которое включало: сбор информации с помощью структурированного опросника проекта (http://www.ucl.ac.uk/easteurope/hapiee-cohort.htm) о переломах ДОП за последние 3 года, о наличии СД2 и его длительности, о наличии артериальной гипертензии и основных ССЗ и ХНИЗ, о продолжительности менопаузы у женщин, курении и других факторов риска ССЗ и ХНИЗ, о физическом функционировании и социальном статусе. Проведены антропометрические измерения [рост, вес, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), ОТ/ОБ, индекс массы тела (ИМТ)]. Измерение роста проводили стоя, без верхней одежды и обуви, на стандартном ростомере с точностью 0,5 см. Массу тела определяли без верхней одежды и обуви, на стандартных рычажных весах, прошедших метрологический контроль (точность измерения – 0,1 кг).

Для исследования биохимических показателей в сыворотке кровь брали из локтевой вены вакутейнером, в положении сидя, натощак. Сыворотку хранили в низкотемпературной камере (–70°С). Биохимические исследования выполнялись в лаборатории клинической биохимии НИИТПМ – филиале ИЦиГ СО РАН, имеющей стандартизацию по внутреннему и внешнему федеральному контролю качества. Содержание общего холестерина (ОХС), холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) определяли энзиматическим методом с использованием коммерческих стандартных наборов «Biocon» (Германия) на автоанализаторе KoneLab (США). Пересчет концентрации глюкозы в сыворотке на ее концентрацию в плазме (ГП) осуществлялся по формуле: ГП (ммоль/л) = –0,137+1,047 · глюкоза сыворотки (ммоль/л) (EASD, 2005 г.). Диагноз сахарного диабета устанавливали по эпидемиологическим критериям при гликемии натощак ≥7,0 ммоль/л (ВОЗ, 1999г) и/или при нормогликемии у лиц с медицинской историей установленного СД2.

Основной исход исследования

В популяционной выборке Новосибирска изучена частота переломов ДОП, произошедших за последние 3 года у лиц с СД2 и без нарушений углеводного обмена; оценена роль социально-демографических факторов, образования, основных факторов риска ХНИЗ, ограничений в физической деятельности.

Дополнительные исходы исследования

Выполнен анализ ассоциаций СД2 и комплекса факторов риска ХНИЗ с шансом перелома ДОП.

Анализ в подгруппах

Обследованные лица в соответствии с полом были разделены на подгруппы, которые сравнивались по возрасту, антропометрическим показателям, величине артериального давления, физическому функционированию, образованию, курению, частоте СД2 и переломов ДОП, продолжительности менопаузы у женщин и биохимическим показателям (глюкоза плазмы натощак, липидный профиль). Анализ изучаемых параметров проведен также в подгруппах мужчин и женщин с переломами ЛПВП ДОП. Для анализа ассоциации факторов риска ХНИЗ и СД2 с шансом возникновения переломов ДОП были использованы нестандартизованные и стандартизованные модели логистической регрессии.

Методы регистрации исходов

Частоту переломов ДОП за последние 3 года, СД2, артериальной гипертензии и основных ССЗ и ХНИЗ, продолжительности менопаузы у женщин, курения и т.п. оценивали по данным структурированного опросника проекта HAPIEЕ (http://www.ucl.ac.uk/easteurope/hapiee-cohort.htm). Ограничения в физической деятельности из-за проблем со здоровьем оценивали при помощи теста «Физическое функционирование» (Physical Functioning – PF10) [16]. Показатели PF10 <75 ЕД расценивались как низкие и свидетельствовали о том, что физическая активность обследуемого значительно ограничивается состоянием его здоровья.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН (протокол от 26.12.2014).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: предварительный расчет размера выборок (в каждой группе) проводили с целью обеспечения минимального отношения шансов OR=2 (при а=0,05; в=0,10 и 0,20) для распространенности тестируемого фактора 10 и 20% в контроле (табл. 1).

Таблица 1. Расчет размера выборки

Учитывая данные о распространенности СД2 в популяции, ожидаемая частота должна находиться в диапазоне 10–20%. Выборка в 3393 лиц достаточна для выявления различий в частоте СД2 у лиц с переломами и без них для обеспечения OR=2 с 90%-ной мощностью.

Методы статистического анализа данных. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ SPSS (v.13.0). Статистическую значимость различий средних показателей оценивали по критерию Стьюдента (t) для нормально распределенных признаков. Для определения статистической значимости различий качественных признаков применяли метод Пирсона (χ²). Сравнение двух независимых групп по количественным признакам с ненормальным распределением произведено с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни. Полученные данные в таблицах и тексте представлены как абсолютные и относительные величины (n, %), а также как М±σ, где М – среднее арифметическое значение, а σ – стандартное отклонение. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05. Для оценки связи факторов риска и их комбинаций с переломами ДОП в течение последних 3 лет использовали метод логистической регрессии. Анализировали модели, стандартизованные по возрасту (Модель 1, 2) и мультивариантные модели (Модели 3, 4, 5, 6).

Результаты

Объекты (участники) исследования

Обследована популяционная выборка жителей Новосибирска – 3898 человек в возрасте 58–84 лет. В анализ включены данные 3393 человек (2005 женщин и 1388 мужчин), из них число лиц с СД2 составило 718 человек (21,2%) – женщин – 21,7%, мужчин – 20,3%.

Основные результаты исследования

Характеристики женщин и мужчин, перенесших переломы ДОП за последние 3 года, представлены в табл. 2 и 3. У женщин с переломами запястья в анамнезе были более низкие показатели веса, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, чем у женщин без переломов ДОП (см. табл. 2). Мужчины с переломами ДОП, перенесенными в течение последних 3 лет, имели большие значения ОХС и ХС-ЛПВП, чем мужчины без переломов ДОП в анамнезе (см. табл. 3). Частота переломов ДОП за последние 3 года у лиц с СД2 и без нарушений углеводного обмена представлена на рисунке. Среди лиц без диабета женщины отмечали переломы чаще, чем мужчины (р=0,001). Частота переломов ДОП за последние 3 года у лиц с СД2 и без него не различалась (р=0,557), как для мужчин (р=0,191), так и для женщин (р=0,218).

Частота переломов ДОП за последние 3 года у лиц с СД2 и без нарушений углеводного обмена.

*p=0,001 – достоверность в частоте переломов у мужчин и женщин без СД2.

Таблица 2. Характеристика групп женщин, перенесших переломы ДОП за последние 3 года, и без истории переломов ДОП

Примечание: Здесь и в табл. 3 Перелом ДОП+ – лица, перенесшие перелом дистального отдела предплечья за последние 3 года. Перелом ДОП – – лица, не имевшие переломов дистального отдела предплечья за последние 3 года.

Таблица 3. Характеристика групп мужчин, перенесших переломы ДОП за последние 3 года, и без истории перелома ДОП

Дополнительные результаты исследования

Мультивариантный анализ показал, что у женщин, куривших в прошлом и имеющих уровень ОХС более 200 мг/дл, шанс перелома ДОП увеличивается; этот шанс уменьшается с увеличением ИМТ независимо от других факторов (табл. 4), что согласуется с данными других авторов [7, 14, 17]. У мужчин шанс перелома ДОП повышается с увеличением концентрации ОХС (табл. 5). Как у женщин, так и у мужчин в возрасте 58–84 лет не выявлено ассоциаций СД2 с переломами ДОП, которые произошли в течение последних трех лет (табл. 4, 5).

Таблица 4. Результаты логистического регрессионного анализа связи изучаемых параметров с риском переломов ДОП за последние 3 года у женщин Новосибирска

Примечание. OR – отношение шансов; 95% CI – доверительный интервал с уровнем доверия 95%. Модель 1, 2 – стандартизация по возрасту; Модель 3 – стандартизация по возрасту, СД2, курению; Модель 4 – стандартизация по возрасту, СД2, курению, ИМТ; Модель 5 – по возрасту, стандартизация по курению, СД2, ИМТ, длительности менопаузы, физическому функционированию; Модель 6 – по возрасту, стандартизация по курению, физическому функционированию, ОХС.

Таблица 5. Результаты логистического регрессионного анализа связи изучаемых параметров с риском переломов ДОП за последние 3 года у мужчин Новосибирска

Примечание. OR – отношение шансов; 95% CI – доверительный интервал с уровнем доверия 95%. Модель 1, 2 – стандартизация по возрасту; Модель 3 – стандартизация по возрасту, СД2, курению; Модель 4 – стандартизация по возрасту, СД2, курению, индексу массы тела (ИМТ); Модель 5 – стандартизация по возрасту, СД2 по курению, ИМТ, физическому функционированию; Модель 6 – стандартизация по возрасту, СД2, курению, ИМТ, физическому функционированию, ОХС.

Нежелательные явления

Нежелательные явления в ходе исследования не выявлены.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В исследованной популяционной выборке лиц без СД выявлена высокая частота переломов ДОП, преимущественно у женщин. Данные по сибирской популяции согласуются с оценками распространенности переломов по РФ. Частота переломов ДОП за последние 3 года у лиц с СД2 не отличалась от таковой среди лиц без диабета (р=0,557), разницы в частоте переломов у мужчин и женщин с СД2 не обнаружено (р=0,179).

Анализ факторов риска ХНИЗ подтвердил увеличение шанса переломов ДОП при курении в анамнезе и снижение риска при более высоких значениях ИМТ у женщин. Выявлена ассоциация переломов ДОП с повышенным содержанием ОХС как у мужчин, так и у женщин. Не обнаружено ассоциаций переломов ДОП, которые произошли в течение последних 3 лет, с концентрацией глюкозы в плазме крови и наличием СД2.

Обсуждение основного результата исследования

Во всем мире распространенность переломов ДОП превышает частоту переломов других локализаций. В регионе Сконе (Швеция), по данным регистра, частота переломов ДОП среди лиц в возрасте 17–64 лет составила 278/100 тыс. населения (соотношение между мужчинами и женщинами 1:1,5) [18]. Согласно результатам недавнего крупномасштабного исследования, проведенного в Дании, частота переломов среди мужчин (153/100 тыс. населения) была почти такой же, как и в исследовании в Сконе [18], но среди женщин (530 на 100 тыс. населения) – несколько выше.

В Первоуральске (РФ) за двухлетний период было зарегистрировано 586 переломов ДОП, что составило в среднем 540,7/100 тыс. населения, причем у женщин переломы встречались в 5 раз чаще, чем у мужчин (787,9 и 171,1/100 тыс. женщин и мужчин соответственно, р <0,00001) [13]. По данным Б.В. Заводского и др., в Волгоградской области с 2008 по 2014 г. среди всех переломов, как при остеопорозе, так и при нормальной МПК преобладали переломы лучевой кости [12]. В Улан-Удэ изучена медицинская документация травматологических пунктов за период 2009–2011 гг. и обнаружена более высокая частота остеопоротических переломов ДОП у женщин, чем у мужчин (44,4 и 22,2%) [17]. В нашем исследовании также отмечено трехкратное преобладание частоты низкоэнергетических переломов ДОП у женщин. Частота переломов ДОП за 3 года у лиц с СД2 в возрасте 58–84 лет в нашем исследовании составила 2,4%. Аналогичные данные были получены Ялочкиной и соавт.: среди 214 лиц 44–88 лет с СД2 переломы ДОП в анамнезе имели место у 5,1% пациентов [20].

В нашем исследовании у мужчин с переломами ДОП, перенесенными за последние 3 года, при нестандартизованном анализе выявлено более высокое содержание ОХС и ХС-ЛПВП. Хотя некоторые авторы не находили никакой связи между переломами ДОП и показателями липидного обмена [21], в популяционном исследовании Тромсо (The Tromso study), в котором 27 159 пациентов наблюдались в течение 6 лет, у лиц без переломов было обнаружено более низкое содержание ХС-ЛПВП; у лиц с СД2 более низкие показатели ЛПВП были связаны с повышенными значениями МПК [22]. В нашем исследовании при нестандартизованном анализе ИМТ у женщин с переломами был существенно ниже, чем у лиц без перелома. Мультивариантный анализ также показал, что риск переломов снижается с увеличением ИМТ. Ожирение традиционно рассматривается как протективный фактор в отношении переломов, что связывают с увеличенной механической нагрузкой на скелет и способностью адипоцитов превращать андрогены в 17β-эстрадиол, который увеличивает МПК [23]. По данным Bonds и соавт., повышенная МПК при ожирении характерна именно для костей, несущих вес скелета, но не для костей предплечья [24]. Вероятно, этим можно объяснить сходную частоту переломов ДОП у лиц с СД2 (2,4%) и без него (2,8%).

Мы не выявили связи переломов ДОП с СД2. Однако ряд метаанализов свидетельствует об увеличении при СД2 риска перелома проксимального отдела бедра (ПОБ) в 1,3–2,1 раза, а риска других переломов – в 1,2 раза [25, 26]. Исследование в Манитобе (Канада) показало, что у лиц в возрасте 40 лет и старше СД является значимым независимым фактором риска основных остеопоротических переломов [27]. По данным J.Kanis и соавт., риск переломов при СД2 не увеличивается в течение первых 5 лет от начала заболевания [28]. Однако Ivers и соавт. утверждают, что у пациентов с СД риск любых переломов повышен, по меньшей мере, в течение 10 лет [29]. Предполагается двухфазное изменение риска переломов у данной категории больных: при недавно диагностированном СД2 риск переломов фактически снижается (что может быть связано с защитным действием высокой жировой массы) и значительно увеличивается только через 5 лет [27]. Увеличение частоты переломов при СД2 может быть связано также с более быстрой потерей костной ткани. Schwartz и соавт. обнаружили, что у пожилых женщин с СД2 прочность кости во многих областях скелета, но не в лучевой кости, снижается быстрее, чем у лиц без СД2, [30]. Leslie и соавт. недавно сообщили, что в провинции Манитоба женщины с СД имели несколько большую потерю МПК в шейке бедренной кости (но не в других участках), чем лица без диабета [27]. Парадоксальный рост числа переломов при СД2 может быть результатом сложных механизмов повышения хрупкости костей. Вероятно, имеет значение как локализация переломов, так и степень компенсации углеводного обмена, что может объяснять отсутствие в нашем исследовании ассоциации переломов ДОП с СД2.

Поскольку среди всех переломов наиболее распространены переломы ДОП, даже незначительное увеличение числа таких случаев должно существенно влиять на потребности в ресурсах здравоохранения, особенно среди лиц трудоспособного возраста. В исследовании NORA показано, что перелом предплечья в возрасте ≥45 лет повышает риск перелома проксимального отдела бедра в 1,9 раза [31]. Это позволяет говорить об «остеопоротическом каскаде» переломов, когда за одним переломом происходит следующий, а порой и серия новых переломов. Эксперты Национальной рабочей группы Альянс «Здоровье костей» считают, что переломы ДОП можно относить к остеопоротическим лишь при наличии остеопении или остеопороза по результатам измерения МПК (Т-баллов менее –1,0) на уровне поясничного отдела позвоночника или бедренной кости [32]. Данные Национального фонда Остеопороза США указывают на то, что сами по себе переломы запястья (у лиц без предварительных переломов бедра/позвонка) не являются показанием к фармакотерапии [33]. В Российских рекомендациях по остеопорозу наличие переломов периферических (неаксиальных) отделов скелета, как и снижение МПК в этих отделах, не является диагностическим критерием остеопороза [34].

Таким образом, в настоящее время среди специализированных обществ по изучению костей отсутствует консенсус относительно того, следует ли считать низкоэнергетические переломы запястья диагностическим критерием остеопороза. В связи с этим особое значение приобретает пристальное наблюдение за такими пациентами.

Ограничение исследования

Ограничением данного исследования является поперечный дизайн. Еще одно ограничение – оценка истории переломов ДОП при помощи стандартизованного опросника без подтверждения данными рентгенологического обследования.

Заключение

У женщин выявлена высокая инцидентность переломов ДОП, произошедших за последние 3 года – 3,9%. Обнаружена связь факторов риска ХНИЗ, таких как курение и гиперхолестеринемия, с переломами ДОП, что свидетельствует о необходимости превентивных мероприятий. Мы не обнаружили различий в частоте переломов ДОП за последние 3 года у лиц с СД2 и без него и не выявили ассоциаций переломов ДОП с концентрацией глюкозы в плазме.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Базовое обследование HAPIEE поддержано грантами фонда Wellcome Trust (064947/Z/ 01/Z и WT081081AIA) и Национального Института возраста США (1R01 AG23522-01). Настоящее исследование поддержано грантом РНФ 14-45-00030-П. Анализ ассоциаций переломов ДОП с СД2 проведен в рамках бюджетной темы ГЗ № 0324-2018-0001, Рег. № АААА-А17-117112850280-2.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: Е.С. Мазуренко – обработка материала, анализ полученных данных и написание текста статьи; Л.В. Щербакова – формирование электронной базы данных, статистический анализ данных; С.В. Мустафина – обработка материала; Т.М. Никитенко – сбор данных; М. Bobak – дизайн проекта и контроль качества популяционного скрининга в Новосибирске; С.К. Малютина – координация популяционного скрининга в Новосибирске и научное руководство проводимого исследования, анализ полученных данных, редактирование текста рукописи; О.Д. Рымар – научное руководство проводимого исследования, анализ полученных данных, написание текста статьи и редактирование текста рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Благодарности. Авторы выражают благодарность академику Ю.П. Никитину за обсуждение идеи данного исследования; Dr. H. Pikhart, Dr. A. Peasey, Dr. M.V. Holmes, Dr. D.T. Stefler, Dr. J. Hubacek за ценные советы при планировании исследования; д.м.н. члену-корреспонденту РАН Ю.И. Рагино за организацию проведения биохимических исследований, к.б.н. Е.Г. Веревкину за работы с базой данных.