Перспективы применения интраназально вводимого инсулина для коррекции метаболических и гормональных нарушений при сахарном диабете и метаболическом синдроме

Введение

Известно, что инсулин в центральной нервной системе (ЦНС) способен регулировать такие процессы, как рост, дифференцировка и выживаемость нейронов, аксоногенез, обладает свойствами нейропротектора и нейротрансмиттера [1, 2]. Молекулярной основой этого является присутствие в ЦНС инсулиновых рецепторов (ИРец) [3], специфически связываясь с которыми инсулин осуществляет свои регуляторные эффекты на периферический метаболизм, аппетит, функции репродуктивной и тиреоидной систем, термогенез, углеводный и липидный обмен, а также контролирует активность нейротрансмиттерных систем мозга, синтез фосфолипидов и холестерина и функциональную активность митохондрий в нейронах головного мозга [4].

В настоящее время убедительно доказано, что интраназально вводимый инсулин (ИВИ) является эффективным при восстановлении не только когнитивных, но также метаболических и гормональных нарушений при экспериментальном сахарном диабете (СД) и метаболическом синдроме (МС), для которых характерен дефицит инсулина в мозге [5]. Он также может оказывать выраженное положительное влияние на метаболические и гормональные показатели у здоровых людей [6]. В то же время возможности и перспективы применения ИВИ у пациентов с различными формами СД и МС для коррекции метаболических и гормональных нарушений до сих пор остаются малоизученными.

Применение ИВИ для восстановления пищевого поведения, энергетического гомеостаза и гормонального статуса

Обнаружение высокого уровня экспрессии ИРец и их ответа на инсулин в гипоталамусе [3] и других отделах головного мозга, отвечающих за регуляцию аппетита [7], позволило высказать предположение, что инсулин способен регулировать энергетический гомеостаз вследствие как его способности стимулировать поглощение глюкозы на периферии, так и его влияния на пищевое поведение [8]. Подтверждением этому послужили данные о том, что сигнальное действие инсулина на гипоталамические нейроны необходимо для ингибирования глюконеогенеза в печени и приводит к плавному снижению уровня глюкозы в крови [9]. При введении в IV желудочек специфичных антител к инсулину с целью воспрепятствовать связыванию последнего с ИРец или фармакологических ингибиторов компонентов инсулинового сигнального каскада, таких как соединение PD098-059, ингибитор митогенактивируемых протеинкиназ, или соединение LY294002, ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, отмечали ослабление или полное блокирование ингибирующего влияния инсулина на глюконеогенез в печени, что приводило к развитию гипергликемии.

В связи с развитием доказательной базы о ключевом регулирующем влиянии инсулина на метаболизм через центральные, преимущественно гипоталамические механизмы, в 2004 г. было проведено исследование длительного применения ИВИ на здоровых добровольцах [10]. Было обследованы 40 лиц мужского и женского полов (24 и 16 человек соответственно). Суточная доза инсулина составила 160 Ед с разделением на четыре введения, каждое по 40 Ед. Выбор дозы осуществлялся исходя из результатов более ранних исследований, демонстрирующих двукратное увеличение концентрации инсулина в спинномозговой жидкости в течение 120 мин после интраназального введения в дозе 40 Ед [11]. У мужчин после 8 нед применения ИВИ снижалась масса тела, преимущественно за счет жировой ткани, уменьшалась окружность талии, снижался аппетит, а также понижалась концентрация продуцируемого жировой тканью гормона лептина в плазме крови (в среднем на 27%). Интересно, что у женщин эти эффекты не выявлялись. Напротив, отмечалось небольшое увеличение массы тела, в основном вследствие накопления внеклеточной жидкости. Через 18 нед после прекращения терапии ИВИ различия между группами, получавшими ранее инсулин и плацебо, исчезали. Сходные результаты действия ИВИ были получены и в исследованиях на животных [12]. Следует отметить, что имеются данные других исследователей об отсутствии статистически значимого снижения массы тела и жировой ткани при лечении ИВИ пациентов с ожирением [13].

Несмотря на отмеченный анорексигенный эффект ИВИ у здоровых мужчин, его механизм до сих пор не выяснен. В 2012 г. было высказано предположение о том, что анорексигенное действие ИВИ является отражением повышения энергетического обмена в структурах мозга, регулирующих пищевое поведение [14]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 15 здоровым мужчинам в возрасте 22–28 лет натощак были интраназально введены инсулин в дозе 40 Ед или плацебо. Энергетический обмен в структурах мозга оценивали с помощью ³¹Р-магнитно-резонансной спектроскопии. Через 100 мин после введения инсулина или плацебо, испытуемым было предложено позавтракать, взяв любую пищу в любом количестве из предложенного ассортимента. ИВИ усиливал энергетический обмен в ЦНС, что выражалось в повышении содержания АТФ и креатинфосфата в нейронах. Повышение энергетического обмена отрицательно коррелировало с последующим потреблением калорий при свободном выборе пищи. Показатели глюкозы в плазме крови были одинаковыми в обеих группах, концентрации C-пептида, проинсулина и инсулина также не различались. Исходя из полученных данных, было сделано заключение о том, что мозг синхронизирует пищевое поведение в зависимости от текущего энергетического статуса, который непосредственно связан с уровнем инсулина в структурах мозга.

Как отмечалось выше, когнитивные функции играют важную роль в регуляции пищевого поведения и энергетического гомеостаза [15, 16]. Пищевые стимулы активно воздействуют на области мозга, ответственные за систему вознаграждения, такие как орбитофронтальная кора, гипоталамус, средний мозг, префронтальные области [17]. Кроме того, механизмы регуляции энергетического гомеостаза в ЦНС могут модифицироваться различными гормональными стимулами, в том числе инсулином, которые реализуют свои эффекты через модуляцию высших нервных функций. Так, регулируя возбудимость нейронов гипоталамуса и гиппокампа, инсулин мозга влияет не только на процессы обучения и памяти [18], но и на активность дофаминовой системы среднего мозга, ответственной за пищевое поведение [19]. В 2010 г. было обнаружено, что ИВИ ослабляет активность нейронов в ответ на представление изображений пищи, причем модулирующее влияние осуществляется вследствие изменения траектории проводящих путей ЦНС [20]. Таким образом, инсулин не только действует как метаболический регулятор гомеостаза, но и модулирует поведенческие аспекты пищевого поведения.

Природа выявленных гендерных различий действия ИВИ на метаболические показатели, о которых упоминалось выше [10], до конца не установлена. Первоначально эти различия связывали с различиями в содержании эстрогенов. Так, на животных моделях показано, что эстрогены влияют на чувствительность ЦНС к инсулину. У самок крыс со сниженным содержанием эстрогенов после овариэктомии уменьшалось потребление пищи в ответ на ИВИ, тогда как при действии ИВИ на самцов крыс, обработанных эстрадиолом, анорексигенный эффект инсулина исчезал [21]. Для проверки «эстрогеновой» гипотезы в отношении людей проводили сравнительное изучение действия ИВИ на женщин репродуктивного возраста и находящихся в постменопаузе [22]. В противовес результатам на животных, применение ИВИ существенно не влияло ни на общее потребление пищи, ни на выбор конкретного продукта у женщин в обеих группах. При сравнении между молодыми женщинами и женщинами в постменопаузе статистически значимых различий в эффектах ИВИ на пищевое поведение обнаружено не было. Необходимо отметить, что в обеих группах ИВИ улучшал показатели рабочей памяти, что доказывает независимость эффекта ИВИ на когнитивные функции от возраста и концентрации эстрогенов. Тем не менее в дальнейшем было показано, что ИВИ после приема пищи, но не натощак, усиливал чувство насыщения, что приводило к откладыванию проспективного приема пищи. Важно отметить, что снижение потребления предложенной пищи было обнаружено только для гедонически значимых, но не для менее привлекательных продуктов, что позволяет предположить влияние ИВИ именно на поведенческие аспекты пищевого поведения [23].

Принимая во внимание результаты исследования центральных эффектов инсулина на углеводный обмен у животных [24], закономерно поставить вопрос об изучении данных эффектов у людей. В ходе исследования действия ИВИ на углеводный обмен у мужчин было показано, что при интраназальном введении 160 Ед инсулина в ходе гиперинсулинемического-эугликемического клэмпа у здоровых добровольцев повышалась чувствительность к инсулину, в то время как у пациентов с ожирением этот эффект не был выявлен [25]. В более позднем исследовании у здоровых испытуемых через 180 мин после однократного интраназального введения 40 Ед инсулина эндогенная продукция глюкозы подавлялась в среднем на 36%, несмотря на отсутствие изменений концентрации инсулина в крови [26]. Результаты этих исследований соотносятся с данными о механизмах центральной регуляции инсулином глюконеогенеза в печени, полученными на животных [9, 27, 28].

При исследовании совместного интраназального введения инсулина и дезоксихолевой кислоты как мощного усилителя адсорбции ИВИ было выявлено выраженное гипогликемическое действие инсулина. Это связывают как с подавлением глюконеогенеза в печени, так и с поступлением некоторой части инсулина в периферический кровоток уже через 10 мин после его интраназального введения с возвращением концентрации инсулина в крови к базальному уровню через 50 мин. У пациентов с СД 2-го типа продолжительность гипогликемического эффекта ИВИ при введении совместно с дезоксихолевой кислотой составила 4 ч, в то время как у здоровых добровольцев продолжительность этого эффекта сокращалась до 1 ч [29]. При этом наблюдался двухфазный рост концентрации инсулина при приеме пищи, который напоминал физиологический ответ, характеризующийся ранним и поздним высвобождением инсулина. При повторном применении ИВИ через 1 ч отмечали увеличение его гипогликемического действия, что может свидетельствовать о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину в условиях применения ИВИ [29].

Перспективы применения интраназального введения инсулина для восстановления метаболических и гормональных показателей при сахарном диабете и метаболическом синдроме

Результаты исследований с применением ИВИ для лечения грызунов с экспериментальными моделями СД 1-го и 2-го типов свидетельствуют о его эффективности в отношении не только коррекции ассоциированных с СД когнитивных дисфункций, но и для нормализации метаболического и гормонального статусов, а также функционального состояния эндокринной и сердечно-сосудистой систем.

При лечении ИВИ крыс с неонатальной моделью СД 2-го типа, а также с СД-го 2 типа, вызванным низкими дозами стрептозотоцина и высокожировой диетой, в суточной дозе 0,48 Ед/животное, было выявлено улучшение гликемического контроля, что указывает на повышение чувствительности периферических тканей к действию циркулирующего в крови инсулина [30–33]. В пользу этого свидетельствует нормализация чувствительности к инсулину, что иллюстрируется статистически значимым снижением индекса инсулинорезистентности (ИР), а также восстановлением нарушенной толерантности к глюкозе у крыс с СД 2-го типа в тесте с глюкозной нагрузкой. У леченых ИВИ животных отмечали улучшение липидного обмена, что выражалось в снижении содержания атерогенных форм холестерина в крови и индекса атерогенности, а также в нормализации концентрации триглицеридов в крови.

При лечении больных диабетом крыс ИВИ в тканях мозга (в первую очередь, в гипоталамусе) восстанавливалась функциональная активность не только инсулиновой сигнальной системы, но и гормоночувствительной аденилатциклазной сигнальной системы, активность которой сильно нарушается при СД 2-го типа. Отмечали нормализацию регуляции аденилатциклазной сигнальной системы мозга серотонином и агонистами 1В-серотониновых рецепторов, дофамином и агонистами D2-дофаминовых рецепторов, а также пептидными гормонами соматостатином, релаксином и меланокортинами, которые вовлечены в контроль функций ЦНС, эндокринной и нейроэндокринной систем, энергетического обмена и пищевого поведения, продукции инсулина и периферической инсулиновой чувствительности [31, 33]. Вследствие этого системный восстанавливающий эффект ИВИ на гормональную регуляцию в ЦНС позволяет предупредить широкий спектр функциональных нарушений и осложнений, которые развиваются в условиях диабетической патологии, что и было подтверждено при изучении влияния ИВИ на гормональный статус сердечно-сосудистой и эндокринной систем, а также на метаболические и гормональные показатели у крыс с СД 2-го типа.

В последние годы в лаборатории молекулярной эндокринологии ИЭФБ РАН (заведующий лабораторией д.б.н. А.О. Шпаков) было показано, что при длительном лечении крыс с СД 2-го типа с помощью ИВИ улучшается гормональная регуляция в миокарде и тканях репродуктивной системы [32, 34–36]. В миокарде это выражалось в нормализации соотношения стимулирующих аденилатциклазу β-адренергических каскадов. При СД 2-го типа это соотношение было смещено в сторону стимуляции β3-адренорецепторов, как результат ослабления стимулирующих аденилатциклазу эффектов агонистов β2-адренорецепторов и усиления эффектов агонистов β3-адренорецепторов. Лечение ИВИ ослабляло эффекты агонистов β3-адренорецепторов и восстанавливало эффекты агонистов β2-адренорецепторов, нормализуя соотношение активности β2- и β3-путей в миокарде больных диабетом животных. В тканях яичников и семенников крыс при СД 2-го типа ослаблялась чувствительность аденилатциклазной системы к регуляторному действию гонадотропинов, и лечение животных ИВИ приводило к частичному восстановлению стимулирующих аденилатциклазу эффектов гонадотропинов в этих тканях. Одним из механизмов восстанавливающего эффекта ИВИ на гормональную регуляцию миокарда и репродуктивных тканей является его способность улучшать протекание окислительно-восстановительных процессов в периферических тканях, на что указывает нормализация функциональной активности системы антиоксидантной защиты в периферических тканях под действием ИВИ [37].

Лечение ИВИ также является эффективным при коррекции метаболических и гормональных нарушений в условиях МС и ожирения. При этом у экспериментальных животных повышается чувствительность к инсулину, нормализуется углеводный и липидный обмен, восстанавливается гормональная регуляция в ЦНС и на периферии [5, 38, 39]. В мозге и периферических тканях ИВИ восстанавливает как активность аденилатциклазной сигнальной системы, регулируемой моноаминами и пептидными гормонами, так и активность NO-синтазной системы, ответственной за микро- и макроциркуляцию крови. Терапевтический эффект ИВИ при обработке им крыс с экспериментальной моделью МС усиливался при его комбинировании с метформином, препаратом первой линии выбора при лечении СД 2-го типа [39]. Это может указывать на синергичность действия инсулина и метформина на уровне гипоталамических структур, которые, согласно последним данным, являются мишенями не только для инсулина [40], но и для метформина [41].

Показано, что длительная обработка крыс со стрептозотоциновой моделью СД средней степени тяжести, имеющей черты сходства с СД 1-го типа человека, с помощью ИВИ приводила к улучшению не только когнитивных функций, но и функционального состояния эндокринной системы [42, 43]. При длительном лечении ИВИ крыс с различным по продолжительности стрептозотоциновым СД в суточных дозах от 0,3 до 1,5 Ед/животное отмечали восстановление гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, что выражалось в нормализации выработки тиреотропного гормона и повышении концентрации тиреоидных гормонов в крови, которые были в значительной степени снижены в условиях диабетической патологии [43]. Эти данные позволили впервые установить прямую взаимосвязь между функциональным состоянием инсулиновой системы мозга и тиреоидной осью, в том числе ее гипоталамическим звеном – тиролиберин-продуцирующими нейронами. Кроме того, полученные результаты свидетельствуют о способности ИВИ нормализовать тиреоидный статус в условиях гипотиреоидных состояний.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что компенсация недостатка инсулина в ЦНС как при его дефиците на периферии (СД 1-го типа), так и вследствие нарушенного транспорта через гематоэнцефалический барьер (СД 2-го типа и МС), приводит к восстановлению инсулиновых сигнальных путей в гипоталамусе и других отделах мозга. Следствием этого являются восстановление в мозге интегративной сети сигнальных систем и нормализация центральной регуляции периферических функций. Несмотря на столь обнадеживающие результаты, ИВИ до сих пор не используется для системного лечения пациентов с СД.

Заключение

За последние годы представления о роли инсулина в организме претерпели значительные изменения. Многочисленные исследования пролили свет на ранее неизвестные функции инсулина в ЦНС, а также на то, какую роль их нарушения могут играть в этиологии и патогенезе метаболических и эндокринных расстройств. На этом фоне ИВИ, которое нормализует функционирование инсулиновой системы мозга, представляется эффективным и безопасным методом коррекции подобных расстройств. Тем не менее перспективы системного применения ИВИ у пациентов с различными формами СД и МС до сих пор малоисследованны, и возможности использования ИВИ в клинике требуют дальнейшего изучения. Успехи в этом направлении позволят разработать эффективные стратегии применения ИВИ для коррекции метаболических расстройств.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена в рамках исполнения государственного задания ФАНО России №АААА-А18-118012290427-7.

Конфликт интересов. Все авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: А.О. Шпаков – разработка концептуальных основ обзора и участие в подготовке всех его разделов; К.В. Деркач – участие в написании раздела по применению ИВИ для коррекции метаболических расстройств и оформление обзора; Е.В. Суркова – участие в написании раздела по роли инсулина мозга в центральной регуляции энергетического гомеостаза и оформление обзора; А.И. Беспалов – анализ литературы и участие в написании раздела по роли инсулина мозга в центральной регуляции энергетического гомеостаза. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.