Preview
Том 65, № 5 (2019)
https://doi.org/10.14341/probl.2019655

Клиническая эндокринология 

300-310 234
Аннотация

Обоснование. В России отсутствуют широкомасштабные эпидемиологические исследования по первичному гиперпаратиреозу (ПГПТ). Широкая распространенность заболевания, а также повышение риска инвалидизации и смерти у данной когорты пациентов диктуют необходимость изучения эпидемиологической и клинической структуры ПГПТ для определения объема медицинской помощи.


Цель: оценить распространенность ПГПТ и охарактеризовать его клинические формы в России с помощью онлайн регистра.


Методы. Объектом исследования является база данных регистра пациентов с ПГПТ – 1914 пациентов из 71 региона РФ. Проведен анализ данных, внесенных на конец декабря 2017 г. Оценены следующие параметры: демографические и клинические показатели, показатели фосфорно-кальциевого обмена, основные формы ПГПТ и его течение, представлена первичная характеристика ПГПТ в рамках наследственных синдромов и злокачественного поражения околощитовидных желез. Результаты представлены средними и среднеквадратичными отклонениями, либо медианами и квартилями, описательная статистика качественных признаков – абсолютными и относительными частотами.


Результаты. Общая численность пациентов с ПГПТ в регистре на 31.12.17 составила 1914 человек (0,001% населения РФ). Выявление ПГПТ на 100 тыс. населения составляет по Российской Федерации 1,3 случая, в Москве 7,6 случая, в Московской области 6,1 случая. Средний возраст пациентов на момент установки диагноза составил 55,6±10 лет. Активная фаза заболевания зарегистрирована у 84,6% (1620/1914) пациентов, большая часть которых имела манифестное течение ПГПТ – 67,1% (1087/1620), а 32,9% (533/1620) – мягкое. При манифестном течении смешанная форма заболевания выявлена у 35,8% (389/1087) пациентов; изолированная костная форма – у 48,4% (526/1087), изолированная висцеральная – у 15,8% (172/1087). Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ) на данный момент составляет 14,5% случаев (234/1620) (ранее – 9%). Спорадический ПГПТ встречается в 83% (1592/1914) случаев. Подозрение на наследственную форму ПГПТ имеется у 326 (17%, 326/1914) пациентов: средний возраст 31,2±12,3 года. Данные о проведенном генетическом исследовании имеются лишь у 61 (3,2%) человека, наличие мутации в гене MEN1 подтверждено у 2,9% (55/1914), мутация в гене CDC73 у 0,3% (6/1914) (синдром HPT-JT). Рак ОЩЖ подтвержден у 1,8% (35/1914) пациентов. Хирургическое лечение проведено 64,5% (1234/1914) пациентам. Ремиссия достигнута в 94% (1160/1234) случаев. В 6% случаев зарегистрированы данные о рецидиве или персистенции заболевания после хирургического лечения.


Заключение. Отмечается рост выявляемости ПГПТ в РФ по сравнению с 2016 г., что связано с активным началом работы по регистрации пациентов в регионах. На данном этапе требуется продолжение совместной доработки принципов регистрации и мониторинга, что в итоге позволит наладить систему получения информации для расчета необходимых объемов медицинской помощи данной группе.

311-318 156
Аннотация

Обоснование. МикроРНК – класс малых некодирующих молекул РНК, участвующих в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Они также обнаруживаются в крови в стабильных концентрациях, что делает их перспективными биомаркерами различных заболеваний.


Цель. Определить циркулирующие микроРНК, различно экспрессирующиеся у пациентов с акромегалией по сравнению со здоровым контролем.


Методы: проведено одноцентровое, одномоментное, выборочное исследование случай–контроль: оценка экспрессии микроРНК в плазме крови у пациентов с акромегалией по сравнению со здоровым контролем. Забор крови проводился натощак, в течение 30 мин после забора крови образцы цельной крови однократно центрифугировались при температуре +5 °С на скорости вращения 3000 об/мин в течение 20 мин. Далее образцы плазмы замораживались и хранились при температуре –80 °C. Выделение РНК и подготовка адаптеров и библиотек для секвенирования выполнялись согласно протоколам производителей. Анализ экспрессии произведен на секвенаторе NextSeq. Биоинформатический анализ проводился с помощью программного обеспечения atropos (удаление адаптеров), STAR (выравнивание), FastQC (контроль качества), seqbuster/seqcluster/miRge2 (аннотация микроРНК, поиск isomiR, поиск новых микроРНК, анализ экспрессии). Первичная конечная точка исследования – показатели экспрессии микроРНК плазмы у пациентов с акромегалией в сравнении со здоровым контролем.


Результаты. В исследование включены 12 пациентов с акромегалией – возраст 33,1 года [20; 47], ИМТ 29,3 кг/м2 [24,0; 39,6], ИРФ-1 686,10 нг/мл [405,90; 1186,00] и 12 здоровых добровольцев – возраст 36,2 года [26; 44], ИМТ 26,7 кг/м2 [19,5; 42,5], ИРФ-1 210,40 нг/мл [89,76; 281,90]; соотношение по полу в обеих группах – 4 мужчин, 8 женщин. Группы не различались по полу, возрасту и индексу массы тела (p>0,05). У пациентов с акромегалией выявлено снижение экспрессии четырех микроРНК в плазме крови: miR-4446-3p –1,317 (p=0,001), miR-215-5p –3.040 (p=0,005), miR-342-5p –1,875 (p=0,013) и miR-191-5p –0,549 (p=0,039). Однако, после поправки на множественность сравнений ни одно из различий не достигло статистической достоверности (q >0,1).


Заключение. В ходе исследования методом высокопроизводительного секвенирования определены четыре микроРНК, экспрессия которых может отличаться у пациентов с активной акромегалией по сравнению со здоровым контролем. Для подтверждения полученных результатов необходима валидизация другим методом оценки экспрессии на большей выборке.

319-329 210
Аннотация

Обоснование. Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) является тяжелым заболеванием с высоким риском развития осложнений в виде неврологического дефицита. Персистирующие гипогликемии при фокальной форме ВГИ в 96,4% не купируются медикаментозной терапией, что приводит к необходимости оперативного лечения. В настоящий момент имеется дефицит информации касательно характеристик российской популяции пациентов с фокальной формой ВГИ. Исследование данной группы пациентов направлено на поиск возможностей оптимизации диагностики и лечения.


Цель: изучение клинических, молекулярно-генетических и радионуклидных особенностей фокальной формы врожденного гиперинсулинизма в российской группе пациентов.


Методы. В данное наблюдательное исследование были включены все пациенты с гистологически подтвержденной фокальной формой ВГИ, поступившие в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с января 2008 г. по январь 2019 г. Был проведен статистический анализ имеющихся клинических, молекулярно-генетических данных и результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-дигидроксифенилаланином (18F-ДОФА). Медиана продолжительности наблюдения составила 18 мес.


Результаты. В исследование был включен 31 пациент с фокальной формой ВГИ (14 (45,2%) мальчиков). У всех пациентов отмечалась неонатальная манифестация заболевания с высокой потребностью в непрерывной инфузии глюкозы для поддержания эугликемии. Разница между возрастом манифестации гипогликемии и возрастом постановки диагноза колебалась от 1 дня до 3,9 месяцев. Во всех случаях было констатировано диазоксид резистентное течение заболевания. Тем не менее, у 9 пациентов удалось отменить непрерывную терапию глюкозой и поддерживать относительную эугликемию при применении октреотида в предоперационном периоде. Проведение молекулярно-генетического исследования позволило обнаружить различные варианты мутаций в генах ABCC8 и KCNJ11 у 30 пациентов. Показатели панкреатического индекса (ПИ) по данным ПЭТ с 18F-ДОФА колебались в широких пределах – от 1,16 до 3,59. После частичной резекции участка поджелудочной железы с гиперсекрецией инсулина у всех пациентов наблюдалось полное выздоровление.


Заключение. Фокальная форма ВГИ имеет тяжелое течение с высоким процентом развития неврологических осложнений. Для предоперационной диагностики формы заболевания необходимо проведение молекулярно-генетического и радионуклидного исследований. Исключительная оценка математических параметров при проведении ПЭТ с 18F-ДОФА без учета визуальных данных и результатов молекулярно-генетического исследования не позволяет однозначно установить диагноз. Важными задачами представляются своевременная диагностика и лечение заболевания, а также определение факторов риска и профилактика осложнений персистирующей гипогликемии.

330-340 225
Аннотация

Обоснование. Большинство проведенных на сегодняшний день исследований включает группы пациентов, различные по этиологии вторичной надпочечниковой недостаточности (ВНН), либо рассматривает ВНН в общей структуре отдаленных последствий лучевой терапии.


Цель: описать клинические проявления и особенности диагностики ВНН у взрослых пациентов, перенёсших комплексное лечение внегипофизарных опухолей головного мозга в детском возрасте.


Методы. Одномоментное, сплошное исследование. Включен 31 пациент после комплексного лечения внегипофизарных опухолей головного мозга в детском возрасте; группу контроля составили сопоставимые c основной по полу и возрасту 20 здоровых добровольцев. Оценивались биохимический и общеклинический анализ крови, уровни кортизола, АКТГ, ДГЭА-С. Тест с инсулиновой гипогликемией (ТИГ) проведен всем пациентам и 11-ти добровольцам.


Результаты. Распространенность ВНН по ТИГ составила 45,2%. У пациентов без ВНН по сравнению с группой ВНН и добровольцами выявлен достоверно более высокий уровень базального кортизола (БК) (505 [340;650] vs 323 [233;382] и 372 [263;489] нмоль/л; рбез_внн-внн=0,001; рбез_внн-здоров=0,04). У группы ВНН уровень ДГЭА-С оказался достоверно ниже, чем в других группах обследованных (3,1 [1,8; 3,4] vs 5,1[2,5; 6,4] и 6,8 [4,1;8,9]; рбез_внн- внн=0,036; рвнн- здоров=0,001). ROC-анализ показал, что БК и ДГЭА-С могут быть использованы как качественные скрининговые тесты для оценки ВНН (AUC=89,3% и 88,3 %). На фоне ТИГ максимальный уровень кортизола (656 [608-686] vs 634 [548-677]; р=1) и время его повышения (45 и 60 мин) не отличались у пациентов без ВНН и добровольцев. Нежелательные явления: отсроченная гипогликемия отмечена у 4/14 пациентов группы ВНН через 40–90 мин после купирования гипогликемии в тесте введением 60–80 мл 40% раствора глюкозы.


Заключение. После краниоспинального облучения по поводу внегипофизарных опухолей ВНН развивалась в 45,2% случаев и проявлялась снижением уровня ДГЭА-С. У 52,9% пациентов без ВНН отмечался высоконормальный уровень базального кортизола. Базальные уровни ДГЭА-С и кортизола могут быть использованы при динамическом наблюдении за пациентами для своевременного исключения ВНН.

341-350 218
Аннотация

Обоснование. Широкое использование андрогенных анаболических стероидов (ААС) в немедицинских целях все чаще становится причиной вторичного гипогонадизма, в связи с чем большую актуальность представляет разработка методов формирования отрицательного отношения к использованию ААС среди посетителей тренажерных залов.


Цель: определить частоту формирования мотивированного отказа от дальнейшего использования андрогенных анаболических стероидов среди мужчин, добровольно заявивших об их использовании.


Методы. В исследование включены 44 мужчины, употребляющих ААС. Оценивали результативность клинического обследования: степень готовности к раскрытию информации о применении ААС (препараты, дозы, схемы, длительность), уровень информированности о механизмах действия ААС, их влияние на организм, предлагали оценить психоэмоциональный фон (шкалы «Индекса жизненной удовлетворенности», депрессии Гамильтона, агрессивности). Опыт проведенных нами информационных лекций на тему «Риски использования ААС», предшествовавших отбору добровольцев для исследования, анонимного анкетирования, собеседования с потенциальными участниками клинического исследования, самой клинической работы с отобранными добровольцами, выявленные нами особенности сбора анамнеза и обследования были сопоставлены с клиническими рекомендациями по диагностике гипогонадизма (отечественными и зарубежными).


Результаты. На мотивированное (бесплатные врачебные консультации и лабораторное обследование) предложение участвовать в клиническом исследовании откликнулись 105 посетителей спортивных залов. По итогам индивидуального собеседования информированное согласие подписали 54 (51,4%) мужчины, указавшие на использование ААС. Все этапы исследования прошли 44 (41,9%) добровольца. Среди них информированы о механизмах действия и побочных эффектах ААС 72,7% (n=32). Шкалы заполнил 21 (47,7%) доброволец. Индекс шкалы жизненной удовлетворенности определялся как высокий, медиана 34 [29; 38] балла, индекс агрессивности был выше общепринятой нормы и составил 27 [25; 29] баллов, а индекс шкалы депрессии соответствовал легкому депрессивному расстройству, медиана 9 [3; 12] баллов. На фоне использования ААС 22,7% (n=10) обследованных отметили повышение агрессивности, которое сами связывают с использованием стероидов. На появление клинических симптомов гипогонадизма (снижение либидо, нарушение эрекции) после отмены ААС указали 25% (n=11) добровольцев, что послужило одной из причин продолжения использования анаболиков. Готовы отказаться полностью от применения стероидов 31,8% (n=14) участников исследования.


Заключение. Индивидуальные информационные собеседования, направленные на предоставление знаний о негативном воздействии стероидов на организм, мотивировали желание отказаться от их использования у 31,8% пользователей ААС. Полученные данные указывают на сформировавшуюся зависимость от ААС, в преодолении которой необходимо участие врачей-психиатров.

Экспериментальная эндокринология 

351-361 149
Аннотация

Обоснование. В последние годы широко обсуждается тема взаимной связи болезни Альцгеймера (БА) и метаболических расстройств. Тем не менее остается неясным, является ли БА непосредственной причиной нарушений углеводного обмена или наличие классических факторов риска сахарного диабета 2-го типа (СД 2), в первую очередь ожирения, значимо повышает риск возникновения БА.


Цель: оценить раздельный вклад двух факторов в развитие нарушений углеводного обмена – 1) увеличения массы тела на фоне высококалорийного питания и 2) экспериментально вызванной БА.


Методы. Крысам-самцам линии Вистар были проведены стереотаксические операции по введению в латеральные желудочки мозга стрептозоцина (СТЗ) для моделирования БА либо физиологического раствора (ложнооперированные животные – ЛО). Спустя 2 нед животные были разделены на четыре группы: 1) группа ЛО, которой была назначена нормокалорийная (НКД) диета (ЛО+НКД); 2) группа ЛО, которой была назначена высококалорийная диета (ЛО+ВКД); 3) группа, которой была назначена НКД после введения СТЗ в латеральные желудочки мозга (СТЗ+НКД); 4) группа, которой была назначена ВКД после введения СТЗ (СТЗ+ВКД). Длительность нахождения животных на диете составила 3 мес. Перед началом диеты, а также спустя 3 мес животным были проведены интраперитонеальные глюкозотолерантные тесты. По окончании исследования была проведена морфологическая оценка тканей головного мозга, поджелудочной железы, печени.


Результаты. Через 3 мес после проведения оперативных вмешательств и введения диет характер гликемических кривых значимо различался в четырех исследуемых группах: нормогликемия сохранялась лишь в группе ЛО+НКД, тогда как ВКД и введение СТЗ сопровождались развитием гипергликемии (р=0,0001). Группа СТЗ+НКД, отражавшая изолированное воздействие БА, также характеризовалась нарушениями углеводного обмена. Морфологическое исследование показало, что ВКД приводит к более выраженному эктопическому накоплению жира в ткани печени и поджелудочной железы, чем НКД. Введение СТЗ вне зависимости от диеты приводило к типичным для модели БА изменениям – увеличению размеров желудочков мозга, дегенерации белого вещества и накоплению β-амилоида в гипоталамусе.


Заключение: СТЗ-индуцированные повреждения структур головного мозга, характерные для БА, приводили к нарушениям углеводного обмена вне зависимости от получаемой диеты и являлись самостоятельным фактором риска развития гипергликемии.

Клинические случаи 

362-366 226
Аннотация

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1) ― редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное мутациями в гене аутоиммунного регулятора (AIRE). Для заболевания характерен клинический полиморфизм, включающий, кроме эндокринопатий, другие органоспецифические проявления. Полиморфизм затрудняет своевременную диагностику данного состояния. Однако чаще всего АПС-1 имеет характерный дебют и определенную стадийность манифестации клинических признаков. В данной статье нами описан клинический случай 18-летнего пациента с подтвержденным АПС-1, течение заболевания у которого имело стертый характер на протяжении длительного периода жизни и не соответствовало клиническим критериям диагностики синдрома. Высокое качество жизни таких пациентов возможно при своевременной, индивидуально подобранной заместительной терапии с последующим динамическим наблюдением. Важно помнить о необходимости скрининга в группах риска формирования клинических форм АПС у пациентов с одной аутоиммунной эндокринной патологией. Помимо этого, для пациентов с АПС-1 особое значение имеет преемственность медицинского наблюдения врачами детской и взрослой эндокринологической службы, что можно проследить на примере описанного нами случая из практики.

367-372 158
Аннотация

IgG4-ассоциированное заболевание (IgG4–АЗ) – это системное воспалительное заболевание, которое, как правило, характеризуется формированием опухолеподобных склерозирующих очагов. Дифференциальный диагноз при поражении орбиты при IgG4–АЗ довольно обширный и включает такие заболевания, как эндокринная офтальмопатия, саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом, идиопатическое воспаление орбиты, лимфопролиферативные заболевания и др. В статье представлен клинический случай IgG4–АЗ с поражением нескольких органов-мишеней и сложным дифференциальным диагнозом. Этот клинический пример является демонстрацией достаточно необычной манифестации IgG4–АЗ, при которой ведущим проявлением было поражение орбит, схожее с таковым при эндокринной офтальмопатии. В течение длительного времени системный процесс не был распознан, и только после проведения биопсии аномально увеличенной слезной железы было диагностировано IgG4–АЗ. Дифференциальный диагноз проводили с другими системными заболеваниями, в первую очередь гранулематозом с полиангиитом и саркоидозом, а также с лимфомой. Данные биопсии в представленном случае соответствовали «золотому стандарту» диагноза IgG4–АЗ, т.е. более 40% плазматических клеток были IgG4-позитивны. Этот случай демонстрирует необходимость проведения биопсии патологически измененных тканей орбиты до назначения иммуносупрессивного лечения во избежание ошибок в выборе тактики лечения пациента.

Обзоры 

373-388 897
Аннотация

Дефицит соматотропного гормона (СТГ-дефицит) взрослых – полиэтиологическое заболевание, характеризующееся изменениями состава тела, липидного и углеводного обменов, минеральной плотности костной ткани и ухудшением качества жизни при неспецифичных клинических проявлениях. Некомпенсированный СТГ-дефицит взрослых сопровождается повышенной заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве основных методов диагностики используют стимуляционные пробы: с инсулиновой гипогликемией, с глюкагоном, соматотропин-рилизинг гормоном и аргинином. Кроме того, в 2017 г. FDA (Food and Drug Administration, США) одобрило применение мациморелина, перорального секретагога СТГ, для диагностики СТГ-дефицита взрослых. Выявлены потенциальные протеомные биомаркеры СТГ-дефицита у детей: аполипопротеин A-IV, CFHR4 (complement factor H-related protein 4) и PBP (platelet basic protein), роль данных белков у взрослых пациентов остается неизученной. Лечение СТГ-дефицита начинают с минимальных дозировок, что позволяет минимизировать побочные эффекты. Согласно опубликованным мета-анализам, заместительная терапия СТГ-дефицита не сопровождается повышением онкологических рисков и рисков рецидива образований гипоталамо-гипофизарной области у взрослых пациентов. Данные по влиянию полиморфизма рецептора СТГ на эффективность лечения остаются противоречивыми. Перспективным направлением в лечении являются разработка и внедрение препаратов СТГ длительного действия, что позволит улучшить приверженность пациентов лечению.

389-395 113
Аннотация

В последние годы широко изучается возможность применения интраназально вводимого инсулина для лечения болезни Альцгеймера и других когнитивных расстройств. В то же время практически не исследуется возможность его применения в рамках терапии сахарного диабета, что во многом связано с недостаточной изученностью молекулярных механизмов его действия на гормональный и метаболический статусы организма. В обзоре обсуждаются данные литературы и результаты собственных исследований о роли инсулина в центральной регуляции энергетического гомеостаза, а также об опыте применения интраназально вводимого инсулина для коррекции нарушений пищевого поведения и метаболических и гормональных дисфункций, развивающихся в условиях экспериментального сахарного диабета и метаболического синдрома. В исследованиях с участием здоровых добровольцев были показаны различные эффекты интраназально вводимого инсулина, в том числе влияние на когнитивные функции, пищевое поведение и снижение массы тела, а также обнаружена гендерная специфичность его действия. В ходе многочисленных исследований интраназально вводимого инсулина на животных моделях сахарного диабета были показаны не только стабилизация углеводного гомеостаза, но и положительное действие в виде восстановления функциональной активности инсулиновых сигнальных путей в гипоталамусе и других отделах мозга. Нами представлены и проанализированы данные о системных эффектах интраназально вводимого инсулина у грызунов с экспериментальными моделями сахарного диабета, а также у здоровых индивидуумов.



ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)