Российский национальный консенсус. Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

Перечень сокращений

• ГП – гипопитуитаризм
• ИФР–I – инсулиноподобный фактор роста 1
• КТ – компьютераная томография
• ЛГ – лютеинизирующий гормон
• МРТ – магнитно-резонансная томография
• СТГ – соматотропный гормон
• ТТГ- тиреотропный гормон
• ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
• SD – стандартное отклонение от средней
• SDS – коэффициент стандартного отклонения

Введение

Проект настоящего Консенсуса обсужден с региональными главными детскими эндокринологами Российской Федерации на Всероссийских научно-практических конференциях педиатров-эндокринологов 21-22 мая 2016, Пушкин; 20-21 мая 2017, Санкт-Петербург; 22-23 мая 2018, Санкт-Петербург

Целью новой редакции Национального консенсуса «Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков» является постоянное совершенствование диагностики и заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста у детей и подростков с гипопитуитаризмом в Российской Федерации. Материалы Национального Консенсуса отражают современный отечественный и международный опыт по данной проблеме.

В настоящей редакции Консенсуса отражены основные положения следующих документов:

1. «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей». Национальный Консенсус. Москва, 2005 [1];
2. Growth Hormone Research Society: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. 2000 [2];
3. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. 2011 [3];
4. Нагаева Е.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гипопитуитаризма у детей и подростков. 2013 [4];
5. Guidelines for growth hormone and Insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res Paediatr 2016;86:361–397 doi: 10.1159/000452150 [5].

В Российской Федерации по состоянию на декабрь 2018 года зарегистрированы следующие препараты соматропина: Растан (Фармстандарт, Российская Федерация), Генотропин (Пфайзер, США), Нордитропин НордиЛет (Ново Нордиск, Дания), Хуматроп (Эли Лили, США), Сайзен (Мерк-Сероно, Италия), Омнитроп (Сандоз, Австрия). Все препараты имеют одинаковую ростстимулирующую активность и вводятся мультидозными шприц-ручками соответствующих фирм-производителей.

Классификация

Различают тотальный и парциальный дефицит соматотропного гормона (СТГ); изолированный или сочетанный с дефицитом других тропных гормонов аденогипофиза (множественный дефицит гормонов аденогипофиза); врожденный и приобретенный; идиопатический и органический. Врожденный гипопитуитаризм (ГП) может быть следствием патологии генов, ассоциированных с формированием гипоталамо-гипофизарной оси, развитием передней доли гипофиза, генов, регулирующих синтез и секрецию СТГ; может быть составной частью синдромов дефекта срединных структур головного мозга. Причиной приобретенного ГП являются опухоли центральной нервной системы, из них наиболее частая - краниофарингиома; облучение головы и шеи по поводу злокачественных опухолей; химиотерапия; инфекционные заболевания мозга (энцефалит, менингит); токсоплазмоз; сосудистая патология (аневризмы сосудов в гипоталамо-гипофизарной области) и др. [6].

Диагностика гипопитуитаризма

Перед проведением специализированного эндокринологического обследования низкорослого ребенка, должны быть исключены все другие причины низкорослости [1, 2, 4-6]:

·         тяжелые соматические заболевания в состоянии декомпенсации, способные оказывать влияние на темпы роста: целиакия; заболевания кишечника, приводящие к нарушению всасывания; заболевания сердца, печени и почек, вызвавшие их недостаточность; анемия и др.;

·         врожденные системные заболевания скелета;

·         синдромальная низкорослость; у всех девочек с задержкой роста требуется обязательное исследование кариотипа, вне зависимости от наличия или отсутствия фенотипических признаков синдрома Шерешевского-Тернера;

·         эндокринные заболевания в состоянии декомпенсации: первичный гипотиреоз, гиперкортицизм, сахарный диабет.

Антропометрия

Выраженная низкорослость

·         Дефицит роста: рост < -2.0 SDS (по критериям ВОЗ или программа Auxology [референсные данные: UK Tanner Whitehouse]) для соответствующего хронологического возраста и пола, при пропорциональном телосложении.

·         Разница между SDS роста ребенка и SDS его средне-родительского роста превышает 1.5 SDS[1].

Низкая скорость роста

При SDS роста < -2:

·         SDS скорости роста < -1.0 от популяционной средней для соответствующего хронологического возраста и пола;

·         ИЛИ снижение SDS роста в течение 1 года более чем на 0.5.

При отсутствии низкорослости:

·         скорость роста за 1 год < -2 SDS от популяционной средней для соответствующего хронологического возраста и пола;

·         ИЛИ скорость роста за 2 года < -1.5 SD от популяционной средней для соответствующего хронологического возраста и пола[2].

Костный возраст

Задержка костного созревания на 2 и более года от хронологического.

Магнитно-резонансная томография головного мозга

Проводится до СТГ-стимуляционных проб при подозрении на объемный процесс головного мозга, в остальных случаях - после гормональной верификации соматотропной недостаточности.

Диагностика недостаточностей гормонов гипофиза

Вторичный гипотиреоз. Подтверждает диагноз вторичный гипотиреоз сниженный свободный Т4, зафиксированный как минимум в двух образцах крови, на фоне нормального, сниженного или умеренно повышенного ТТГ.

Вторичный гипокортицизм. Наличие вторичного гипокортицизма подтверждает:

·         низкий уровень базального кортизола (ниже нижней границы нормы для соответствующего возраста) в нескольких образцах крови, взятых в ранние утренние часы на фоне сниженного или нормального АКТГ[3].

·         или низкий стимулированный уровень кортизола на фоне пробы с инсулином (см СТГ-стимулирующие пробы).

Таблица 1. Концентрация кортизола в крови на фоне стимуляционной пробы.

Вторичный гипогонадизм. Наличие вторичного гипогонадизма подтверждает:

·         отсутствие признаков полового развития при костном возрасте 13 лет у мальчиков и 12 лет у девочек;

·         низкие базальные концентрации ЛГ, ФСГ, половых гормонов;

·         отсутствие подъема ЛГ и ФСГ на стимуляцию аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона:

o   Бусерилин по 1 дозе (0.15 мг) в каждый носовой ход, определение ЛГ, ФСГ в каждой временной точке забора крови: 0; 1 ч, 4 ч);

o   Диферелин 0.1 мг подкожно, определение ЛГ, ФСГ в каждой временной точке забора крови: 0; 1 час, 4 ч)[4].

Гипопролактинемия. Низкий уровень пролактина в нескольких образцах крови подтверждает наличие гипопролактинемии.

Центральный несахарный диабет. Наличие центрального несахарного диабета подтверждает:

·         полиурия[5].

·         низкая осмоляльность мочи (< 300 мосмоль/кг) и/или низкая относительная плотность мочи (< 1005)[6];

·         нормальный или повышенный (> 300 мосмоль/кг) уровень осмоляльности сыворотки и/или нормальный или повышенный (выше верхней границы нормы) уровень натрия сыворотки,

·         результаты пробы с ограничением жидкости: повышение уровня натрия выше верхней границы нормы, при этом осмоляльность сыворотки становится больше осмоляльности мочи

·         наличие эффекта от введения десмопрессина (оценивается через 4 часа после введения):

o   соотношение осмоляльности мочи к осмоляльности сыворотки >1.5;

o   или осмоляльность мочи > 600 мосмоль/кг;

o   или увеличение относительной плотности мочи > 1010[7][8].

СТГ-дефицит

ИФР-I

Низкая концентрация ИФР-I (ниже нижней границы референсных значений для соответствующего хронологического возраста и пола) только в совокупности с результатами СТГ-стимулирующих тестов подтверждают дефицит СТГ, при исключении других причин низких значений данных показателей. Нормальные значения ИФР-I не исключают наличие соматотропной недостаточности.

СТГ-стимулирующие пробы

Критерием диагностики СТГ-дефицита являются результаты СТГ-стимулирующих проб.

·         Однократное измерение базального уровня СТГ в крови, определение ночной спонтанной секреции СТГ не имеет диагностического значения [7].

·         СТГ-стимулирующие пробы проводятся после комплексного обследования ребенка и исключения всех других возможных причин низкорослости: тяжелых соматических заболеваний, синдромальной и сопутствующей эндокринной патологии, костно-хрящевых дисплазий. Дефицит других тропных гормонов, помимо дефицита СТГ, должен быть компенсирован.

·         Диагностический уровень пика СТГ в крови составляет: менее 10 нг/мл; тотальный дефицит СТГ: менее 7 нг/мл, парциальный дефицит СТГ: 7-10 нг/мл.

·         Для провокационных проб используются клофелин, инсулин, L-ДОПА, глюкагон. В качестве первой пробы предпочтительнее использовать клофелин.

·         На фоне провокационной пробы с инсулином, целесообразно в каждой временной точке определение СТГ и кортизола (исключение/подтверждение сопутствующего гипокортицизма)[9].

·         Все модифицированные тесты (2-3 точки) не являются достоверными.

·         У детей до 5 лет следует избегать пробы с инсулином, при необходимости её проведения доза инсулина должна быть снижена до 0.05-0.07 ЕД/кг. Проба с инсулином противопоказана при выраженной гипогликемии (базальный уровень сахара крови <3 ммоль/л), эпилепсии и/или лечении её в анамнезе, текущей терапии противоэпилептическими препаратами, патологии сердца. В этих случаях проводится проба с глюкагоном (применяется только у детей до 6-летнего возраста). Диагностический уровень СТГ-дефицита на пробе с глюкагоном: менее 7 нг/мл [8].

·         При выявлении на первой пробе пика выброса СТГ > 10 нг/мл (для пробы с глюкагоном > 7 нг/мл) вторая проба не проводится, диагноз СТГ-дефицит исключается.

·         Вторая СТГ-стимулирующая проба с другим фармакологическим стимулятором СТГ проводится не ранее, чем через 48 часов после первой.

·         У подростков с задержкой полового созревания (мальчики старше 13 лет, девочки старше 12 лет)

• отсутствии вторичных половых признаков и/или низком уровне тестостерона (у мальчиков)/эстрадиола (у девочек);
• умеренном отставании в росте: SDS роста от -2.00 до -2.99;
• отставании костного созревания на 0–3 года;
• отсутствии других (кроме СТГ) тропных недостаточностей, в связи с высоким процентом ложноотрицательных результатов, целесообразно следующее [9-13]:
  • у девочек: может быть применен β-эстрадиол внутрь по 2 мг (1 мг при массе тела < 20 кг) в течение 2-х дней, с приемом в вечерние часы, проба на стимуляцию СТГ проводится на утро 3-го дня
  • у мальчиков: может быть применена смесь эфиров тестостерона: однократное в/м введение 100 мг (0,4 мл) Сустанона (Омнадрена), с проведением пробы на стимуляцию СТГ на 5-7-е сутки после инъекции
  • альтернатива для мальчиков: β-эстрадиол внутрь по 2 мг (1 мг при массе тела < 20 кг) в течение 2-х дней, с приемом в вечерние часы, проба на стимуляцию СТГ проводится на утро 3-го дня[10].

·         Тесты на стимуляцию СТГ проводятся в стационаре, после ночного голодания, по стандартному протоколу, обученным персоналом, в присутствии врача.

·         Один СТГ-стимулирующий тест является достаточным при обязательном наличии двух из четырех условий (рис. 1.).

Рис. 1. Условия, позволяющие диагностировать СТГ-дефицит на основании одного СТГ-стимулирующего теста.

·         СТГ-стимулирующие тесты можно не проводить при обязательном наличии одного из трех условий (рис. 2)[11].

Рис. 2. Условия, позволяющие диагностировать СТГ-дефицит без проведения СТГ-стимулирующих тестов.

Молекулярно-генетическое исследование

Молекулярно-генетическое исследование может быть проведено с целью поиска дефектов в генах, ассоциированных с формированием гипоталамо-гипофизарной оси, регулирующих синтез и секрецию СТГ. В некоторых случаях (у детей младшего возраста, при невозможности проведения СТГ-стимулирующих проб и МРТ) молекулярно-генетическое исследование может быть единственным возможным методом своевременной диагностики ГП.

Лечение соматотропной недостаточности

Дозировка

Доза соматропина при СТГ-дефиците у детей и подростков составляет 0,025-0.033 мг/кг/сутки [15-22]. При тотальной соматотропной недостаточности, особенно у детей младшего возраста, начинать терапию соматропином целесообразно с более низких доз: 25% - 50% от заместительной, постепенно увеличивая ее в течение 3-6 месяцев до оптимальной. У детей, имеющих дефицит роста при вступлении в пубертат, возможно увеличение дозы до 0.045-0.05 мг/кг/сутки [22].

Соматропин вводится подкожно, регулярно, в соответствии с инструкцией по применению конкретного препарата.

Противопоказания

Применение соматропина противопоказано при:

·         закрытых зонах роста (в заместительных ростовых дозах);

·         наличии активных злокачественных новообразований, прогрессирующем росте интракраниальных опухолей;

·         гиперчувствительности к любым составляющим препарата или растворителя.

До начала назначения соматропина противоопухолевая терапия должна быть завершена. Отсутствие роста внутричерепной опухоли или её рецидива в течение 6-12 месяцев до начала лечения соматропином (доброкачественная опухоль), или 24 месяцев (злокачественная опухоль) должно быть документировано. Решение о начале заместительной терапии соматропином у детей с приобретенным ГП принимается совместно онкологом, нейрохирургом, эндокринологом, пациентом и/или его родителями/законными представителями.

Дети после операций по поводу опухолей мозга, получающие соматропин, должны наблюдаться эндокринологом совместно с онкологом и нейрохирургом.

Побочные эффекты

Многолетний отечественный и зарубежный опыт по изучению побочных эффектов применения соматропина у детей с дефицитом СТГ показал безопасность данного лечения. Выраженные побочные эффекты на фоне терапии соматропином у детей очень редки [23, 24]. Они включают отеки, артралгию, доброкачественную внутричерепную гипертензию [25], препубертатную гинекомастию, сколиоз [26] и эпифизеолиз головки бедренной кости [27, 28]. Как правило, побочные явления наблюдаются через 2 недели после начала терапии соматропином. При развитии побочных явлений доза соматропина может быть уменьшена (на 30 - 50%), либо временно отменена (зависит от выраженности клинической картины) до полного исчезновения нежелательных симптомов.

При отеке зрительного нерва лечение временно прекращают до полной нормализации картины глазного дна.

Если терапия была временно прекращена, лечение возобновляют в меньших дозах (50% от исходной) с постепенным (в течение 1-3 месяцев) возвращением к оптимальной.

Терапия соматропином не увеличивает онко-риски у детей, не имеющих дополнительных факторов онко-риска; может обладать легким или отсутствующим эффектом на увеличение частоты или ускорение развития вторичных опухолей у пациентов, ранее лечившихся по поводу рака, особенно в случаях применения краниального облучения [23, 29-34].

Мониторинг детским эндокринологом

Мониторинг детей и подростков с ГП, получающих лечение соматропином, должен осуществляться регулярно детским эндокринологом по месту жительства. Кратность осмотра врача - 1 раз в 3 месяца (первые 6 месяцев), затем - 1 раз в 6 месяцев. Основными параметрами мониторинга являются:

·         определение ростового ответа на лечение соматропином;

·         коррекция дозы соматропина;

·         мониторинг за возможным присоединением дополнительных тропных недостаточностей, а при их наличии - контроль их компенсации

·         оценка побочных эффектов.

Антропометрия. Антропометрические параметры мониторинга включают определение ростового ответа на лечение соматропином:

·         увеличение абсолютных показателей роста;

·         динамика SDS роста;

·         динамика скорости роста

Гормональный статус. Гормональный мониторинг с частотой 1 раз в 6-12 месяцев включает контроль в крови уровней:

·         свободного Т4;

·         кортизола (до момента диагностики гипокортицизма и начала терапии глюкокортикоидами);

·         эстрадиола/тестостерона (до момента диагностики гипогонадизма и начала терапии половыми стероидами при достижении костного возраста у девочек 12 лет, у мальчиков 14 лет, а также на фоне терапии половыми стероидами);

·         инсулина (у подростков с избыточной массой тела) [35, 36];

·         ИФР-I (целевой уровень на фоне терапии соматропином не должен превышать верхней границы референсных значений для соответствующего возраста и пола) [26, 37].

Биохимические показатели:

·         глюкоза, АЛТ, АСТ, общ. билирубин, белок – 1 раз в 12 месяцев;

·         гликированный гемоглобин - у пациентов, находящихся в группе риска развития сахарного диабета (имеющих нарушенную толерантность к глюкозе, избыточный вес/ожирение, отягощенную наследственность) 1 раз в 12 месяцев [23, 38, 39].

Клинический анализ крови, мочи: 1 раз в 12 месяцев.

Глазное дно. Консультация офтальмолога с осмотром глазного дна показана до- и в процессе лечения соматропином (1 раз в 12 месяцев). При появлении симптомов доброкачественной внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения: двоение в глазах, расплывчатое видение) консультация офтальмолога проводится внепланово [25].

МРТ головного мозга. Детям, с опухолями головного мозга в анамнезе, МРТ головного мозга проводят не реже 1 раза в 12 месяцев. Детям с врожденным гипопитуитаризмом - 1 раз в 4-5 лет.

Костный возраст. Мониторинг костного возраста (1 раз в 12 месяцев) используется для определения оставшегося ростового потенциала для достижения пациентом конечного роста и сроков начала заместительной терапии половыми стероидами при вторичном гипогонадизме. При закрывающихся зонах роста частота определения костного возраста – 1 раз в 6 месяцев.

Лечение сопутствующих тропных недостаточностей

При наличии гипопитуитаризма необходимо замещение соответствующих тропных функций гипофиза. Заместительная терапия включает:

·         Левотироксин при вторичном гипотиреозе (пожизненно), критерий компенсации – нормальный уровень свободного Т4 в крови

·         Гидрокортизон (кортеф) при вторичном гипокортицизме (пожизненно), критерии компенсации: общее самочувствие, нормальное АД

·         Половые стероиды при гипогонадизме (до возраста андро- или менопаузы), критерии компенсации: нормальный для соответствующего возраста и пола уровень эстрадиола/тестостерона к крови[12]

·         Десмопрессин при несахарном диабете (пожизненно), критерии компенсации: нормальный суточный диурез, нормальная относительная плотность мочи.

Сроки прекращения терапии Соматропином

Ростостимулирующая терапия соматропином прекращается при [15-18, 22]:

·         снижении скорости роста менее 2 см/год на фоне лечения;

·         закрытии эпифизарных зон роста: достижении костного возраста 14-15 лет у девочек и 16-17 лет у мальчиков.

Ростостимулирующая терапия соматропином прекращается в более ранние сроки при:

·         достижении генетически прогнозируемого роста, но не более 170 см у девочек, 180 см у мальчиков;

·         желании пациента и его родителей/законных представителей, удовлетворенных достигнутым результатом конечного роста.

Ре-диагностика СТГ-дефицита

Ре-диагностику следует проводить после достижения конечного роста, через 1-3 месячного перерыва в лечении соматропином [40].

Нуждаются в ре-диагностике пациенты [41-44]:

·         с изолированным СТГ-дефицитом, при наличии нормального уровня ИФР-1 (на фоне отмены соматропина) и не имеющие молекулярно-генетического подтверждения диагноза,

·         имеющие 1 (помимо СТГ) тропную недостаточность при наличии нормального уровня ИФР-1 (на фоне отмены соматропина) и не имеющие молекулярно-генетического подтверждения диагноза

В ре-тестировании используется проба с инсулином; диагностический уровень СТГ составляет менее 5 нг/мл [45-47].

При наличии дополнительной (помимо СТГ) тропной недостаточности ре-тест должен проводиться на фоне её компенсации.

Не нуждаются в ре-диагностике пациенты с [41, 42, 45, 48]:

·         двумя и более (помимо СТГ) тропными недостаточностями;

·         приобретенными гипоталамо-гипофизарными повреждениями вследствие операций на гипофизе и облучения гипоталамо-гипофизарной области (при условии низкого уровня ИФР-1 на фоне отмены соматропина);

·         «триадой» на МРТ;

·         дефектами генов системы «СТГ-ИФР-I».

В случае подтверждения дефицита СТГ лечение соматропином возобновляется в метаболических дозах, составляющих 0.01-0.003 мг/кг/сут под контролем уровня ИФР-I в крови (измерение 1 раз в 6 месяцев), показатель не должен превышать верхней границы референсного значения для соответствующего возраста и пола.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с разработкой данного консенсуса и его публикацией.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Примечания:

[1] Примечание: у детей с приобретенными формами ГП и СТГ-индуцированными гипогликемиями задержка роста (рост < -2 SD) может отсутствовать.

[2] Примечание: при выявлении выраженного замедления темпов роста, первостепенное значение имеет МРТ головного мозга, которая проводится перед проведением СТГ-стимулирующих проб.

[3] Примечание: Кортизол определяется в 2 – 3 образцах крови, забор крови производится рано утром: в 600 – 800. При значении кортизола крови < 250 нмоль/л – гипокортицизм вероятен, при > 500 нмоль/л – гипокортицизм исключается

[4] Примечание: ЛГ выше 10 ЕД/л свидетельствует об активации истинного (гонадотропинзависимого) полового развития и отсутствии гипогонадизма.

[5] Примечание:

Таблица 2. Полиурия у детей

[6] Примечание:

При отсутствии возможности лабораторного определения осмоляльности сыворотки и мочи, можно воспользоваться расчетным методом:

Осмоляльность мочи рассчитывается по формуле:

осмоляльность мочи (мосмоль/кг) = (удельный вес мочи — 1000) × 33,3

Осмоляльность сыворотки рассчитывается по формуле (все параметры в ммоль/л):

осмоляльность сыворотки (мосмоль/кг) = 2 × (Na+K) + глюкоза + мочевина (BUN)

[7] Примечание:

Таблица 3. Применяемые для диагностики несахарного диабета дозы десмопрессина.

[8] Примечание: для пациентов, имеющих КТ- или МР-признаки объемного образования гипоталамо-гипофизарной области или в анамнезе оперативное лечение опухоли гипоталамо-гипофизарной области, для постановки диагноза несахарный диабет проведение пробы с ограничением жидкости не является обязательным. Достаточно наличие клинически явной полиурии, низкой относительной плотности мочи во всех пробах анализа мочи по Зимницкому и эффекта от введения десмопрессина.

[9] Таблица 4. СТГ-стимулирующие пробы, используемые для диагностики соматотропной недостаточности у детей

Примечание: результаты пробы с инсулином считаются достоверными при достижении адекватной гипогликемии: концентрация глюкозы в плазме < 2.5 ммоль/л или ее снижение на 50% от исходного уровня.

[10] Примечание: как правило, необходимость насыщения половыми стероидами касается мальчиков, у которых чаще, чем у девочек, наблюдается конституциональная задержка роста и полового развития

[11] Примечание: наличие только сниженной концентрации СТГ на фоне гипогликемии недостаточно для диагностики дефицита СТГ [14].

[12] Примечание: заместительная терапия гипогонадизма начинается по достижении костного возраста 12 лет у девочек и 14 лет у мальчиков. При наличии мутаций генов, ассоциированных с развитием множественного дефицита гормонов гипофиза (PROP1, HESX1; LHX3 и др) в случае достижения подростком (мальчики старше 12 лет, девочки старше 11 лет) линейного роста, соответствующего перцентильной кривой средне-родительского роста, возможна индукция пубертата малыми дозами половых стероидов, независимо от костного возраста.