Осложнения сахарного диабета I типа и антигены системы HLA
Аннотация
Антигены HLA изучались по 67 маркерам у 95 детей и подростков с сахарным диабетом в течение последних 5 лет. В этой группе проводился скрининг поздних осложнений сахарного диабета. Анализ корреляционных связей выявил HLA-маркеры дискретной предрасположенности к различным осложнениям заболевания. Выявлена взаимосвязь между длительностью сахарного диабета и развитием ретинопатии, нефропатии и развитием более одного осложнения. В то же время было установлено, что ограниченная подвижность суставов (диабетическая хайропатия) не связана с антигенами HLA или длительностью диабета.
Ключевые слова
Для цитирования:
Лебедев Н.Б., Яздовский В.В., Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л., Максимова В.П., Сергиенко А.П., Губанов Н.В., Андриянова Е.А., Илюхин В.Н., Осокина И.В., Дедов И.И. Осложнения сахарного диабета I типа и антигены системы HLA. Проблемы Эндокринологии. 1995;41(5):4-7. https://doi.org/10.14341/probl19954154-7
For citation:
Lebedev N.B., Yazdovskiy V.V., Shcherbacheva L.N., Kuraeva T.L., Maksimova V.P., Sergienko A.P., Gubanov N.V., Andriyanova E.A., Ilyukhin V.N., Osokina I.V., Dedov I.I. Complications of type I diabetes mellitus and HLA antigens. Problems of Endocrinology. 1995;41(5):4-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl19954154-7
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) — генетически детерминированное заболевание, связанное с иммунопатологическими реакциями, находящимися под контролем главного комплекса гистосовместимости человека [15]. К настоящему времени Не установлено единого механизма развития ИЗСД, хотя существует ряд теорий, отражающих современный уровень знаний о болезни 19, 24, 311.
Имеются также немало публикаций о различных поздних осложнениях ИЗСД у взрослых и отдельные сообщения, касающиеся подростков и детей, однако и по этому вопросу нет единой точки зрения: что является самым главным в формировании этих осложнений? Почему примерно у 40% больных не развивается пролиферативной ретинопатии, а у 50-55% больных процесс не доходит до выраженной нефропатии? Непонятно также, почему у ряда больных ИЗСД даже через 35-40 лет болезни не выявляется поздних осложнений [13].
Факторы, оказывающие влияние на появление и прогрессирование осложнений у молодых больных ИЗСД: давность процесса [19, 21], качество длительного гликемического контроля 112, 20], гипертония |17], гипер- и дислипидемия [2], наследственность |28].
Поиск вероятного “заинтересованного” фактора наследственности, который определяет подверженность или протсктивность к формированию поздних осложнений, ведется многими научными коллективами. В последние годы появилось несколько зарубежных публикаций о возможной взаимосвязи маркеров системы HLA и диабетической ретинопатии (ДР) и нефропа-
Таблица 1
HLA-ассоциации в общей группе больных ИЗСД
HLA- антиген |
Больные (п = 95) |
Контроль (п = 150) |
RR |
Гсот |
||
" 1 |
% |
и |
% |
|||
В8 |
33 |
34,7 |
20 |
13,3 |
3,36 |
0,0075 |
DR2 |
6 |
6,4 |
37 |
24,7 |
0,21 |
0,0149 |
DR3 |
49 |
52,1 |
33 |
22,0 |
3,86 |
0,0001 |
DR4 |
54 |
57,4 |
27 |
18,0 |
6,15 |
2,2 х 10 |
DR5 |
5 |
5,3 |
33 |
22,0 |
0,20 |
0,0293 |
DR3/DR4 |
29 |
30,9 |
4 |
2,7 |
16,28 |
3,0 х 10 |
DQ1 |
20 |
21,3 |
87 |
58,0 |
0,20 |
1,1 х 10 |
DQ7 |
8 |
8,5 |
48 |
32,0 |
0,20 |
0,0011 |
Примечание. HLA-DR и DQ-антигены исследованы у 94 больных.
тии (ДН). Причем некоторые авторы обнаруживают корреляцию между антигенами DR3/DR4 [22], DR4/DR0, DR3/DR0 [5, 25] и ДР. В то же время другие научные группы не обнаружили взаимосвязи антигенов HLA и осложнений ИЗСД [16, 28].
Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи антигенов системы HLA и развития поздних осложнений в детском и подростковом возрасте.
Материалы и методы
Обследовано 95 бальных ИЗСД (56 мальчиков и 39 девочек) в возрасте от 8 до 20 лет (средний возраст 14,3 ± 0.5 года) с давностью заболевания не менее 5 лет (средняя длительность 8,74 ± 0,29 года).
У всех больных был проведен скрининг:
а) ДР методом прямой офтальмоскопии при расширенных зрачках; диагноз ДР ставился при наличии на глазном дне как минимум микроаневризм и/или геморрагий;
б) ДН путем выявления в моче микроальбуминурии методом “сухой химии” (использовали полоски “Micral-Test", Берингер-Маннхайм, Германия); тест считался положительным если как минимум в 2 из 3 проб мочи определялся альбумин в концентрации > 20 мг/л;
в) ограничения подвижности суставов кистей рук. так называемой диабетической хайропатии (ДХ); для установления данного осложнения использовали методику Розенблюма: всех обследуемых просили сложить ладонные поверхности кистей и пальцев, и в случае невозможности примкнуть друг к другу как минимум 2 пальцев тест считался положительным.
Все 95 больных были типированы по HLA-антигенам класса I (А-, В-, С-локусов), а также все, кроме одного, — по HLA-антигенам класса II (DR- и DQ-локусов). Всего выявляли 67 HLA-антигенов. Для HLA-типировапия использовали расширенную панель типирующих сывороток, включающих сыворотки из коллекции 11-й международной рабочей группы по гистосовместимости (11 International Histocompatibility Workshop), а также сывороток С.-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови Минздравмсдпрома РФ, фирм “Behring” и “Pel-Freez”. Контрольную группу составили 150 здоровых доноров. Исследования проводились в русской популяции. HLA-фенотип устанавливали в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте |30].
Степень выраженности ассоциации заболевания с HLA- антигенами определяли по величине относительного риска (RR — relative risk), который показывает, во сколько раз больше риск развития болезни при наличии конкретного HLA- антигена, чем при его отсутствии [3]. Достоверность ассоциации (р) определяли по точному двустороннему тесту Фишера для четырехпольных таблиц. Коррекцию величины р на общее число исследованных HLA-антигенов проводили по формуле: рсог = р х 67.
Результаты и их обсуждение
Проведенный анализ распределения HLA-ан- тигенов в группе больных ИЗСД в сравнении со здоровым контролем выявил ряд HLA-антиге-
Таблица 2
Распределение частот (в %) некоторых HLA-антигснов и фенотипов у больных с осложнениями ИЗСД
HLA |
ДР |
ДН |
ДХ |
ДО |
||||
есть |
нет |
есть |
нет |
есть |
нет |
есть |
нет |
|
(л = 39) |
(л = 55) |
(л = 25) |
(л = 69) |
(и = 44) |
(л = 50) |
(л = 65) |
(л = 59) |
|
В8 |
23* |
44 |
36 |
34 |
36 |
34 |
33 |
38 |
DR3 |
51 |
53 |
48 |
54 |
55 |
50 |
51 |
55 |
DR4 |
62 |
55 |
56 |
58 |
59 |
56 |
60 |
52 |
DR3+4+ |
26 |
35 |
20 |
35 |
30 |
32 |
26 |
41 |
DR3+4' |
26 |
18 |
28 |
19 |
25 |
18 |
25 |
14 |
DR3'4+ |
36 |
20 |
36 |
23 |
30 |
24 |
34* |
10 |
DR34- |
13 |
27 |
16 |
23 |
16 |
26 |
15* |
34 |
DR8 |
10 |
4 |
16* |
3 |
7 |
6 |
8 |
3 |
DQ7 |
5 |
11 |
20* |
4 |
7 |
10 |
9 |
7 |
* р < 0,05 в сравнении с частотой HLA-аитигена или фенотипа в группе без осложнения.
нов, достоверно связанных с заболеванием (табл. 1).
Среди них встречаются HLA-антигены, положительно ассоциированные с заболеванием (RR > 1) и отрицательно ассоциированные (RR < 1). Маркерами ИЗСД у детей, указывающими на повышенный риск развития заболевания, являются HLA-антигены В8, DR3, DR4. Наибольший риск возникновения ИЗСД имеют гетерозиготные носители HLA-антигенов DR3 и DR4. Риск развития заболевания у детей, в фенотипе которых присутствуют оба эти антигена, в 16 раз выше, чем при их отсутствии. Маркерами резистентности к ИЗСД являются отрицательно ассоциированные HLA-антигены: DR2, DR5, DQ1, DQ7.
Выявленные в обследованной популяции HLA-маркеры ИЗСД характерны и для других европеоидных популяций [1].
Проведено сравнение частот HLA-антигенов в группах больных ИЗСД, выявленных на основании факта наличия или отсутствия поздних осложнений заболевания: ДР, нефропатии (ДН), хайропатии (ДХ), а также в группе больных, имеющих одно или несколько осложнений (ДО), и в группе больных без осложнений ИЗСД (табл. 2).
У больных с ДР достоверно реже встречается HLA-антиген В8 в сравнении с больными без ДР (23% против 44%; р < 0,05). В то же время при наличии ДР имеется тенденция к более частой, чем в противоположной группе, встречаемости HLA-антигена В18 (28% против 15%; р > 0,05). В группе больных с ДР чаще встречается фенотип DR3 DR4+, чем DR3 DR4- (36% против 13%, RR = 3,81; р < 0,05), т.е. риск развития ДР возрастает для больных с DR3DR4+ в сравнении с больными с фенотипом DR3 DR4'.
В группе больных ДН чаще, чем у больных ИЗСД без ДН, встречаются HLA-антигены DR8 (10% против 4%, RR = 6,38; р < 0,05) и DQ7 (20% против 4%, RR = 5,50; р < 0,05).
При ДХ не обнаружено достоверных отклонений в распределении HLA-антигенов.
В группе больных с ДО чаще, чем в группе больных без ДО, встречается HLA-фенотип DR3" DR4+ (34% против 10%, RR = 4,43; р < 0,05). В то же время в группе больных без ДО чаще, чем в группе больных с наличием ДО, отсутствуют HLA-антигены DR3 и DR4 (34% против 15%, RR = 2,89; р < 0,05). В группе больных с ДО чаще встречается фенотип DR3’DR4+, чем DR3 DR4 (34% против 15%, RR = 2,81; р < 0,05).
В целом обращают на себя внимание тенденция к снижению гетерозиготного носительства одновременно двух HLA-антигенов DR3 и DR4 при ДР, ДН и ДО и увеличение частот HLA-фенотипов DR3 не в парс с DR4 и особенно DR4 без сопутствующего DR3.
Учитывая тот факт, что в предрасположенности к диабету, как и к другим заболеваниям ауто- имунной природы, играют роль нс только отдельные HLA-антигены, но и расширенные гаплотипы или супратипы [1,4, 32[, мы сопоставили некоторые супратипы, характерные для европеоидов, содержащие HLA-антигсны, являющиеся маркерами ИЗСД или встречающиеся с повышенной частотой при осложнениях. Эти супратипы приводятся ниже:
В62 - С4АЗ - С4ВЗ - BfS - DR4 - DQ8 (4.1) В44 - С4АЗ - C4BQ0 - BfS - DR4 - DQ7 (4.2) В8 - C4AQ0 - С4В1 - BfS - DR3 - DQ2 (3.1) В18 - С4АЗ - C4BQ0 — BfFl — DR3 - DQ2 (3.2) В60 - С4АЗ - C4BQ0 - BfS - DR8 - DQ4 (8.1)
Из 5 супратипов 3 связаны с предрасположенностью к ИЗСД (4.1:3.1:3.2), 1 — с резистентностью (4.2) и 1 нейтральный (8.1). Обращает внимание следующее обстоятельство, которое наиболее наглядно демонстрируется на примере ИЗСД, осложненного ДН. С ДН, как указывалось выше, ассоциированы HLA-антигены DR8 и DQ7. Супратипы 8.1 и 4.2, к которым относятся эти HLA-антигены, имеют 0 аллель С4В-ком- понента комплемента — C4BQ0, т.е. дефицит структурного гена для С4В, выполняющего важную функцию, связанную с элиминацией иммунных комплексов. Можно предположить наличие гомозиготной или гетерозиготной комбинации дефектного аллеля, приводящей к иммунокомплексной патологии, в частности к нефропатии. Сходное предположение можно сделать и в отношении ДР, при которой имеется тенденция к повышению частоты HLA-антигена В18, относящегося к супратипу 3.2. Разрешить высказанные предположения поможет типирова-
Таблица 3
Взаимосвязь длительности заболевания ИЗСД и наличия осложнений
Длительность ИЗСД, годы
Осложнения ИЗСД |
наличие осложнений (м) |
отсутствие осложнений (w) |
р |
ДР |
9,83 ± 0,45 (40) |
7,95 ± 0,34 (55) |
0,0009 |
ДН |
10,12 ± 0,46 (25) |
8,24 ± 0,34 (70) |
0,0034 |
ДХ |
9,20 ± 0,38 (45) |
8,32 ± 0,42 (50) |
0,1261 |
до |
0,36 ± 0,32 (66) |
7,31 ± 0,50 (29) |
0,0007 |
П р и м е ч а н и е. р — достоверность по /-критерию Стыо- дента.
ние полиморфизма генов С4, относящихся к классу III генов системы HLA [4].
Наряду с генетическими факторами исследовали связь между длительностью заболевания и наличием осложнений (табл. 3). Осложнения ИЗСД в виде ДР, ДН или ДО достоверно связаны с большей длительностью заболевания.
Гипотетическое предположение о том, что у больных ИЗСД должна иметься зависимость формирования поздних осложнений от наследственности, базируется на двух фактах:
а) немалое число больных ИЗСД, заболевая в детском или подростковом возрасте, даже через 40 лет болезни не имеют клинически выраженных признаков осложнений 113];
б) некоторые семьи имеют большую частоту осложнений, чем другие [27], а также небольные родственники первой степени родства больных ИЗСД имеют патоморфологические признаки, свойственные для больных 1261.
Анализ семейных случаев позволил установить, что у 83% сибсов-диабетиков больных ИЗСД, уже имеющих ДН, развивалась ДН (уровень экскреции альбумина более 45 мг/сут), что гораздо чаще, чем у сибсов-диабетиков больных ИЗСД без нефропатии — 17%. Некоторые гипотезы генетического контроля микрососудистых осложнений при ИЗСД [26] исходят из наблюдений, что небольные родственники больных ИЗСД могут иметь гистологически явные изменения базальной мембраны, а также что HLA- идентичные сибсы могут иметь повышенное отложение альбумина и иммуноглуболинов (в сравнении с контролем и не HLA-идентичными сиб- сами) и что родители больных ИЗСД (особенно те, которые имеют DR4-aHTHreH) имеют утолщение базальной мембраны без клиники диабета.
Метаболические факторы и генетически обусловленные иммунные реакции могут иметь синергический эффект для сосудистой болезни, и ОИЛ-обусловленный специфический иммунный ответ может вести к образованию антител к инсулину и ускоренному повреждению сосудистого эндотелия [26].
Если отталкиваться от хронологической последовательности, то необходимо отметить, что первыми антигенами, для которых были установлены корреляции с осложнениями, были В8 для ДН [6], а также В5 для ДР |7]. А в 1980 г. было высказано предположение [11], что больные ИЗСД с маркером В15 более склонны к развитию микроангиопатий, возникновение которых обусловлено массивным и длительным образованием иммунных комплексов.
Однако гораздо больше сообщений за последние К) лет имеется в зарубежной литературе о маркерах локуса DR. И если некоторые из этих сообщений отрицают наличие достоверной корреляции между HLA-DR и осложнениями ИЗСД [8, 16, 18, 28], то другие работы показали нали- чие определенной взаимосвязи HLA-DR и ДР [5, 10. 14, 22, 25, 29]. Так, была обнаружена ассоциация между DR3/DR4-reTepo3HroTHbiM фенотипом и ДР |23]. Также обнаружили [5, 25] ассоциацию между антигенами DR4/DR0, DR3/DR0 и DRX/DRX и пролиферативной ДР (где X = 3 или 4, а 0 указывает на гомозиготность или наличие пустой аллели). Кроме того, обнаружили взаимосвязь DR4 и ДР 114, 29]. Позднее было установлено, что риск пролиферативной ДР достоверно возрастает для больных с DR3’DR4+ в сравнении с больными, имеющими DR3DR4'. То, что в ряде работ установлена слабая ассоциация между антигенами HLA и ДР, может быть результатом эффекта генов, сцепленных с участком HLA-DR.
В целом можно отметить, что идентификация групп больных, имеющих генетическую подверженность развитию осложнений, позволит: а) ориентировать этих больных на чрезвычайную важность отличного метаболического контроля в целях задержки развития микрососудистых осложнений; б) создавать регистр таких больных для того периода, когда методы лечения/профи- лактики осложнений будут разрабатываться или уже будут разработаны.
Заключение
В результате проведенных исследований установлены HLA-маркеры предрасположенности (В8, DR3, DR4, DR3/DR4) и резистентности (DR2, DR5, DQ1 и DQ7) к ИЗСД у детей в русской популяции. Выявлены HLA-маркеры предрасположенности к развитию диабетических осложнений при ИЗСД. HLA-фенотип DR3 DR4+ является маркером ДР и ДО. HLA-антигены DR8 и DQ7 связаны с ДН. В целом ДО достоверно реже встречаются при отсутствии в HLA-фенотипе основных маркеров ИЗСД-антигенов DR3 и DR4 одновременно. Доказано влияние давности ИЗСД на возникновение ДР, ДН и ДО. В то же время ДХ не имеет связи ни с HLA-антигенами, ни с длительностью заболевания ИЗСД.
Список литературы
1. Алексеев Л. П., Дедов И. И., Яздовский В. В. // Клин. мед. — 1992. — № 9—10. — С. 5—10.
2. Ефимов А. С. Диабетические ангиопатии. — М.. 1989. — С. 13—38.
3. Певницкий Л. А. // Вести. АМН СССР. — 1988. — № 7. — С. 48—51.
4. Яздовский В. В. // Гематол. и трансфузиол. — 1991. — № 7. — С. 30—35.
5. Baker R. S., Rand L. Krolewski A. S. // Amer. J. Ophthal. — 1980. — Vol. 102. — P. 693—700.
6. Barbosa J., Ramsay R. // Diabetologia. — 1980. — Vol. 18. — P. 515.
7. Barbosa J. // Ibid. — 1981. — Vol. 20. — P. 506—509.
8. Bodansky H., Wolfe E.. Cudworth A. // Diabetes. — 1982. — Vol. 31. — P. 70—74.
9. Bottazzo J. F. // The Pathology of the Endocrine Pancreas in Diabetes / Eds. J. Lefebvre, F. Pipellers. — 1988. — P. 41—52.
10. Cruickshanks K. J., Eadheim С. M, Moss S. E. // Diabetes. — 1992. — Vol. 41. — P. 879—885.
11. Cuddworth A. G., Bottazzo J. E, Doniach D. // Immunology of Diabetes / Ed. W. Irvine. — Edinburgh, 1980. — P. 67—99.
12. Dahlquist G., Aperia A., Broberger О. // Acta paediat. scand. — 1983. — Vol. 72. —— P. 903—909.
13. Deckert T., Feldt—Rasmussen B., Borch—Johnsen К. // Pediat. adolesc. Endocr. — 1988. — Vol. 17. — P. 186—196.
14. Doman T. L., Ting A., McPherson С. К. I/ Diabetes. — 1982. — Vol. 31. — P. 226—231.
15. Drash A. L. // Diabetes in the Young. — 1991. — Vol. 25. — P. 14—18.
16. Fletcher J. A., Mijovic C., Domett A. // Diabet. Res. — 1987. — Vol. 4. — P. 101—102.
17. Hanssen K. E, Dahl—Jorgensen K., Lauritzen T. // Diabetologia. — 1986. — Vol. 29. — P. 677—684.
18. Johnston P., Kidd M., Middleton D. // Brit. J. Ophthal. — 1982. — Vol. 66. — P. 277—279.
19. Klein R. K, Klein В. E., Moss S. E. // Arch. Ophthal. — 1984. — Vol. 102. — P. 520—526.
20. Klein R. K, Klein В. E., Moss S. E. // J. A. M. A. — 1988. — Vol. 260. — P. 2864—2871.
21. Kofoed—Enevoldsen A., Jensen T, Borch—Johnsen K. // Diabetologia. — 1986. — Vol. 29. — P. 559A.
22. Malone J. E, Gizzard W. S., Espinoza L. R. // Pediatrics. — 1984. — Vol. 73. — P. 756—761.
23. Mijovic C., Fletcher J. A., Bradwell A. R. // Brit. med. J. — 1986. — Vol. 292. — P. 433—435.
24. Nerup J. I/ Diabetes Mellitus I Eds. H. Creutzfeldt. J. Lefebvre. — 1989. — P. 39—50.
25. Rand L. W, Krolewski A. S., Aiello L. M. // New Engl. J. Med. — 1985. — Vol. 313. — P. 1433—1438.
26. Rotter J. L. //Amer. J. hum. Genet. — 1981. — Vol. 33. — P. 835—851.
27. Seaquist E. R., Goetz F. C., Rich S. // New Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 320. — P. 1161—1165.
28. Steawart L. L., Field L. L., Ross S. // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36. — P. 1293—1298.
29. Sterky G., Wall S. // Acta paediat. scand. — 1986. — Vol. 327, Suppl. — P. 5—45.
30. Terasaki P. I., Bernoco D., Park M. S. // Amer. J. clin. Path. — 1978. — Vol. 69. — P. 103—120.
31. Todd J. A., Bell J. I. // Nature. — 1987. — Vol. 329. — P. 599—604.
32. Tuomilehto—Wolf E., Tuomilehto J. //Ann. Med. — 1991. — Vol. 23. — P. 481—488.
Об авторах
Н Б ЛебедевЭндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
В В Яздовский
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
Л Н Щербачева
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
Т Л Кураева
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
В П Максимова
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
А П Сергиенко
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
Н В Губанов
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
Е А Андриянова
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
В Н Илюхин
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
И В Осокина
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
И И Дедов
Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ
Рецензия
Для цитирования:
Лебедев Н.Б., Яздовский В.В., Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л., Максимова В.П., Сергиенко А.П., Губанов Н.В., Андриянова Е.А., Илюхин В.Н., Осокина И.В., Дедов И.И. Осложнения сахарного диабета I типа и антигены системы HLA. Проблемы Эндокринологии. 1995;41(5):4-7. https://doi.org/10.14341/probl19954154-7
For citation:
Lebedev N.B., Yazdovskiy V.V., Shcherbacheva L.N., Kuraeva T.L., Maksimova V.P., Sergienko A.P., Gubanov N.V., Andriyanova E.A., Ilyukhin V.N., Osokina I.V., Dedov I.I. Complications of type I diabetes mellitus and HLA antigens. Problems of Endocrinology. 1995;41(5):4-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl19954154-7

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).