Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Осложнения сахарного диабета I типа и антигены системы HLA

https://doi.org/10.14341/probl19954154-7

Полный текст:

Аннотация

Антигены HLA изучались по 67 маркерам у 95 детей и подростков с сахарным диабетом в течение последних 5 лет. В этой группе проводился скрининг поздних осложнений сахарного диабета. Анализ корреляционных связей выявил HLA-маркеры дискретной предрасположенности к различным осложнениям заболевания. Выявлена взаимосвязь между длительностью сахарного диабета и развитием ретинопатии, нефропатии и развитием более одного осложнения. В то же время было установлено, что ограниченная подвижность суставов (диабетическая хайропатия) не связана с антигенами HLA или длительностью диабета.

Для цитирования:


Лебедев Н.Б., Яздовский В.В., Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л., Максимова В.П., Сергиенко А.П., Губанов Н.В., Андриянова Е.А., Илюхин В.Н., Осокина И.В., Дедов И.И. Осложнения сахарного диабета I типа и антигены системы HLA. Проблемы Эндокринологии. 1995;41(5):4-7. https://doi.org/10.14341/probl19954154-7

For citation:


Lebedev N.B., Yazdovskiy V.V., Shcherbacheva L.N., Kuraeva T.L., Maksimova V.P., Sergienko A.P., Gubanov N.V., Andriyanova E.A., Ilyukhin V.N., Osokina I.V., Dedov I.I. Complications of type I diabetes mellitus and HLA antigens. Problems of Endocrinology. 1995;41(5):4-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl19954154-7

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) — генетически детерминированное заболевание, связанное с иммунопатологическими реакциями, находящимися под контролем главного комплекса гистосовместимости человека [15]. К настоящему времени Не установлено единого механизма развития ИЗСД, хотя существует ряд теорий, отражающих современный уровень знаний о болезни 19, 24, 311.

Имеются также немало публикаций о различных поздних осложнениях ИЗСД у взрослых и отдельные сообщения, касающиеся подростков и детей, однако и по этому вопросу нет единой точки зрения: что является самым главным в формировании этих осложнений? Почему примерно у 40% больных не развивается пролиферативной ретинопатии, а у 50-55% больных процесс не доходит до выраженной нефропатии? Непонятно также, почему у ряда больных ИЗСД даже через 35-40 лет болезни не выявляется поздних осложнений [13].

Факторы, оказывающие влияние на появление и прогрессирование осложнений у молодых больных ИЗСД: давность процесса [19, 21], качество длительного гликемического контроля 112, 20], гипертония |17], гипер- и дислипидемия [2], наследственность |28].

Поиск вероятного “заинтересованного” фактора наследственности, который определяет подверженность или протсктивность к формированию поздних осложнений, ведется многими научными коллективами. В последние годы появилось несколько зарубежных публикаций о возможной взаимосвязи маркеров системы HLA и диабетической ретинопатии (ДР) и нефропа-

Таблица 1

HLA-ассоциации в общей группе больных ИЗСД

HLA-

антиген

Больные (п = 95)

Контроль (п = 150)

RR

Гсот

" 1

%

и

%

В8

33

34,7

20

13,3

3,36

0,0075

DR2

6

6,4

37

24,7

0,21

0,0149

DR3

49

52,1

33

22,0

3,86

0,0001

DR4

54

57,4

27

18,0

6,15

2,2 х 10

DR5

5

5,3

33

22,0

0,20

0,0293

DR3/DR4

29

30,9

4

2,7

16,28

3,0 х 10

DQ1

20

21,3

87

58,0

0,20

1,1 х 10

DQ7

8

8,5

48

32,0

0,20

0,0011

Примечание. HLA-DR и DQ-антигены исследованы у 94 больных.

тии (ДН). Причем некоторые авторы обнаруживают корреляцию между антигенами DR3/DR4 [22], DR4/DR0, DR3/DR0 [5, 25] и ДР. В то же время другие научные группы не обнаружили взаимосвязи антигенов HLA и осложнений ИЗСД [16, 28].

Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи антигенов системы HLA и развития поздних осложнений в детском и подростковом возрасте.

Материалы и методы

Обследовано 95 бальных ИЗСД (56 мальчиков и 39 девочек) в возрасте от 8 до 20 лет (средний возраст 14,3 ± 0.5 года) с давностью заболевания не менее 5 лет (средняя длительность 8,74 ± 0,29 года).

У всех больных был проведен скрининг:

а) ДР методом прямой офтальмоскопии при расширенных зрачках; диагноз ДР ставился при наличии на глазном дне как минимум микроаневризм и/или геморрагий;

б) ДН путем выявления в моче микроальбуминурии методом “сухой химии” (использовали полоски “Micral-Test", Берингер-Маннхайм, Германия); тест считался положительным если как минимум в 2 из 3 проб мочи определялся альбумин в концентрации > 20 мг/л;

в) ограничения подвижности суставов кистей рук. так называемой диабетической хайропатии (ДХ); для установления данного осложнения использовали методику Розенблюма: всех обследуемых просили сложить ладонные поверхности кистей и пальцев, и в случае невозможности примкнуть друг к другу как минимум 2 пальцев тест считался положительным.

Все 95 больных были типированы по HLA-антигенам класса I (А-, В-, С-локусов), а также все, кроме одного, — по HLA-антигенам класса II (DR- и DQ-локусов). Всего выявляли 67 HLA-антигенов. Для HLA-типировапия использовали расширенную панель типирующих сывороток, включающих сыворотки из коллекции 11-й международной рабочей группы по гистосовместимости (11 International Histocompatibility Workshop), а также сывороток С.-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови Минздравмсдпрома РФ, фирм “Behring” и “Pel-Freez”. Контрольную группу составили 150 здоровых доноров. Исследования проводились в русской популяции. HLA-фенотип устанавливали в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте |30].

Степень выраженности ассоциации заболевания с HLA- антигенами определяли по величине относительного риска (RR relative risk), который показывает, во сколько раз больше риск развития болезни при наличии конкретного HLA- антигена, чем при его отсутствии [3]. Достоверность ассоциации (р) определяли по точному двустороннему тесту Фишера для четырехпольных таблиц. Коррекцию величины р на общее число исследованных HLA-антигенов проводили по формуле: рсог = р х 67.

Результаты и их обсуждение

Проведенный анализ распределения HLA-ан- тигенов в группе больных ИЗСД в сравнении со здоровым контролем выявил ряд HLA-антиге-

Таблица 2

Распределение частот (в %) некоторых HLA-антигснов и фенотипов у больных с осложнениями ИЗСД

HLA

ДР

ДН

ДХ

ДО

есть

нет

есть

нет

есть

нет

есть

нет

(л = 39)

(л = 55)

(л = 25)

(л = 69)

(и = 44)

(л = 50)

(л = 65)

(л = 59)

В8

23*

44

36

34

36

34

33

38

DR3

51

53

48

54

55

50

51

55

DR4

62

55

56

58

59

56

60

52

DR3+4+

26

35

20

35

30

32

26

41

DR3+4'

26

18

28

19

25

18

25

14

DR3'4+

36

20

36

23

30

24

34*

10

DR34-

13

27

16

23

16

26

15*

34

DR8

10

4

16*

3

7

6

8

3

DQ7

5

11

20*

4

7

10

9

7

* р < 0,05 в сравнении с частотой HLA-аитигена или фенотипа в группе без осложнения.

нов, достоверно связанных с заболеванием (табл. 1).

Среди них встречаются HLA-антигены, положительно ассоциированные с заболеванием (RR > 1) и отрицательно ассоциированные (RR < 1). Маркерами ИЗСД у детей, указывающими на повышенный риск развития заболевания, являются HLA-антигены В8, DR3, DR4. Наибольший риск возникновения ИЗСД имеют гетерозиготные носители HLA-антигенов DR3 и DR4. Риск развития заболевания у детей, в фенотипе которых присутствуют оба эти антигена, в 16 раз выше, чем при их отсутствии. Маркерами резистентности к ИЗСД являются отрицательно ассоциированные HLA-антигены: DR2, DR5, DQ1, DQ7.

Выявленные в обследованной популяции HLA-маркеры ИЗСД характерны и для других европеоидных популяций [1].

Проведено сравнение частот HLA-антигенов в группах больных ИЗСД, выявленных на основании факта наличия или отсутствия поздних осложнений заболевания: ДР, нефропатии (ДН), хайропатии (ДХ), а также в группе больных, имеющих одно или несколько осложнений (ДО), и в группе больных без осложнений ИЗСД (табл. 2).

У больных с ДР достоверно реже встречается HLA-антиген В8 в сравнении с больными без ДР (23% против 44%; р < 0,05). В то же время при наличии ДР имеется тенденция к более частой, чем в противоположной группе, встречаемости HLA-антигена В18 (28% против 15%; р > 0,05). В группе больных с ДР чаще встречается фенотип DR3 DR4+, чем DR3 DR4- (36% против 13%, RR = 3,81; р < 0,05), т.е. риск развития ДР возрастает для больных с DR3DR4+ в сравнении с больными с фенотипом DR3 DR4'.

В группе больных ДН чаще, чем у больных ИЗСД без ДН, встречаются HLA-антигены DR8 (10% против 4%, RR = 6,38; р < 0,05) и DQ7 (20% против 4%, RR = 5,50; р < 0,05).

При ДХ не обнаружено достоверных отклонений в распределении HLA-антигенов.

В группе больных с ДО чаще, чем в группе больных без ДО, встречается HLA-фенотип DR3" DR4+ (34% против 10%, RR = 4,43; р < 0,05). В то же время в группе больных без ДО чаще, чем в группе больных с наличием ДО, отсутствуют HLA-антигены DR3 и DR4 (34% против 15%, RR = 2,89; р < 0,05). В группе больных с ДО чаще встречается фенотип DR3’DR4+, чем DR3 DR4 (34% против 15%, RR = 2,81; р < 0,05).

В целом обращают на себя внимание тенденция к снижению гетерозиготного носительства одновременно двух HLA-антигенов DR3 и DR4 при ДР, ДН и ДО и увеличение частот HLA-фенотипов DR3 не в парс с DR4 и особенно DR4 без сопутствующего DR3.

Учитывая тот факт, что в предрасположенности к диабету, как и к другим заболеваниям ауто- имунной природы, играют роль нс только отдельные HLA-антигены, но и расширенные гаплотипы или супратипы [1,4, 32[, мы сопоставили некоторые супратипы, характерные для европеоидов, содержащие HLA-антигсны, являющиеся маркерами ИЗСД или встречающиеся с повышенной частотой при осложнениях. Эти супратипы приводятся ниже:

В62 - С4АЗ - С4ВЗ - BfS - DR4 - DQ8 (4.1) В44 - С4АЗ - C4BQ0 - BfS - DR4 - DQ7 (4.2) В8 - C4AQ0 - С4В1 - BfS - DR3 - DQ2 (3.1) В18 - С4АЗ - C4BQ0 — BfFl — DR3 - DQ2 (3.2) В60 - С4АЗ - C4BQ0 - BfS - DR8 - DQ4 (8.1)

Из 5 супратипов 3 связаны с предрасположенностью к ИЗСД (4.1:3.1:3.2), 1 — с резистентностью (4.2) и 1 нейтральный (8.1). Обращает внимание следующее обстоятельство, которое наиболее наглядно демонстрируется на примере ИЗСД, осложненного ДН. С ДН, как указывалось выше, ассоциированы HLA-антигены DR8 и DQ7. Супратипы 8.1 и 4.2, к которым относятся эти HLA-антигены, имеют 0 аллель С4В-ком- понента комплемента — C4BQ0, т.е. дефицит структурного гена для С4В, выполняющего важную функцию, связанную с элиминацией иммунных комплексов. Можно предположить наличие гомозиготной или гетерозиготной комбинации дефектного аллеля, приводящей к иммунокомплексной патологии, в частности к нефропатии. Сходное предположение можно сделать и в отношении ДР, при которой имеется тенденция к повышению частоты HLA-антигена В18, относящегося к супратипу 3.2. Разрешить высказанные предположения поможет типирова-

Таблица 3

Взаимосвязь длительности заболевания ИЗСД и наличия осложнений

Длительность ИЗСД, годы

Осложнения

ИЗСД

наличие осложнений (м)

отсутствие осложнений (w)

р

ДР

9,83 ± 0,45 (40)

7,95 ± 0,34 (55)

0,0009

ДН

10,12 ± 0,46 (25)

8,24 ± 0,34 (70)

0,0034

ДХ

9,20 ± 0,38 (45)

8,32 ± 0,42 (50)

0,1261

до

0,36 ± 0,32 (66)

7,31 ± 0,50 (29)

0,0007

П р и м е ч а н и е. р — достоверность по /-критерию Стыо- дента.

ние полиморфизма генов С4, относящихся к классу III генов системы HLA [4].

Наряду с генетическими факторами исследовали связь между длительностью заболевания и наличием осложнений (табл. 3). Осложнения ИЗСД в виде ДР, ДН или ДО достоверно связаны с большей длительностью заболевания.

Гипотетическое предположение о том, что у больных ИЗСД должна иметься зависимость формирования поздних осложнений от наследственности, базируется на двух фактах:

а) немалое число больных ИЗСД, заболевая в детском или подростковом возрасте, даже через 40 лет болезни не имеют клинически выраженных признаков осложнений 113];

б) некоторые семьи имеют большую частоту осложнений, чем другие [27], а также небольные родственники первой степени родства больных ИЗСД имеют патоморфологические признаки, свойственные для больных 1261.

Анализ семейных случаев позволил установить, что у 83% сибсов-диабетиков больных ИЗСД, уже имеющих ДН, развивалась ДН (уровень экскреции альбумина более 45 мг/сут), что гораздо чаще, чем у сибсов-диабетиков больных ИЗСД без нефропатии — 17%. Некоторые гипотезы генетического контроля микрососудистых осложнений при ИЗСД [26] исходят из наблюдений, что небольные родственники больных ИЗСД могут иметь гистологически явные изменения базальной мембраны, а также что HLA- идентичные сибсы могут иметь повышенное отложение альбумина и иммуноглуболинов (в сравнении с контролем и не HLA-идентичными сиб- сами) и что родители больных ИЗСД (особенно те, которые имеют DR4-aHTHreH) имеют утолщение базальной мембраны без клиники диабета.

Метаболические факторы и генетически обусловленные иммунные реакции могут иметь синергический эффект для сосудистой болезни, и ОИЛ-обусловленный специфический иммунный ответ может вести к образованию антител к инсулину и ускоренному повреждению сосудистого эндотелия [26].

Если отталкиваться от хронологической последовательности, то необходимо отметить, что первыми антигенами, для которых были установлены корреляции с осложнениями, были В8 для ДН [6], а также В5 для ДР |7]. А в 1980 г. было высказано предположение [11], что больные ИЗСД с маркером В15 более склонны к развитию микроангиопатий, возникновение которых обусловлено массивным и длительным образованием иммунных комплексов.

Однако гораздо больше сообщений за последние К) лет имеется в зарубежной литературе о маркерах локуса DR. И если некоторые из этих сообщений отрицают наличие достоверной корреляции между HLA-DR и осложнениями ИЗСД [8, 16, 18, 28], то другие работы показали нали- чие определенной взаимосвязи HLA-DR и ДР [5, 10. 14, 22, 25, 29]. Так, была обнаружена ассоциация между DR3/DR4-reTepo3HroTHbiM фенотипом и ДР |23]. Также обнаружили [5, 25] ассоциацию между антигенами DR4/DR0, DR3/DR0 и DRX/DRX и пролиферативной ДР (где X = 3 или 4, а 0 указывает на гомозиготность или наличие пустой аллели). Кроме того, обнаружили взаимосвязь DR4 и ДР 114, 29]. Позднее было установлено, что риск пролиферативной ДР достоверно возрастает для больных с DR3’DR4+ в сравнении с больными, имеющими DR3DR4'. То, что в ряде работ установлена слабая ассоциация между антигенами HLA и ДР, может быть результатом эффекта генов, сцепленных с участком HLA-DR.

В целом можно отметить, что идентификация групп больных, имеющих генетическую подверженность развитию осложнений, позволит: а) ориентировать этих больных на чрезвычайную важность отличного метаболического контроля в целях задержки развития микрососудистых осложнений; б) создавать регистр таких больных для того периода, когда методы лечения/профи- лактики осложнений будут разрабатываться или уже будут разработаны.

Заключение

В результате проведенных исследований установлены HLA-маркеры предрасположенности (В8, DR3, DR4, DR3/DR4) и резистентности (DR2, DR5, DQ1 и DQ7) к ИЗСД у детей в русской популяции. Выявлены HLA-маркеры предрасположенности к развитию диабетических осложнений при ИЗСД. HLA-фенотип DR3 DR4+ является маркером ДР и ДО. HLA-антигены DR8 и DQ7 связаны с ДН. В целом ДО достоверно реже встречаются при отсутствии в HLA-фенотипе основных маркеров ИЗСД-антигенов DR3 и DR4 одновременно. Доказано влияние давности ИЗСД на возникновение ДР, ДН и ДО. В то же время ДХ не имеет связи ни с HLA-антигенами, ни с длительностью заболевания ИЗСД.

Список литературы

1. Алексеев Л. П., Дедов И. И., Яздовский В. В. // Клин. мед. — 1992. — № 9—10. — С. 5—10.

2. Ефимов А. С. Диабетические ангиопатии. — М.. 1989. — С. 13—38.

3. Певницкий Л. А. // Вести. АМН СССР. — 1988. — № 7. — С. 48—51.

4. Яздовский В. В. // Гематол. и трансфузиол. — 1991. — № 7. — С. 30—35.

5. Baker R. S., Rand L. Krolewski A. S. // Amer. J. Ophthal. — 1980. — Vol. 102. — P. 693—700.

6. Barbosa J., Ramsay R. // Diabetologia. — 1980. — Vol. 18. — P. 515.

7. Barbosa J. // Ibid. — 1981. — Vol. 20. — P. 506—509.

8. Bodansky H., Wolfe E.. Cudworth A. // Diabetes. — 1982. — Vol. 31. — P. 70—74.

9. Bottazzo J. F. // The Pathology of the Endocrine Pancreas in Diabetes / Eds. J. Lefebvre, F. Pipellers. — 1988. — P. 41—52.

10. Cruickshanks K. J., Eadheim С. M, Moss S. E. // Diabetes. — 1992. — Vol. 41. — P. 879—885.

11. Cuddworth A. G., Bottazzo J. E, Doniach D. // Immunology of Diabetes / Ed. W. Irvine. — Edinburgh, 1980. — P. 67—99.

12. Dahlquist G., Aperia A., Broberger О. // Acta paediat. scand. — 1983. — Vol. 72. —— P. 903—909.

13. Deckert T., Feldt—Rasmussen B., Borch—Johnsen К. // Pediat. adolesc. Endocr. — 1988. — Vol. 17. — P. 186—196.

14. Doman T. L., Ting A., McPherson С. К. I/ Diabetes. — 1982. — Vol. 31. — P. 226—231.

15. Drash A. L. // Diabetes in the Young. — 1991. — Vol. 25. — P. 14—18.

16. Fletcher J. A., Mijovic C., Domett A. // Diabet. Res. — 1987. — Vol. 4. — P. 101—102.

17. Hanssen K. E, Dahl—Jorgensen K., Lauritzen T. // Diabetologia. — 1986. — Vol. 29. — P. 677—684.

18. Johnston P., Kidd M., Middleton D. // Brit. J. Ophthal. — 1982. — Vol. 66. — P. 277—279.

19. Klein R. K, Klein В. E., Moss S. E. // Arch. Ophthal. — 1984. — Vol. 102. — P. 520—526.

20. Klein R. K, Klein В. E., Moss S. E. // J. A. M. A. — 1988. — Vol. 260. — P. 2864—2871.

21. Kofoed—Enevoldsen A., Jensen T, Borch—Johnsen K. // Diabetologia. — 1986. — Vol. 29. — P. 559A.

22. Malone J. E, Gizzard W. S., Espinoza L. R. // Pediatrics. — 1984. — Vol. 73. — P. 756—761.

23. Mijovic C., Fletcher J. A., Bradwell A. R. // Brit. med. J. — 1986. — Vol. 292. — P. 433—435.

24. Nerup J. I/ Diabetes Mellitus I Eds. H. Creutzfeldt. J. Lefebvre. — 1989. — P. 39—50.

25. Rand L. W, Krolewski A. S., Aiello L. M. // New Engl. J. Med. — 1985. — Vol. 313. — P. 1433—1438.

26. Rotter J. L. //Amer. J. hum. Genet. — 1981. — Vol. 33. — P. 835—851.

27. Seaquist E. R., Goetz F. C., Rich S. // New Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 320. — P. 1161—1165.

28. Steawart L. L., Field L. L., Ross S. // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36. — P. 1293—1298.

29. Sterky G., Wall S. // Acta paediat. scand. — 1986. — Vol. 327, Suppl. — P. 5—45.

30. Terasaki P. I., Bernoco D., Park M. S. // Amer. J. clin. Path. — 1978. — Vol. 69. — P. 103—120.

31. Todd J. A., Bell J. I. // Nature. — 1987. — Vol. 329. — P. 599—604.

32. Tuomilehto—Wolf E., Tuomilehto J. //Ann. Med. — 1991. — Vol. 23. — P. 481—488.


Об авторах

Н Б Лебедев

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




В В Яздовский

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




Л Н Щербачева

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




Т Л Кураева

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




В П Максимова

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




А П Сергиенко

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




Н В Губанов

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




Е А Андриянова

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




В Н Илюхин

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




И В Осокина

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




И И Дедов

Эндокринологический научный центр РАМН; Институт иммунологии Минздравмсдпрома РФ




Рецензия

Для цитирования:


Лебедев Н.Б., Яздовский В.В., Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л., Максимова В.П., Сергиенко А.П., Губанов Н.В., Андриянова Е.А., Илюхин В.Н., Осокина И.В., Дедов И.И. Осложнения сахарного диабета I типа и антигены системы HLA. Проблемы Эндокринологии. 1995;41(5):4-7. https://doi.org/10.14341/probl19954154-7

For citation:


Lebedev N.B., Yazdovskiy V.V., Shcherbacheva L.N., Kuraeva T.L., Maksimova V.P., Sergienko A.P., Gubanov N.V., Andriyanova E.A., Ilyukhin V.N., Osokina I.V., Dedov I.I. Complications of type I diabetes mellitus and HLA antigens. Problems of Endocrinology. 1995;41(5):4-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl19954154-7

Просмотров: 351


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)