Состояние симпатико-адреналовой системы у юношей при ожирении

Признание факта предрасположенности к развитию артериальной гипертензии у людей, страдающих ожирением, и широкая распространенность данных заболеваний во всем мире определяют приоритетное направление исследований, имеющих своими целями изучение механизмов, патогенетических аспектов этой взаимосвязи.

Внимание ученых всегда привлекали вопросы нарушения гормональной регуляции процессов, сопряженных с развитием ожирения. Особый интерес представляет определение роли инсулина и катехоламинов (КХА) в возникающих нарушениях жирового обмена, так как именно эти гормоны осуществляют регуляцию липолиза и липогенеза в различных тканях организма, влияют на процессы транспорта липидов [10, 11].

Симпатическая нервная система (СНС) и ее медиаторы — КХА тесно связаны в организме с метаболизмом жира и секрецией инсулина. Взаимодействие происходит на уровне гипоталамуса, где центральные симпатические структуры и, возможно, промежуточные продукты углеводного обмена принимают участие в регуляции функционирования центров ’’насыщения" и "голода". Другой точкой соприкосновения является жировая ткань, где регуляция процессов обмена липидов находится под четким контролем со стороны инсулина, с одной стороны, и КХА — с другой. В таком случае закономерно то внимание, которое уделяется проблеме нарушения состояния СНС при ожирении.

Результаты исследований по данной проблеме часто противоречивы. Расхождения могут быть обусловлены недостаточной точностью и объективностью применяемых методов регистрации состояния симпатико-адреналовой системы (САС) или их сложностью в исполнении (вегетативные пробы, определение содержания КХА в биологических жидкостях) [4, 6, 7, 9, 12—14].

Наиболее доступным и достаточно информативным является исследование экскреции КХА, их предшественников и метаболитов с мочой. Для оценки реактивности и функциональных возможностей САС В. И. Васильевым и В. С. Чугуновым было предложено исследовать экскрецию КХА с применением пробы с L-ДОФА [1]. L-ДО- ФА, являясь синтетическим левовращающим изомером диоксифенилаланина (ДОФА) — физиологического предшественника дофамина, использовался в клинической медицине в основном с лечебной целью. Функциональная проба с применением L-ДОФА позволяет судить о синтезе КХА в цепи их образования и оценить активность ферментативных систем.

Наиболее информативной, физиологичной и практически не дающей побочных воздействий является проба с введением 0,1 г L-ДОФА, которую мы и использовали в наших исследованиях.

В доступной литературе мы не нашли опубликованных результатов об изучении экскреции КХА при ожирении с применением пробы с L- ДОФА.

Целью работы явилось изучение характера функционирования и резервных возможностей САС у юношей с ожирениями различной степени выраженности с помощью экскреции КХА и их предшественников с мочой в условиях пробы с L- ДОФА.

Материалы и методы

Обследовано 65 юношей 16—18 лет, страдающих ожирением различной степени выраженности и без него.

На основе клинических данных и анамнестических сведений у 35 юношей был диагностирован тот вариант ожирения, который в литературе чаще носит название "юношеский диспитуита- ризм" или "нейрообменно-эндокринная форма гипоталамического синдрома". Больные были разделены на 2 группы в зависимости от величины индекса массы тела (ИМТ).

В 1-ю группу вошли 15 больных, у которых ИМТ варьировал от 25,1 до 30,0, составив в среднем 27,9 ± 0,3 при росте 181,2 ± 2,0 см и массе тела 91,9 ± 1,7 кг, что соответствует понятиям "избыточной массы тела" или "I степени ожирения".

Во 2-ю группу вошли 20 юношей, у которых ИМТ варьировал от 30,1 до 35,0, составив в среднем 33,4 ± 0,8 при росте 177,7 ± 2,4 см и массе тела 105,9 ± 5,2 кг, что соответствует понятию "II степени ожирения".

В качестве контрольной группы обследовано 30 здоровых юношей в возрасте от 16 до 18 лет. ИМТ в среднем по группе составил 22,4 ± 0,5 при росте 172,4 ± 3,2 см и массе тела 70,9 ± 4,4 кг.

Характеристика обследованных групп пациентов представлена в табл. 1.

Уровни индекса талия/бедро свидетельствуют о том, что как при умеренном, так и при более выраженном ожирении преобладал абдоминальный его вариант.

Исследования уровней глюкозы в крови в условиях стандартного теста толерантности к глюкозе (СТТГ) показывают, что у обследованных Таблица 1

Уровни глюкозы и ИРИ в условиях СТТГ, отношение Г/И в контрольной группе и в группах больных с ожирением (М ± т)

Группа обследованных

ИМТ,

кг/м²

Индекс талия/бедро

 Контрольная 22,4 ± 0,5 0,81 ± 0,04 3,7 ± 0,7 6,8 + 0,6*** 3,9 ± 0,3*⁴                    5,3 + 0,7     14,2 + 3,8***             4,8 + 0,5*⁴ 12,6 + 1,8

• я 27,9 ± 0,3      0,94 ± 0,02    3,9 ± 0,3     6,6 ± 0,4*** 4,4 ± 0,6*⁴       15,5 ± 3,6   53,7 ± 8,4*’***         36,0 + 8,5*      4,5 ± 0,9*
• я 33,4 + 0,8       0,93 ± 0,02    4,0 ± 0,3     6,3 ± 0,5*** 4,1 ± 0,3*⁴      16,9 ± 1,5*   91,8 ± 11,4*’**’***  59,7+16,3*      4,3 ± 0,5*

Примечание. Звездочки — достоверность (р < 0,01) различий: одна — с контрольной группой, две — с 1-й группой, три — с фоновым уровнем, четыре — с уровнем 1 ч после нагрузки глюкозой.

Таблица 2

Экскреция (в нг/мин) КХА и их предшественников с мочой в условиях пробы с L-ДОФА в группе здоровых юношей (М ± т; п = 30)

Примечание. Звездочки — достоверность (р < 0,05) различий постнагрузочного уровня: одна — с уровнем до нагрузки, две — с утренним уровнем, три — с вечерним уровнем. всех трех групп наблюдалась нормальная толерантность к глюкозе.

Данные исследований иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме в условиях СТТГ очевидно демонстрируют, что обследуемые больные с ожирением реагировали более выраженной и длительной гиперинсулинемией в ответ на пероральную нагрузку глюкозой.

Факт наличия более высокого содержания инсулина в плазме при ожирении при ’’сохранности” концентраций глюкозы на уровне показателей здоровых юношей позволяет говорить о снижении чувствительности клеток к инсулину у людей, страдающих ожирением, т. е. об инсулиноре- зистентности (ИР).

Считается, что коэффициент глюкоза/инсулин (Г/И), рассчитываемый как отношение величины концентрации глюкозы (в мг%) к уровню инсулина плазмы (в мкЕд/мл), регистрируемых натощак, характеризует степень выраженности ИР. Этот коэффициент хорошо коррелирует с результатами определения величины ИР посредством методики ’’клэмпа”. Наличие ИР устанавливается в тех случаях, когда отношение Г/И составляет менее 6 усл. ед. [10]. В наших исследованиях величина отношения Г/И в 1-й группе составила 4,5 ± 0,9 усл. ед., во 2-й группе — 4,3 ± 0,5 усл. ед., что было достоверно ниже уровня у здоровых (12,6 ± 1,8 усл. ед.) и позволяло говорить о наличии ИР в обследуемых группах больных с ожирением.

Определение уровней глюкозы в крови проводили глюкозооксидазным методом, уровней ИРИ — радиоиммунным методом с помощью антисывороток ”рио-ИНС-ПГ-1251’’ в соответствии с инструкцией.

Исследование экскреции КХА с мочой проводили в стандартизированных условиях, не ранее чем на 5-й день нахождения пациента в стационаре, т. е. после периода адаптации. Обследуемые получали стандартную диету. Запрещалось курение, употребление кофе, применение каких-либо медикаментозных препаратов. Резко ограничивалась физическая активность на период исследования.

Уровни выделения КХА и их предшественников определяли в 4 порциях мочи, собранных в следующие временные промежутки: с 9 до 12 ч (утренняя порция), с 12 до 15 ч (дневная порция), с 15 до 19 ч (вечерняя порция), с 19 до 9 ч следующего дня (ночная порция). Исследование проводили в течение суток до (фоновые данные) и в течение суток после приема обследуемыми (больными с ожирением и здоровыми) 0,1 г L-ДОФА.

Использовали флюорометрический метод определения содержания КХА в моче по U. Euler и F. Lishajko в модификации Э. Ш. Матлиной: на окиси алюминия проводили кислый термический гидролиз в присутствии 0,2 н. серной кислоты; затем гидролизат нейтрализовали щелочью 1 н. NaOH и окисление полученных свободных форм проводили по методу Э. Ш. Матлиной и соавт. [1].

Границы нормальных значений были следующими: адреналин (А) — 5,268 ± 0,48 нг/мин, норадреналин (НА) — 7,972 ± 0,86 нг/мин, дофамин (ДА) —          251,11 ± 10,62 нг/мин, ДОФА —

30,825 ± 2,91 нг/мин.

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Определяли средние величины (А/), среднеквадратичное отклонение (су), ошибку средней (т), значение вероятности различий по критериям Стьюдента (Z) и Вилкоксона (/>)•

Результаты и их обсуждение

Анализ данных экскреции КХА и их предшественников с мочой до и после приема 0,1 г L-ДОФА в группе здоровых юношей показал, что суточная ритмика экскреции гормонов со снижением выделения их в ночное время наблюдалась в отношении А и ДОФА. Изменения уровней экскреции НА и ДА в различных порциях мочи в течение суток были недостоверными. На прием L-ДОФА здоровые юноши реагировали значительным и достоверным повышением выделения КХА в первые 3 ч исследования. В дальнейшем отмечалось снижение экскреции, причем в ночных порциях мочи уровни выделения НА, ДА и ДОФА достоверно не отличались от аналогичных фоновых показателей, а экскреция А была достоверно ниже фонового ночного уровня (табл. 2).

В группе юношей, страдающих ожирением умеренных степеней, результаты были следующими.

1. Наблюдались повышенная экскреция НА с мочой в утренние часы и сниженная экскреция ДА в ночное время по сравнению с группой здоровых юношей; зарегистрированная тенденция к

Таблица 3

Экскреция (в нг/мин) КХА и их предшественников с мочой в условиях пробы с L-ДОФА в 1-й группе больных с ожирением (М ± т; п — 15)

Примечание. Здесь и в табл. 4: звездочки — достоверность (р < 0,05) различий постнагрузочного уровня: одна — с уровнем до нагрузки, две — с утренним уровнем, три — с дневным уровнем, четыре — с вечерним уровнем.

повышению уровней выделения А и ДОФА при ожирении не достигла степени достоверности.

2. Суточная ритмика экскреции А и ДОФА (или ее отсутствие для НА) совпадала с выявленной в контрольной группе; в отличие от здоровых юношей у лиц 1-й группы определялось снижение экскреции ДА в ночное время.
3. Реакция на прием L-ДОФА при умеренном ожирении по сравнению с контрольной группой была менее выраженной, но несколько более длительной для А, НА и ДА (табл. 3).

При выраженном ожирении (2-я группа) суточная экскреция КХА до и после приема L-ДОФА характеризовалась следующими признаками.

1. Регистрировались повышенная экскреция НА в утренние и ночные часы и сниженная экскреция ДА в ночное время по сравнению с контрольной группой.
2. Не выявлено достоверных различий между уровнями выделения КХА и их предшественников с мочой в 1-й и 2-й группах.
3. Наблюдалась суточная ритмика экскреции А, НА, ДА и ДОФА со снижением уровней выделения их в вечернее и ночное время.
4. Реакция на прием L-ДОФА у больных 2-й группы была менее выраженной (и даже отсутствовала для А) по сравнению с контрольной и 1-й группами и более продолжительной для А, НА, ДА по сравнению с контрольной группой (табл. 4).

Интерпретируя полученные данные о повышенной экскреции НА, А и ДОФА и сниженной экскреции ДА, можно предположить, что САС при ожирении находится в состоянии напряжения, а синтетические ее возможности снижены.

Повышенная активность САС при избыточной массе тела регистрировалась и другими исследователями. Выявлены преобладающая исходная симпатикотония и гиперсимпатикотониче- ский тип вегетативной реактивности у взрослых и детей с избыточной массой тела [2, 3]. Обнаружено повышение экскреции КХА с мочой, повышение содержания ЮСА в крови при ожирении у больных разного возраста [4, 6]. Повышенные концентрации норэпинефрина (НЭ) у подростков с избыточной массой тела выявлены в положении стоя по сравнению с контролем. Снижение массы сопровождалось уменьшением уровня НЭ. Проведение гиперинсулинемического, эугликеми- ческого ’’клэмпа" сопровождалось возрастанием концентрации НЭ в группе здоровых, но не больных с ожирением [14—16]. Выявленное повышение активности СНС при ожирении хорошо согласуется с большой частотой артериальной гипертензии, сочетающейся с гиперинсулинемией и ИР у этих больных.

С другой стороны, существуют работы, свидетельствующие о снижении активности САС при ожирении [7]. Зарегистрировано преобладание па- расимпатикотонии при ожирении и сопутствующем сахарном диабете [5]. Обнаружены обратные отношения между степенью ожирения и разнообразными маркерами активности СНС, включая концентрацию НЭ в плазме [13, 17]. В других исследованиях подчеркивается, что отрицательная корреляция между степенью ожирения и содержанием НЭ в плазме, возможно, опосредована ИР при ожирении. Снижение массы тела сопровождалось улучшением чувствительности к инсулину и повышением активности СНС в голодном состоянии и после еды [8, 9].

Таблица 4

Экскреция (в нг/мин) КХА и их предшественников с мочой в условиях пробы с L-ДОФА во 2-й группе больных с ожирением (М ± т; п = 20)

Факт снижения синтетических и резервных возможностей САС на фоне повышенной ее активности, зарегистрированный в настоящем исследовании, можно объяснить следующим образом: предполагаемая при ожирении недостаточность регуляторного влияния центральных симпатических структур на степень выраженности диет- зависимого термогенеза приводит к компенсаторному повышению активности функционирования других звеньев СНС с целью выравнивания калорического баланса. Кроме того, существующие при ожирении ИР и гиперинсулинемия также могут быть причиной усиления активности САС. КХА по своим метаболическим эффектам являются контринсулярными гормонами и поэтому при избыточной массе тела, когда в условиях ги- перинсулинемии процесса липогенеза все-таки преобладают, повышенная активность САС будет способствовать усилению липолиза в жировых депо. Длительное напряжение симпатических структур закономерно ведет в дальнейшем к снижению резервных возможностей САС, к неблагоприятным клиническим последствиям: благодаря выраженному вазоконстрикторному эффекту, повышению сердечного выброса, усилению реабсорбции натрия развивается артериальная гипертензия.

У обследованных нами больных с ожирением не диагностирована гипертоническая болезнь, и базальные уровни артериального давления соответствовали общепринятым нормативам. Однако при исследовании функционального состояния сердечно-сосудистой системы в условиях пробы с дозированной физической нагрузкой в группах больных с ожирением выявлена гипертоническая реакция на физическую нагрузку при гораздо меньшем объеме самой нагрузки по сравнению с контрольной группой. Регистрировались гиперкинетический режим гемодинамики в состоянии покоя и быстрое истощение резервов кровообращения, неадекватность высоких энергозатрат в условиях физической нагрузки.

Выводы

1. У юношей при абдоминальном варианте ожирения независимо от степени выраженности общего ожирения выявлена повышенная экскреция НА и сниженная экскреция ДА с мочой.
2. Полученные данные о недостаточности или отсутствии реакции со стороны КХА и их предшественников на прием L-ДОФА у юношей при абдоминальном ожирении позволяют предположить снижение синтетических и резервных возможностей САС в условиях ее напряженного функционирования при ожирении.