Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Особенности дебюта сахарного диабета типа 1 развитие ремиссии

https://doi.org/10.14341/probl200046214-16

Полный текст:

Аннотация

После клинической манифестации у большинства пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) в сроки от 1 до 6 мес отмечается преходящее снижение потребности в инсулине, связанное с улучшением функции оставшихся р-клеток. Этот наиболее благоприятный период в течении ИЗСД был назван "медовым месяцем" (Honeymoon), или периодом ремиссии. Полная клиническая ремиссия заболевания, сопровождающаяся отменой инсулинотерапии, встречается у 2—12% больных. Частичная ремиссия (суточная потребность в экзогенном инсулине менее 0,4 ЕД/кг массы тела) описана у 18—62% молодых пациентов с ИЗСД [4, 17, 32]. Лучшая (с минимальной потребностью в инсулине) и более продолжительная ремиссия наблюдается у пациентов более старшего возраста к моменту манифестации заболевания, при отсутствии тяжелых начальных проявлений заболевания |17, 38], при низких титрах аутоантител к цитоплазме островковых клеток (1СА) или глутаматдекарбоксилазе (GAD) или их отсутствии |31,35,41]. В большинстве исследований высказывается точка зрения, согласно которой большая сохранность функции р-клеток связана с достижением оптимального метаболического контроля (НЬ А) и сохранением ответа а клеток на гипогликемию секрецией глюкагона [15].

Для цитирования:


Смирнова О.М., Горелышева В.А., Дедов И.И. Особенности дебюта сахарного диабета типа 1 развитие ремиссии. Проблемы Эндокринологии. 2000;46(2):14-16. https://doi.org/10.14341/probl200046214-16

For citation:


Smirnova O.M., Gorelysheva V.A., Dedov I.I. Features of the debut of diabetes mellitus type 1 development of remission. Problems of Endocrinology. 2000;46(2):14-16. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200046214-16

После клинической манифестации у большинства пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) в сроки от 1 до 6 мес отмечается преходящее снижение потребности в инсулине, связанное с улучшением функции оставшихся р-клеток. Этот наиболее благоприятный период в течении ИЗСД был назван "медовым месяцем" (Honeymoon), или периодом ремиссии. Полная клиническая ремиссия заболевания, сопровождающаяся отменой инсулинотерапии, встречается у 2—12% больных. Частичная ремиссия (суточная потребность в экзогенном инсулине менее 0,4 ЕД/кг массы тела) описана у 18—62% молодых пациентов с ИЗСД [4, 17, 32]. Лучшая (с минимальной потребностью в инсулине) и более продолжительная ремиссия наблюдается у пациентов более старшего возраста к моменту манифестации заболевания, при отсутствии тяжелых начальных проявлений заболевания |17, 38], при низких титрах аутоантител к цитоплазме островковых клеток (1СА) или глутаматдекарбоксилазе (GAD) или их отсутствии |31,35,41]. В большинстве исследований высказывается точка зрения, согласно которой большая сохранность функции р-клеток связана с достижением оптимального метаболического контроля (НЬ А) и сохранением ответа а клетокна гипогликемию секрецией глюкагона [15].

Отмечено также, что ремиссия чаше встречается у молодых мужчин, у которых отсутствуют аллели HLA DR3 и HLA-DR4 , преобладают ICA (но не GAD), которые снижаются в течение 2-го и 3-го года заболевания с 87% в период дебюта до 38 и 62% 120, 35].

Ремиссия при естественном течении заболевания всегда временная и заканчивается постепенно или внезапно повышением потребности в экзогенном инсулине.

У большинства больных молодого возраста полная деструкция Р-клеток происходит в течение 3 лет от манифестации заболевания, особенно у тех, которые имеют фенотип HLA DR3/4 [18]. Этот процесс происходит более медленно и только частично у больных старшего возраста [33], 15% из которых имеют остаточную секрецию инсулина через 10 лет от начала ИЗСД |26].

Частота распределения HLA-антигенов у обследованных нами 26 больных с ремиссией была следующей: DR4/X отмечен у 33,4%, DR3/X — у 4,8%, DR3/DR4 у 23,8%, DR3/DR3 и DR4/DR4 у 19%. Х/Х у 19% (Х/Х не DR3 и не DR4).

Уровни базального С-пептида у обследованных нами больных различались. В 1-й группе больных отмечено наличие очень низкого уровня как базального, так и стимулированного С-пептида (менее 0,05 нмоль/л); 2-ю группу составили пациенты с низким уровнем базального С-пептида (0,5 нмоль/л), но с положительной реакцией на стимуляцию. В 3-й группе больные имели достаточные уровни как базального, так и стимулированного С-пептида (менее 1 нмоль/л). Самопроизвольная ремиссия ИЗСД отсутствовала в 1-й группе больных, во 2-й и 3-й группах она составила 39 и 81% соответственно [3].

Согласно одной из точек зрения, механизм возникновения ремиссии можно представить следующим образом: хроническая гипергликемия чрезмерно стимулирует и истощает остаточную секрецию 13 клеток, делая их невосприимчивыми к глюкозе (глюкозотоксичность). Лечение инсулином снижает гликемию и частично восстанавливает секреторную функцию Р-клеток [10]. Прогнозировать развитие ремиссии позволяет состояние остаточной секреции Р-клеток поджелудочной железы, которая определяется степенью повреждения р-клеток и их способностью к регенерации [8, 25, 39].

В литературе обсуждается возможность применения различных лекарственных препаратов (цитостатики, иммуномодуляторы, никотинамид и др.) для защиты Р-клеток от деструкции и коррекции иммунологических нарушений, сохранения остаточной секреции в течение максимально более длительного периода времени. Важнейшим фактором возникновения и прогрессирования ИЗСД является активация различных звеньев иммунной системы с развитием аутоиммунной агрессии генерализованного характера, что определяет необходимость иммунокоррекции в качестве патогенетического воздействия на самых ранних этапах заболевания [5, 7]. Эффективность иммунотерапии определяется наряду с активностью аутоиммунных механизмов состоянием иммунной системы и естественной резистентности, стадией заболевания, генетическими особенностями.

Во время клинической манифестации ИЗСД основная масса р-клеток поражена аутоиммунным процессом. Несмотря на это, функционирующая часть может и должна быть защищена путем подавления цитотоксических процессов. Иммунотерапевтические мероприятия в этом случае имеют целью блокировать окончательную деструкцию р клеток, поддержать возможную их регенерацию, вызвать клиническую ремиссию заболевания с отменой инсулинотерапии.

В экспериментальных работах на двух моделях самопроизвольно развивающегося ИЗСД (NOD мыши и ВВ-крысы) было показано, что если иммунотерапия начата до манифестации заболевания, можно предотвратить его наступление [19].

Согласно современным представлениям, ИЗСД является заболеванием, протекающим в 6 этапов [12]. Причем 1, II и III стадии, до появления клинических признаков заболевания, наиболее благоприятны для проведения иммунотерапии. Вторичная профилактика ИЗСД в этот период развития заболевания опирается на выявление в группах повышенного риска генетических, иммунологических и метаболических маркеров ИЗСД. Остается неразрешенным вопрос: является ли этически оправданным проведение иммунотерапии (например, инсулинотерапии) у практически здоровых людей.

Дифференцированные подходы к профилактике ИЗСД включают в себя избирательное воздействие на аутоиммунный процесс деструкции в зависимости от его стадии:

  • индукция толерантности к антигену р-клеток; применение моноклональных антител к CD4 лимфоцитам (I стадия);
  • использование синтетических пептидов, конкурирующих с антигенами р-клеток; анти-класс 11 Н LA-моноклональных антител (11 стадия — диабетогенных воздействий);

— Т-клеточная вакцинация, т. е. введение субпатогенного числа Т-лимфоцитов, специфичных по отношению к антигену, что приводит к угнетению реактивности аутореактивных лимфоцитов больного (III стадия — иммунологических нарушений);

  • использование иммунокорректоров или им муносупрессантов (IV стадия — выраженных иммунных нарушений).

С целью иммунокоррекции для увеличения частоты и длительности ремиссии при впервые выявленном ИЗСД был проведен ряд плацебо-контролируе мых, рандомизированных исследований с использованием азатиоприна, циклоспорина А, никотинамида, преднизона и других иммуносупрессивных препаратов. Несмотря на некоторые противоречия, результаты исследований свидетельствуют о том, что иммуносупрессивная терапия, начатая в течение первых месяцев после манифестации ИЗСД, может вызвать продолжительную полную ремиссию заболевания и замедлить его прогрессирование.

Наиболее мощное иммуносупрессивное действие оказывает циклоспорин А. Его эффект связан с селективным подавлением активности Т-лимфоцитов за счет связывания цитозольного рецептора с пептидилпропилизомеразной активностью, что приводит к блокаде интерлейкина-2. Кроме того, иммуносупрессивное действие проявляется в торможении перехода фазы стимуляции в фазу подавления, индуцированных интерлейкином-1 [2, 7]. При применении циклоспорина А в дебюте ИЗСД установлено, что клиническая ремиссия наблюдалась в 25—40% случаев и поддерживалась в течение 1 года у 18—24% больных против 0—10% в группе пациентов, получавших плацебо [9, 14]. Полученные данные показали, что применение циклоспорина А может изменять естественное развитие ИЗСД. Вместе с тем это важнейшее научное достижение поставило ряд новых вопросов: нефротоксичность препарата и возможная длительность терапии. Цитотоксический эффект циклоспорина А на почки может быть серьезным риском для больных ИЗСД. Прием препарата в исследовании продолжался в течение 12 мес. После его отмены различия остаточной секреции р-клеток между группами, получавшими циклоспорин А и плацебо, исчезали. Продолжив исследование, авторы пришли к выводу о том, что циклоспорин А действительно способен препятствовать прогрессированию ИЗСД, однако этот эффект быстро утрачивается после отмены препарата |27].

В последние годы в литературе обсуждается возможность применения с целью профилактики ИЗСД инсулинотерапии и иммуномодуляторов (36, 37]. Предполагают, что инсулин может предотвратить опустошение оставшихся р-клеток и отчасти восстановить нарушенные функции иммунной системы, замедляя аутоиммунный процесс |6, II].

Одним из наиболее интересных и перспективных препаратов, которые могут быть применены в комплексном лечении ИЗСД, является амид никотиновой кислоты, или никотинамид. Еще в 1947 г. A. Lazarow сообщил, что введение крысам никотинамида предотвращает развитие аллоксанового диабета [24]. Дальнейшее изучение препарата стало возможным после разработки экспериментальных моделей ИЗСД.

Имеется много экспериментальных данных, подтверждающих, что никотинамид замедляет или приостанавливает развитие диабета у NOD-мышей [13, 28], а также развитие инсулита под действием малых доз стрептозотоцина [40]. Установлено также, что никотинамид подавляет отторжение пересаженных р-клеток у NOD-мышей [29] и благоприятствует регенерации островковых клеток у крыс с частичной панкреатэктомией [16, 42].

Первичным действием никотинамида является ингибирование патологической активности фермента полиаденозиндифосфатрибозсинтетазы. следующей за поражением ДНК р-клетки свободными радикалами кислорода [30]. Такое подавление позволяет избежать уменьшения содержания НАД+ в Р-клетке, что благоприятно влияет на синтез про инсулина. Никотинамид также ингибирует (in vitro) активированные макрофаги, выделяющие огромное количество свободных радикалов, повреждающих р-клетки [21, 23].

Перечисленные эффекты никотинамида наблюдаются у больных с впервые выявленным ИЗСД при использовании высоких суточных доз препарата — не менее 3 г в сутки (или 25 мг на 1 кг массы тела) [22, 34]. Побочные эффекты препарата даже при использовании подобных доз не отмечены. В настоящее время проводится многоцентровое пла цебо-контролируемое, рандомизированное исследование эффективности использования никотинамида при ИЗСД, результаты которого будут получены в конце 2000 г.           .

Нами в течение ряда лет проводилось изучение особенностей течения заболевания у больных с впервые выявленным ИЗСД. Мы наблюдали 21 пациента с фазой ремиссии заболевания, у которого потребность в экзогенно вводимом инсулине была менее 0,4 ЕД/кг массы тела. У всех больных в течение 1 года наблюдения отмечались достаточная секреция как базального, так и стимулированного уровня С-пептида, нормализация ранее измененного субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, снижение содержания интерлейкина-1 сыворотки, значительное улучшение показателей перекисного окисления липидов, усиление активности защитных антиоксидантных ферментов. Эти показатели были зафиксированы при хорошем метаболическом контроле диабета и сопровождались достоверным снижением суточной потребности в экзогенном инсулине.

Нами впервые была изучена эффективность использования а-токоферола ацетата при впервые выявленном ИЗСД [1, 3]. При этом мы отметили увеличение частоты развития ремиссии до 89% при применении этого сочетания против 17% при монотерапии инсулином.

Резюмируя вышесказанное, можно сделать заключение о том, что, к сожалению, сегодня мы не можем однозначно ответить на многие вопросы, касающиеся возможности использования различных средств для изменения естественного течения ИЗСД. Можно высказать надежду, что в ближайшие годы станет ясно, какой из препаратов более эффективен и надежен, какие сочетания препаратов целесообразны и доступны, какие алгоритмы лечения и профилактики необходимо использовать при ИЗСД и в группах высокого риска его развития.

Список литературы

1. Горелышева В. А., Смирнова О. М., Дедов И. И. // Мед, фармацевт. вести. — 1996. — № 4—5. — С. 47—54.

2. Кураева Т. Л. // Пробл. эндокринол. — 1991. — Т. 37, № 1. С. 63-67.

3. Смирнова О. М. Клинические, иммуногенетические, гормонально-метаболические аспекты впервые выявленного инсулинзависимого сахарного диабета: Дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1995.

4. Agner Т, Damm Р., Binder С. // Diabetes Саге. — 1987. — Vol. 10. Р. 164-169.

5. Andreani D., Mario U. D., Pozzilli P. // Diabet. Metab. Rev. — Vol. 7. P. 61-77.

6. Baker L., Kaye R., Root А. Ж // J. Pediat. — 1967. — Vol. 71. — P. 825-831.

7. Boitard С. H. // Diabetologia. — 1992. — Vol. 35. — P. 1101-1112.

8. Bonora E., Coscelli C., Butturini U. // Acta diabetol. lat. — 1984. Vol. 21. P. 375-383.

9. Canadian-European Randomized Clinical Trial Group // Diabetes. 1988. Vol. 37. P. 1574-1582.

10. Cook D., Taborsky G. // Diabetes Mellitus. Theory and Practice / Eds H. Rifkin, D. Porte. — New York, 1990. — P. 92—95.

11. Drell D. W., Notkins A. L. // Diabetologia. — 1987. — Vol. 30. — P. 132-143.

12. Eisenbarth G. S. // New Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 314. — P. 1360-1368.

13. Elliott R. B., Bibby N. J., Reddy S. // International Workshop on Immunology of Diabetes, 19-th: Proceedings / Eds E. Shafir, P. Vardy. — Jerusalem, 1990. — P. 34.

14. Feutren G., Papoz L., Assan R. et al. // Lancet. — 1986. — Vol. 2. P. 119-123.

15. Fukuda M., Tanaka Y., Tanaka A. et al. // Diabetes. — 1988. — Vol. 37. P. 81-87.

16. Inone Y., Tanigawa K., Tamura K. et al. // Diabetologia. — Vol. 35, Slippl. 1. P. Al 15.

17. Knip M., Sakkinen A., Huttunen N. et al. // Acta paediat. scand. 1982. Vol. 71. P. 901-908.

18. Knip M., llonen J., Mustonen A., Akerblom H. K. // Diabetologia. 1986. Vol. 29. P. 347-351.

19. Kolb H. // Diabet. Metab. Rev. 1987. Vol. 3. P. 751-778.

20. Kolb H., Dannehl K., Gruneclee D. et al. // Diabetologia. — Vol. 31. P. 189-194.

21. Kolb H.. Burkard V., Appels M. // J. Autoimmun. — 1990. — Vol. 3. P. 1-4.

22. Kolb H., Kolb-Bachofen V. // Diabetologia. — 1992. — Vol. 35. P. 796-797.

23. Lampeter F. // Diabete et Metab. — 1993. — Vol. 19. — P. 105-109.

24. Lazarow A. // Anat. Rec. — 1947. — Vol. 97. — P. 353—358.

25. Madsbad S., Bottazzo G. E. Cudworth A. G. et al. // Diabetologia. 1980. Vol. 18. P. 45-47.

26. Madsbad S. // Ibid. 1983. Vol. 24. P. 141-147.

27. Martin S., Schernthaner G., Nerup J. et al. // Ibid. — 1991. — Vol. 34. P. 429-434.

28. Nakajama H., Fujino-Kurihara H.. Hanafusa T. et al. // Biomed. Res. — 1985. — Vol. 6. — P. 185—189.

29. Nomicos I. N., Prowse S. J., Carotenuto P. // Diabetes. — 1986. Vol. 35. P. 1302-1304.

30. Okamoto H. // Bioessays. — 1985. — Vol. 2. — P. 15—21.

31. Petersen J. S., Dvrberg T., Karlsen A. E. et al. // Diabetes. — 1994. Vol. 43.' P. 1291-1296.

32. Pinkney J. H.. Bingney P. J., Sawtel P. A. et al. // Diabetologia. 1994. — Vol. 37. P. 70-74.

33. Pipeleers D.. Ling Z. // Diabet. Metab. Rev. — 1992. — Vol. 8. P. 209-227.

34. Pozzilli P., Singapore A., Andreani D. // Diabetologia. — 1992. — Vol. 35. P. 1093-1095.

35. Schiffrin A., Suissa S., Poussier P. et al. // Diabetes. — 1988. — Vol. 37. P. 920-925.

36. Shah S. C., Malone J. /., Simpson N. E. // New Engl. J. Med. — Vol. 320. P. 550-554.

37. Shehaden N.. Karnieli E., Bruchim I. et al. // International Immunology and Diabetes Workshop, 13-th. — Mont-villar genne, France, 1994.

38. Sochett E. B., Dane man D., Clarson C., Ehrlich R. M. // Diabetologia. 1987. Vol. 30. P. 453-459.

39. Sudre Y., Marechaud R.. Rossi F. et al. // Rev. Med. Int. — 1984. Vol. 5. P. 206-211.

40. Uchigata Y., Yamamoto H., Nagai H. et al. // Diabetes. — Vol. 32. P. 316-318.

41. Wallesteen M., Dahlquist G., Persson B. et al. // Diabetologia. — 1988. Vol. 31. P. 664-669.

42. Yonemura Y., Takashima T, Miwa K. et al. // Diabetes. — Vol. 33. P. 401-404.


Об авторах

О. М. Смирнова

Эндокринологический научный центр Минздрава


Россия


В. А. Горелышева

Эндокринологический научный центр Минздрава


Россия


И. И. Дедов

Эндокринологический научный центр Минздрава


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Смирнова О.М., Горелышева В.А., Дедов И.И. Особенности дебюта сахарного диабета типа 1 развитие ремиссии. Проблемы Эндокринологии. 2000;46(2):14-16. https://doi.org/10.14341/probl200046214-16

For citation:


Smirnova O.M., Gorelysheva V.A., Dedov I.I. Features of the debut of diabetes mellitus type 1 development of remission. Problems of Endocrinology. 2000;46(2):14-16. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200046214-16

Просмотров: 1858


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)