Опыт применения пиоглитазона (актоса) в лечении синдрома поликистозных яичников

В прошлом десятилетии осознание того, что у многих женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) имеют место инсулинорезистентность (ИР) и связанная с ней компенсаторная ги- перинсулинемия (ГИ), привело к поиску новых подходов к лечению этого заболевания. Причиной подобных перемен в клинической практике явилось не только прямое участие ИР и ГИ в патогенезе собственно СПКЯ [7, 14], но и их влияние на развитие более тяжелых метаболических нарушений, таких как сахарный диабет типа 2 (СД2), дислипидемия, атеросклероз, артериальная гипертония. Частота этих нарушений у женщин с СПКЯ возрастает в 7 раз [3, 9].

С середины 90-х годов появились публикации об эффективном применении метформина при СПКЯ [1, 3, 10]. Препарат относится к группе би- гуанидов и применяется в лечении СД2 с 50-х годов XX века. Механизм его действия связан в основном с торможением глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Кроме того, под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активации пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозинкиназы [2]. Вслед за сообщениями о метформине появились данные об эффективном применении при СПКЯ нового сенситайзера к инсулину из группы тиазо- линдионов — троглитазона [7, 11]. Сенситайзеры (глитазоны или тиазолиндионы) действия инсулина повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. Механизм действия связан с их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор у (PPAR). PPARy относится к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипогенеза. Введение агонистов PPARy животным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани фактора некроза опухолей, который способствует ИР и ингибирует секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы. Таким образом, сенситайзеры являются высокоаффинными агонистами PPARy, которые повышают чувствительность тканей к инсулину. Имеются данные об усилении под влиянием глитазонов экспрессии гена GLUT-4, являющегося основным транспортером глюкозы в мышечной и жировой ткани. К препаратам этой группы относятся также pioglitazone (актос), englitazone, rosigl- itazone и др.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния пиоглитазона на показатели углеводного и липидного обмена, а также на гормональные показатели функции яичников и основные клинические проявления у больных с СПКЯ.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 17 больных в возрасте от 15 до 36 лет (средний возраст 21,2 ± 1,3 года) с СПКЯ и ИР, получавших пиог- литазон по 30 мг в сутки однократно независимо от приема пищи в течение 3 мес. Больные получали пиоглитазон после подписания информированного согласия с разрешения Этического комитета ЭНЦ РАМН. У всех больных проведена клиническая оценка эффективности лечения, у 14 из них прослежены уровни гонадотропных и стероидных гормонов, показателей углеводного и липидного обмена до и после лечения. Показатели углеводного обмена сравнивали с аналогичными показателями у 10 здоровых женщин в возрасте 22—32 лет, средний возраст составил 24,8 ± 3,6 года (контрольная группа).

Для определения степени ожирения у всех больных рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по Брею: отношение массы тела (в кг) к длине тела (в м), возведенной в квадрат. ИМТ > 18,5 < 24,9 — нормальная масса тела, ИМТ > 25 < 29,9 — избыточная масса тела, ИМТ > 30 — ожирение. Определяли объем талии (ОТ) и бедер (ОБ). Соотношение ОТ/ОБ > 0,85 указывало на перераспределение жира по абдоминальному типу.

Для определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ), 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-Р), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) радиоиммунным методом использовали коммерческие наборы фирмы "Cisbio international" (Франция).

Содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов DSL (США). Определение уровней гормонов в сыворотке крови проводили натощак до 9 ч, на 5—7-й день менструального цикла или на фоне опсомено- реи/аменореи.

Всем пациенткам проводили стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ГТТ) с определением базальных уровней глюкозы и ПРИ в плазме венозной крови натощак и через 30, 60 и 120 мин после нагрузки 75 г сухой глюкозы, предварительно разведенной в 250—300 мл воды.

Оценку состояния углеводного обмена проводили с помощью индекса CARO: уровень гликемии плазмы натощак (в ммоль/л)/уровень ИРИ плазмы натощак (в мкЕД/мл; показатели < 0,33 указывают на наличие ИР) и модели гомеостаза (Homeostasis Model Assessment) — HOMA-R [5, 12] в баллах: уровень ИРИ плазмы натощак (в мкЕД/мл) • уровень гликемии плазмы натощак (в ммоль/л)/22,5. В предыдущих исследованиях [4] между двумя этими формулами мы выявили высокую степень обратной корреляционной зависимости (г = -0,86), что позволило использовать обе эти формулы.

Проводили оценку липидного спектра крови: общего холестерина (ХОЛ), триглицеридов (ТЕ), липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП) ферментативным методом на аппарате фирмы ABBOTT Spektrum ССХ (США).

УЗИ органов малого таза проводили в отделении ультразвуковой диагностики ЭНЦ РАМН с помощью ультразвуковых приборов Hewlett Hackard Image Point (США), Agilent Sonos 4500 (США) с использованием линейного трансабдоминального датчика с частотой 3,5 МГц и трансвагинального датчика с частотой 5,0—7,0 МГц. Эхографию проводили по общепринятой методике. При исследовании яичников определяли их размеры и объем.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета Statictica for Windows 5,0 и программы Biostatistics. В сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую (Л/) и стандартную ошибку средней (/и). При обработке данных использовали парный критерий Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

У всех обследованных больных, несмотря на молодой возраст и незначительно повышенный ИМТ при нормальной гликемии, было выявлено статистически значимое повышение уровня ИРИ натощак и особенно на 120-й минуте ГТТ. Полученные данные указывали на наличие ИР и компенсаторной ГИ, что подтверждается расчетными показателями ИР. Так, показатель НОМА-R составил 4,39 ±1,51 балла, что значимо превышало этот показатель у здоровых женщин такого же возраста. Индекс CARO был значимо ниже, чем в группе здоровых женщин. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Динамика основных показателей углеводного обмена натощак у 14 женщин с СПКЯ и ИР до и после лечения пиоглитазоном

Показатель

Примечание. Здесь и в табл. 2—6 данные представлены как среднее арифметическое значение ± стандартная ошибка среднего; * — р < 0,05 по сравнению с показателями до лечения в группе больных с СПКЯ.

Таблица 2. Уровень гликемии и динамика ИРИ у 14 больных с СПКЯ при проведении ГТТ до и после лечения пиоглитазоном

Примечание. Здесь и в табл. 3 полужирным шрифтом выделены статистически значимые различия.

Статистически значимое повышение уровня ИРИ натощак по сравнению с его уровнем у здоровых женщин, а также и на 120-й минуте ГТТ еще раз подтверждает, что в патогенезе СПКЯ определенное место занимают ИР и компенсаторная ГИ. Из табл. 1 также видно, что при применении пиоглитазона, несмотря на отсутствие изменения ИМТ и соотношения ОТ/ОБ, произошло значимое снижение уровня ИРИ как натощак, так и на 120-й минуте постпрандиального ГТТ. При этом уровень гликемии натощак и на 120-й минуте ГТТ остался неизменным. Соответственно произошло статистически значимое изменение расчетных показателей ИР. Так, показатель НОМА-R снизился с 4,39 ± 1,51 до 2,75 ± 1,04 балла (р = 0,01), а индекс CARO повысился с 0,26 ± 0,06 до 0,49 ±0,13 (д = 0,04), что указывает на нормализацию чувствительности к инсулину.

Уровень гликемии на фоне ГТТ у больных с СПКЯ до и после лечения пиоглитазоном практически не изменился (табл. 2).

В то же время динамика ИРИ при проведении ГТТ выявила статистически значимое его снижение во всех точках ГТТ.

На фоне терапии пиоглитазоном нами не выявлено изменения уровня ХОЛ и ТГ, но при этом следует отметить, что в данной группе больных не было их исходного повышения. В то же время обнаружено повышение уровня ЛПВП. Положительное влияние на липидный обмен отмечено и другими авторами [14]. Полученные данные представлены в табл. 3.

Содержание ЛПНП на фоне лечения пиоглитазоном не изменилось (соответствовало исходному уровню).

Применение пиоглитазона не отразилось на основных биохимических показателях функции печени — уровне АЛТ и ACT.

Интересно отметить, что при лечении пиоглитазоном, несмотря на нормализацию овуляторной функции у большинства больных, не отмечено значимых изменений в уровне гонадотропных гормонов, андрогенов, ГСП Г и эстрадиола (табл. 4).

Несмотря на отсутствие значимых изменений в уровне ЛГ, ФСГ и тестостерона (Т), вектор изменений направлен на нормализацию указанных показателей, т. е. на снижение уровня Л Г, нормализацию соотношения ЛГ/ФСГ и на снижение гиперандрогении. Динамика уровня ГСП Г также направлена на повышение связывания Т. Другие авторы, применявшие тиазолиндионы для лечения больных с СПКЯ, обнаруживали достоверное снижение уровня ЛГ, Т и повышение содержания ГСПГ [5, 15].

Таблица 3. Динамика основных показателей липидного обмена у 14 женщин с СПКЯ и ИР, получавших лечение пиоглитазоном

Примечание. В скобках — норма.

Таблица 4. Динамика основных гормональных показателей и объема яичников по данным УЗИ у 14 женщин с СПКЯ и ИР, получавших лечение пиоглитазоном

При коротком, 3-месячном курсе лечения нам не удалось обнаружить значимого уменьшения объема яичников.

При оценке клинических показателей следует отметить, что у всех 17 больных базальная температура до лечения была монофазной. У 2 больных была первичная аменорея, у 1 — вторичная, у 10 — опсоменорея и у 4 больных ритм менструаций был сохранен. Предъявляли жалобы на первичное бесплодие 4 больные, 1 женщина предохранялась от беременности, 12 половой жизни не имели. Суммарно данные представлены в табл. 5.

В результате лечения пиоглитазоном регулярный менструальный цикл установился у 11 больных, опсоменорея сохранилась у 5 женщин и у 1 больной 20 лет с выраженной клинической картиной ИР и гиперандрогении, черным акантозом (HAIR-AN-синдром) сохранилась первичная аменорея, несмотря на положительную динамику всех показателей. Дальнейшее комплексное лечение у данной больной, включающее в себя оперативное лечение (лапароскопию, клиновидную резекцию яичников), применение метформина по 1500 мг/с в течение 6 мес, индукцию первой менструации дюфастоном с последующим применением клостил- бегита, привело к восстановлению самостоятельных овуляторных циклов.

Таблица 6. Динамика овуляторной функции яичников на фоне лечения пиоглитазоном 17 больных с СПКЯ

Кроме влияния на менструальную функцию, оценивали овуляторную функцию яичников по данным ректальной температуры. Данные представлены в табл. 6.

Таким образом, лечение пиоглитазоном приводит к восстановлению овуляции у большинства больных, причем в основном с восстановлением полноценной двухфазной ректальной температуры.

Применение пиоглитазона практически не влияло на проявления андрогензависимой дермопатии. Только 1 больная отметила положительную динамику.

У 1 больной нормализовалось повышенное АД, еще у 1 прошли головные боли и у 1 уменьшились отеки, которые были до лечения.

В то же время у 3 больных лечение пиоглитазоном вызвало отечность лица, у 1 — головные боли, у 1 — выраженное усиление потливости. 1 больная отметила повышение аппетита.

Прибавки в массе тела на фоне лечения мы не отметили, хотя в начале лечения 2 больные стали набирать массу, которая нормализовалась на фоне рационального питания.

Учитывая, что пиоглитазон относится к группе тиазолиндионов, к которой относится и троглита- зон, обладавший гепатотоксичными свойствами, мы тщательно следили за основными показателями функции печени. Ни в одном случае на фоне лечения не отмечено повышения уровня АЛТ и ACT.

Таким образом, результаты обследования больных с СПКЯ выявляют когорту больных с выраженной ИР и компенсаторной ГИ, встречающуюся, по данным литературы, среди всех больных с данным синдромом с частотой 35—75%. Именно гиперинсулинемическая ИР является ведущим патогенетическим звеном, приводящим к гиперпродукции Л Г, овариальной гиперандрогении [13, 14], снижению уровня ГСПГ и нарушению фолликуло- генеза с ановуляцией. Устранение ведущего патогенетического звена должно приводить к восстановлению нарушенного метаболизма и репродуктивной функции у женщин с СПКЯ. Именно такое воздействие, даже без дополнительной гормональной терапии, оказывают сенситайзеры действия инсулина, в частности пиоглитазон.

Выводы

1. Применение сенситайзера действия инсулина пиоглитазона способствует нормализации уровня ИРИ и расчетных показателей ИР у всех больных с СПКЯ с наличием ИР.
2. Устранение ИР с помощью сенситайзеров действия инсулина, в частности пиоглитазона, приводит к нормализации репродуктивной функции у большинства больных с СПКЯ и ИР.