Заместительная терапия гипотиреоза препаратами тиреоидных гормонов − один гормон или два?

История заместительной терапии гипотиреоза

По данным разных авторов, распространенность первичного манифестного гипотиреоза в популяции варьирует от 0,2 до 2.0% [1,6]. В группе женщин старшего возраста, по некоторым данным, она достигает 10% и более, в связи с чем гипотиреоз справедливо считается одним из самых распространенных эндокринных заболеваний. При всех формах манифестного гипотиреоза показана заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов.

До середины XX века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов щитовидной железы животных, содержащих тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃) [19]. Эти препараты, в которых практически невозможно было точно дозировать содержание тиреоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечить стойкий эутиреоз, а само их назначение сопровождалось существенными трудностями. Синтетические препараты левотироксина (L-TJ стали применяться с 1958 г., а левотрийодтиронина (Ь-Т₄) — с 1956 г.

Исходя из представления о том, что щитовидная железа продуцирует 2 гормона — Т₄ и Т₃ — длительное время считалось, что для лечения гипотиреоза предпочтительнее использование комбинации L-T₃ и L-T₄, чем монотерапия одним из этих препаратов [19]. Работами 70-х годов было показано, что большая часть циркулирующего в крови Т₃ (около 80%) синтезируется не в самой щитовидной железе, а образуется за счет дейодирования Т₄ в периферических тканях [2, 31]. Эти данные позволили рассматривать Т₄ в качестве прогормона Т₃, обладающего большим сродством к рецепторам тиреоидных гормонов, чем Т₄ [ 18]. Кроме того, было показано, что препараты L-T₃ имеют не вполне благоприятную фармакокинетику: он быстро и практически полностью абсорбируется, плазменный уровень Т₃ достигает пика через 2—4 ч, а через 6—8 ч он уже оказывается значительно сниженным; период полужизни L-T₃ составляет около 1 сут. Таким образом, после приема L-T₃ его уровень на короткий период достигает пикового нефизиологического уровня, после чего быстро метаболизируется [33].

Эти данные привели к формированию господствующей до настоящего времени концепции заместительной терапии гипотиреоза, которая подразумевает монотерапию Ь-Т₄. Тем не менее здесь следует заметить, что в то время было проведено лишь небольшое число исследований, которые сравнивали монотерапию L-T₄ и комбинированную терапию L-T₄ и L-T₃, при этом методологический уровень последних далек от современных требований.

Параллельно фундаментальным работам, которые исследовали метаболизм тиреоидных гормонов, интенсивно развивалась лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы, которая во многом предопределила развитие современных представлений о заместительных дозах препаратов тиреоидных гормонов. Так, при наличии методов определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ), которые имели низкую функциональную чувствительность в нижнем диапазоне показателей (не могли отличить сниженный уровень ТТГ от значений, соответствующих нижней границе нормы), в 60-е годы рекомендуемая заместительная доза L-T₄ при гипотиреозе составляла 200—400 мкг/сут, что сопровождалось значительным повышением уровня Т₄ в сыворотке [34].

В 70-х годах было проведено 2 исследования, продемонстрировавших эффективность заместительной терапии L-T₄ в гораздо меньших дозах — 100—150 мкг/сут [4, 30]. В одном из них для заместительной терапии гипотиреоза Ь-Т₄ рекомендовалось назначать в средней дозе 127 мкг/сут [4], в другом — 169 мкг/сут [30]. Однако при исследовании доступными в то время методами уровень ТТГ на фоне предложенной терапии оставался неопределяемым.

Ситуация изменилась в 80-х годах с появлением высокочувствительных методов определения уровня ТТГ. Стало очевидным, что дозы Ь-Т₄, приводящие к подавлению ТТГ, но без повышения уровней Т₄ и Т₃ в крови, сопровождались сходными, но менее выраженными изменениями в печени, сердце, почках и костях, как при тиреотоксикозе [7]. Таким образом, к началу 80-х годов были выдвинуты принципы заместительной терапии гипотиреоза, которые широко используются по настоящее время.

1. Щитовидная железа преимущественно синтезирует Т₄, а Т₃ образуется из него в периферических тканях, в связи с чем оптимальным вариантом терапии является назначение только Т₄.
2. Заместительная доза Т₄ составляет около 1,6 мкг Ь-Т₄ на 1 кг фактической массы пациента.
3. Уровень ТТГ, определяемый методами с высокой функциональной чувствительностью, является основным показателем, позволяющим оценить адекватность заместительной терапии гипотиреоза.
4. Сниженный и подавленный уровень ТТГ расценивается на фоне лечения как субклинический тиреотоксикоз, который несет риск таких осложнений, как остеопения и миокардиодистрофия, а повышенный уровень ТТГ — как субклинический гипотиреоз, сопровождающийся атерогенными изменениями липидного обмена.

Обмен тиреоидных гормонов

У здорового человека продукция Т₄ щитовидной железой составляет около 100 мкг/сут (см. рисунок), продукция Т₃ — 30 мкг/сут, из них 20% секретируется щитовидной железой и 80% образуется путем дейодирования Т₄ на периферии [3, 37]. Существует 2 типа дейодиназ, обеспечивающих конверсию Т₄ в Т₃ за счет монодейодирования наружного тирозильного кольца Т₄ [25]. Дейодиназы типа 1 (D1) содержатся в основном в периферических тканях (печени, почках, щитовидной железе), а дейодиназы типа 2 (D2) — преимущественно в гипофизе, центральной нервной системе (ЦНС), а также в костях скелета и миокарде [38]. В норме дейодирование Т₄ осуществляется преимущественно в печени и почках с участием D1. Многие ткани организма зависят от уровня Т₃ в плазме, но в ЦНС наличие D2 обеспечивает поступление Т₃ за счет местного дейодирования из Т₄ независимо от уровня Т₃ в крови. При гипотиреозе активность D1 подавляется, a D2 — повышается и как следствие в ЦНС большее количество Т₄ переходит в Т₃. В щитовидной железе D1 и D2 за счет интратиреоидной конверсии Т₄ в Т₃ обеспечивают в условиях гипотиреоза поддержание высокого отношения Т₃ к Т₄. Известно, что тиреоидные гормоны подавляют активность D2 и повышают D1, поэтому при гипотиреозе основная доля Т₃ сыворотки крови обеспечивается за счет активности D2. Следовательно, при сниженном уровне Т₄ в сыворотке крови, в гипофизе большее количество Т₄ будет переходить в Т₃, чем в периферических тканях [25]. Таким образом, экзогенный Т₄ эффективно снижает уровень ТТГ, во-первых, за счет конверсии в Т₃, во-вторых, он является прогормоном Т₃ в тканях гипофиза и ЦНС [38].

Эти предположения были подтверждены в опытах на животных [28]. Крысам вводили Т₄ и Т₃, меченные разными изотопами, а затем в препаратах разных тканей оценивали долю ядер- ных рецепторов Т₃, связанных с Т₃. В гипофизе 78% рецепторов оказались связанными с гормоном, и около половины всего Т₃ было образовано путем конверсии из Т₄. В печени и почках в связанном виде находилось только около половины ядерных рецепторов Т₃, и менее чем в 20% из них Т₃ был конвертирован из Т₄ [28].

Оценка адекватности различных вариантов заместительной терапии гипотиреоза

В настоящее время критерием адекватности заместительной терапии гипотиреоза считается нормальный уровень ТТГ, определенный методом с высокой чувствительностью [9, 26]. Наряду с господствующим мнением о том, что уровень ТТГ является надежным маркером адекватности заместительной терапии, были опубликованы работы, исследующие уровень периферических тиреоидных гормонов на фоне различных вариантов заместительной терапии гипотиреоза.

В начале 80-х годов ряд авторов высказывали мнение о том, что подавление уровня ТТГ на фоне терапии L-T₄ обусловлено влиянием Т₃, конвертированного из Т₄ в тиреотрофах, поэтому уровень ТТГ не может служить достаточным критерием для оценки адекватности терапии первичного гипотиреоза, вместе с ним целесообразно определять уровень Т₃ сыворотки. Кроме того, существовало мнение о том, что достижение эутиреоза в периферических тканях возможно только при повышенном уровне Т₄ сыворотки, который обеспечит достаточную конверсию в Т₃ [17, 20]. Таким образом, критериями достижения эутиреоза служили нормальный уровень Т₃ сыворотки и нормальный ответ ТТГ на стимуляцию ТРГ, а определять уровень Т₄ сыворотки считалось нецелесообразным.

В ряде проведенных работ было показано, что на фоне монотерапии L-T₄ при нормальных условиях ТТГ и Т₃ сыворотки отмечается повышение уровня Т₄ [5, 25, 27]. Соответственно нормальные уровни Т₄ и ТТГ сыворотки сопровождаются более низкими значениями Т₃, чем у здоровых лиц [39]. Следовательно, отношение Т₄ к Т₃ значительно выше у больных гипотиреозом на фоне монотерапии L-T₄, чем у здоровых. По мнению К. Woeber, более высокое отношение Т₄ к Т₃ обусловлено подавлением остаточной секреции Т₃ щитовидной железой и низким уровнем конверсии Т₄ в Т₃ на периферии на фоне экзогенного L-T₄. В проведенных ранее исследованиях уже было показано, что заместительная терапия гипотиреоза Ь-Т₄ сопровождается увеличением отношения Т₄ к Т₃ в крови [20, 24, 30], и этот показатель возрастает с увеличением дозы L-T₄.

По мнению К. Woeber, более высокий уровень Т₄ и более низкий — Т₃ на фоне заместительной терапии L-T₄ при сравнении со здоровыми обусловлены тем, что секреция ТТГ регулируется преимущественно Т₄ сыворотки. Поэтому на фоне монотерапии Ь-Т₄ при нормальном уровне ТТГ уровень Т₃ в крови может быть низким. По данным К. Woeber, из 35 пациентов, получавших заместительную терапию Ь-Т₄, у 4 уровень Т₃ был сниженным, а у 3 — на нижней границе нормы [39]. Также по данным R. Bunevicius и соавт., у пациентов на фоне монотерапии L- Т₄, уровень общего Т₃ был близок к нижней границе нормы [3]. Означают ли эти данные, что для терапии гипотиреоза целесообразно использование комбинации L-T₄ и L-T₃ или что гипер- тироксинемия на фоне монотерапии L-T₄ обеспечивает нормальный уровень Т₃ в клетках? По мнению К. Woeber, на этот вопрос можно ответить только методом непосредственного определения уровня Т₃ в тканях [39].

Такие исследования проводили на животных. Было показано, что у крыс после тиреоидэктомии монотерапия Т₄ не позволяет достичь нормального уровня тиреоидных гормонов в крови и в тканях. Для достижения нормальной концентрации Т₃ в тканях требовалось назначение или более высоких доз L-T₄, что сопровождалось подавлением продукции ТТГ, или комбинации Т₄ и Т₃, что позволяло нормализовать уровни Т₃, Т₄ и ТТГ в сыворотке, а также Т₄ и Т₃ в периферических тканях. Если такая закономерность справедлива для человека, то назначение комбинации Т₃ и Т₄ при гипотиреозе может быть более физиологичным, чем монотерапия Т₄ [35].

Клинические исследования

В последние годы наряду с большим числом работ, посвященных проблеме субклинического гипотиреоза, появились первые исследования, которые на современном методологическом уровне поднимают проблему, активно обсуждавшуюся в 70-е годы — каково место препаратов L-T₃ в заместительной терапии гипотиреоза и имеет ли монотерапия L-T₄ преимущества перед комбинированным лечением.

За последние несколько лет в литературе появились публикации, в которых авторы, ссылаясь на собственный клинический опыт лечения больных с гипотиреозом, высказываются в пользу комбинированной терапии L-T₃ и Ь-Т₄. Например, по данным Е. Mazzeferri, некоторые больные, принимая в течение нескольких десятков лет препараты экстрактов щитовидной железы животных (содержащих Т₃ и Т₄), отмечали ухудшение самочувствия при переходе на монотерапию Т₄ [15]. Кроме того, у ряда больных на фоне адекватной заместительной терапии L-T₄ сохраняются неспецифические симптомы (утомляемость, слабость, снижение работоспособности).

Кроме того, по мнению A. Toft и соавт., еще одним свидетельством недостаточной эффективности монотерапии Т₄ служит прибавка в массе тела. S. Tigas и А. Toft и соавт. провели исследование, в котором оценивали динамику массы тела у больных, леченных по поводу тиреотоксикоза и рака щитовидной железы. Авторы отметили, что у больных, леченных по поводу тиреотоксикоза и в дальнейшем получавших L-T₄ в качестве заместительной терапии (уровень ТТГ был в пределах нормы), прибавка массы была более выраженной, чем в группе пациентов с эутиреоидным статусом после проведенной терапии (с сохраненной эндогенной секрецией Т₄ и Т₃). Однако в группе больных, получавших супрессивную терапию Т₄, прибавки массы не было. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что прибавка массы тела на фоне заместительной монотерапии L-T₄ может свидетельствовать о ее неадекватности [32].

Попытки сравнения эффективности двух видов лечения — монотерапии и комбинированной терапии тиреоидными гормонами — предпринимали с 70-х годов. Так, в 1970 г. R. Smith и соавт. опубликовали результаты проведенного двойного слепого перекрестного исследования. В это исследование вошли 99 пациентов с первичным гипотиреозом (развившимся после резекции щитовидной железы или после терапии радиоактивным йодом), ранее получавших заместительную терапию L-T₄ в дозе 200—300 мкг/сут. Все пациенты были рандомизированы на 2 группы и получали в течение 2 мес Ь-Т₄ (в дозе 200 или 300 мкг) или L-T₃ и L-T₄ (2 или 3 таблетки соответственно; содержание в каждой таблетке L-T₃ — 20 мкг, Ь-Т₄ — 80 мкг). Через 2 мес больным была произведена смена препарата: пациенты 1-й группы получали L-T₃ и L-T₄, 2-й — L-T₄. Среди 87 больных, окончивших исследование, 42 (48%) не отдали предпочтение какому-либо из видов терапии, 29 (33%) отдали предпочтение монотерапии L-T₄ и 16 (18%) — комбинации L-T₃ и L-T₄. На фоне применения комбинации L-T₃ и L-T₄ в течение 2 мес была отмечена более высокая частота побочных эффектов (сердцебиение, нервозность, чувство нехватки воздуха и др.), чем при монотерапии L-T₄. На основании полученных результатов был сделан вывод о лучшей переносимости монотерапии L-T₄ по сравнению с комбинацией L-T₃ и L-T₄, а также о том, что L-T₄ эффективен в качестве монотерапии и предпочтительнее из-за более продолжительного периода полувыведения [29]. Однако следует отметить, что в этом исследовании назначали достаточно большие дозы тиреоидных гормонов, в частности Т₃ (40—60 мкг/сут), что могло служить причиной высокой частоты побочных эффектов при приеме комбинации L-T₃ и L-T₄. Кроме того, обращает на себя внимание низкая комплаентность пациентов: по данным авторов, в течение 4 мес точно выполняли рекомендации только 27% пациентов; среди остальных 73% больных 56% принимали меньшее количество препаратов и 17% — большее [29].

В 1980 г. М. Inada и соавт. опубликовали результаты работы по назначению комбинированной терапии пациентам с гипотиреозом. В этой работе небольшой группе больных (10 человек). получающих L-T₄ в дозе 100 мкг, был добавлен L-T₃ в дозе 50 '.кг/сут. Исходно у пациентов уровни Т₃ и Т₄ сыворотки были в пределах нормы, ТТГ был в пределах нормы у 7 больных, а у 3 вольных — повышен. Через 4 нед применения комбинирован- -:ой терапии у всех пациентов уровень Т₄ снизился, но был в лределах нормальных значений, уровень Т₃ возрос, а уровень ТТГ оставался в пределах нормы у 7 пациентов, а у больных с исходно повышенным ТТГ через 4 нед терапии показатель нормализовался. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что для заместительной терапии гипотиреоза це- -есообразнее использование комбинированной терапии L-T₃ и L-T₄, чем монотерапии L-T₄ [11]. Серьезными недостатками той работы были слишком маленькая группа больных и короткий период наблюдения.

Достаточно скромная работа, посвященная этой проблеме, которая тем не менее произвела значительный резонанс, была выполнена в 1999 г. R. Bunevicius и соавт. [3]. В своем исследовании авторы также сравнивали эффективность монотерапии L- 7_Х и комбинированной терапии L-T₃ и L-T₄ у больных с первич- -ым гипотиреозом. В исследовании приняли участие 33 паци- . нта с первичным гипотиреозом, развившимся как исход хро- ического аутоиммунного тиреоидита (16 больных) или после тиреоидэктомии по поводу рака щитовидной железы (17 пациентов). Все пациенты до включения в исследования получали заместительную или супрессивную терапию L-T₄. Больные были рандомизированы на 2 группы: пациенты 1-й группы получали в течение 5 нед L-T₄, а далее в течение 5 нед — комбинацию L- Т₃ и L-T₄ (при смене вида терапии на комбинированную дозу L- Т₄ уменьшали на 50 мкг и добавляли 12,5 мкг L-T₃); пациенты 2-й группы вначале принимали L-T₃ и L-T₄, а впоследствии — L-T₄. Обследование пациентов проводили через каждые 5 нед. Результаты исследования показали, что уровни общего и свободного Т₄ были ниже, а уровень общего Т₃ — выше при применении комбинации L-T₃ и Ь-Т₄, чем при монотерапии L-T₄, а уровни ТТГ — одинаковыми. Уровни холестерина и триглицеридов у пациентов обеих групп были сходными, а уровень глобулина, связывающего половые гормоны, был достоверно выше на фоне комбинированной терапии. Авторы отмечают, что на фоне комбинированной терапии у пациентов частота пульса в покое была несколько выше, но показатели АД и результаты нейрофизиологических тестов были сходны при обоих видах лечения. Для оценки когнитивных функций и настроения было выполнено 17 тестов или шкал. Из проведенных 17 тестов или шкал в 16 результаты у пациентов обеих групп были в пределах нормы. Однако в 6 из 16 тестов результаты были лучше или пациенты отмечали лучшее настроение на фоне комбинированной терапии L-T₃ и L-T₄, чем при монотерапии Ь-Т₄. Эти результаты были подтверждены данными визуально-аналоговых шкал. Ни в одном из проведенных тестов не отмечено лучших результатов при монотерапии L-T₄ по сравнению с комбинированной терапией L-T₃ и L-T₄. По мнению авторов, эти данные свидетельствуют об улучшении качества жизни многих пациентов. По результатам проведенного исследования авторы сделали следующие выводы: у пациентов с гипотиреозом применение комби- ированной терапии L-T₃ и L-T₄ приводит к улучшению психологических и нейрофизиологических показателей, при назначении комбинированной терапии L-T₃ и L-T₄ качество жизни больных лучше, чем при монотерапии Ь-Т₄ [3]. Среди недостатков проведенного R. Bunevicius и соавт. исследования можно выделить, во-первых, непродолжительный период терапии (5 нед), что достаточно лишь для достижения равновесного состояния при смене дозы препарата [35], но недостаточно для достоверной оценки динамики показателей липидного спектра; во-вторых, отсутствие адекватной оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы, что позволило бы выявить возможные изменения сердечного ритма при смене терапии; в-третьих, небольшое количество пациентов [35].

По мнению многих авторов, для окончательного решения вопроса о целесообразности терапии комбинацией L-T₃ и Ь-Т₄ необходимо проведение дальнейших исследований, которые позволили бы точнее определить не только преимущества, но и недостатки комбинированной терапии при сравнении с монотерапией Т₄ [15, 34, 35].

Применение Т₃ в психиатрии

Еще одним аспектом применения тиреоидных гормонов является их эффективность у больных с депрессией. Впервые сведения о взаимосвязи гипотиреоза и депрессии появились более 100 лет назад — в 1888 г. [18]. По современным представлениям, депрессия часто встречается у больных с манифестным гипотиреозом [14, 36]. Примерно у 40% больных с манифестным гипотиреозом (чаще у женщин) отмечаются клинические проявления депрессии [8, 21], нередко сопровождающиеся психомоторной заторможенностью и умеренным снижением когнитивных функций [23]. Кроме того, депрессия может быть первым проявлением субклинического гипотиреоза [23]. Поданным R. Howland и соавт., примерно у 50% больных с рефрактерной депрессией был выявлен субклинический гипотиреоз [10]. Тяжелая депрессия при субклиническом гипотиреозе отличается от депрессии в отсутствие гипотиреоза наличием панических атак и плохим ответом на проводимую терапию антидепрессантами [13].

Назначение тиреоидных гормонов повышает эффективность антидепрессантов. Впервые это описали A. Prange и соавт. в 1969 г. [22]. По данным I. Jackson и соавт., терапия трициклическими антидепрессантами неэффективна у 25% больных с униполярной депрессией [12]. Особый интерес вызывает способность небольших доз L-T₃ потенцировать действие трициклических антидепрессантов. Так, по данным С. Nemaroff и соавт., примерно у 25% больных с рефрактерной депрессией добавление L-T₃ к терапии антидепрессантами повышало эффективность лечения [16]. Однако у больных без гипотиреоза (субклинического или манифестного) монотерапия депрессии тиреоидными гормонами вряд ли будет эффективной [23].

Как отмечалось ранее, Т₃ является активным тиреоидным гормоном в головном мозге, где содержится большое количество рецепторов к Т₃. Контроль конверсии Т₄ в Т₃ в головном мозге обеспечивает D2. Предполагается, что у больных с униполярной депрессией активность этого фермента снижена [12]. Если это предположение справедливо, то становится понятным, почему L-T₃ более эффективен, чем Ь-Т₄, в лечении нарушений деятельности ЦНС при гипотиреозе. Кроме того, предполагается, что у больных с депрессией, резистентной к терапии, нарушается транспорт Т₄ (но не Т₃) через гематоэнцефалический барьер. Однако у больных с гипотиреозом для лечения сопутствующей депрессии недостаточно только назначения комбинированной терапии L-T₃ и Ь-Т₄ [3]. С другой стороны, у пациентов без нарушения функции щитовидной железы добавление небольших доз L-T₃ к стандартной терапии антидепрессантами может быть эффективным.

Один гормон или два?

На сегодняшний день возникает совершенно закономерный вопрос: целесообразно ли назначать всем больным с гипотиреозом комбинированную терапию Т₄ и Т₃? Как следует из представленного обзора литературы, однозначного ответа на этот вопрос пока нет: есть аргументы как за, так и против. Тем не менее на основании представленных данных и клинической практики можно сделать вывод о том, что существует группа пациентов, у которых комбинированная заместительная терапия более оправдана. К сожалению, на сегодняшний день отсутствуют объективные критерии, на основании которых тот или иной вариант терапии можно было бы назначать дифференцированно.

Наряду с этим можно сделать вывод о том, что глубокое изучение поднятого вопроса на современном методологическом уровне является весьма актуальным. При этом нужно обратить внимание на то, что наряду с изучением психологических и нейрофизиологических показателей необходимо оценить и другие параметры, такие как толерантность к физической нагрузке, сократимость миокарда и др. [34].

Определенные сложности как для назначения комбинированной заместительной терапии, так и для изучения этой проблемы обусловлены тем, что в состав многих, если не всех комбинированных препаратов входит достаточно большое количество Т₃ по сравнению с долей Т₄. В норме продукция Т₃ щитовидной железой составляет около 6 мкг/сут; всасываемость препарата L- Т₃ практически 100%. Таким образом, в идеале комбинированная заместительная терапия первичного гипотиреоза подразумевает назначение около 10 мкг L-T₃ в сочетании с достаточным количеством Ь-Т₄ (отношение Ь-Т₄ к L-T₃ 10:1) [26, 34].