Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом: синдром Вольфрама

https://doi.org/10.14341/probl200551552-55

Полный текст:

Аннотация

Синдром Вольфрама — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, сочетающее неаутоиммунный инсулинзависимый сахарный диабет и атрофию зрительного нерва.

Для цитирования:


Дедов И.И., Белая Ж.Е., Никонова Т.В., Смирнова О.М. Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом: синдром Вольфрама. Проблемы Эндокринологии. 2005;51(5):52-55. https://doi.org/10.14341/probl200551552-55

For citation:


Dedov I.I., Belaya Z.Y., Nikonova T.V., Smirnova О.М. Diabetes mellitus-associated genetic syndromes: Wolfram's syndrome. Problems of Endocrinology. 2005;51(5):52-55. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200551552-55

Синдром Вольфрама — прогрессирующее нейродсгснсра- тивное заболевание, сочетающее нсаутоиммунный инсулинзависимый сахарный диабет и атрофию зрительного нерва [17].

Впервые этот редкий генетический синдром был открыт в 1938 г. американскими врачами D. Wolfram и Н. Wagener, которые описали развитие сахарного диабета и атрофии зрительного нерва у 4 из 8 сибсов [72]. В дальнейшем наряду с сахарным диабетом и атрофией зрительного нерва, которые обычно развиваются в 1 -ю декаду жизни, были описаны другие проявления этого синдрома: во 2-е десятилетие жизни у больных часто выявляли нейросенсорную тугоухость [15] и несахарный диабет [26]. Понятие "DlDMOAD-синдром" (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy and Deafness) включает в себя наиболее часто встречающиеся проявления этого генетического заболевания: несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительного нерва и нейросенсорную тугоухость [5, 10, 28]. В 3-й и 4-й декадах жизни пациентов нередко выявляются другие проявления синдрома Вольфрама: атония мочевыводящих путей [21, 39], неврологические [21, 57, 60] и психиатрические изменения [64—66]. Обязательным и достаточным критерием для постановки диагноза является сочетание двух клинических симптомов: неаугоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета и атрофии зрительного нерва, развившихся в возрасте до 30 лет [4, 9, 10, 17].

В этиологической классификации сахарного диабета синдром Вольфрама включен в группу других генетических синдромов, иногда сочетающихся с сахарным диабетом [1—3, 6].

Причиной развития синдрома Вольфрама является аутосомно-рецессивная мутация [22, 53, 56] в гене синдрома Вольфрама 1 (WFS1), который локализуется на коротком плече хромосомы 4 в положении 16 и состоит из 8 экзонов [63, 70].

Распространенность синдрома Вольфрама составляет 1 на 770 000 населения в Великобритании [8] и 1 на 100 000 населения в США [41]. Возможно, частота развития синдрома Вольфрама выше в странах, где широко распространены родственные браки (в частности, в Северной Африке и восточных странах) [60], однако популяционных исследований в этих странах не проводилось и убедительных статистических данных нет.

В 1996 г. в Великобритании была проанализирована динамика клинической картины у 45 пациентов с синдромом Вольфрама. Поданным этого популяционного исследования [8], медиана возраста дебюта неаутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета составляет 6 лет, атрофии зрительного нерва — 11 лет. Во 2-й декаде жизни несахарный диабет развился у 33 (73%) пациентов, нейросенсорная тугоухость — у 28 (62%). В 3-й декаде жизни у 26 (58%) пациентов выявлена атония мочевыводящих путей, в 4-й декаде жизни у 28 (62%) — неврологические нарушения (церебральная атаксия, миоклонус). Другие изменения, включающие в себя нарушения гастроинтестинальной моторики, развились у 11 (24%) больных, первичная атрофия гонад — у 7 из 10 обследованных мужчин [8].

В США было обследовано 68 пациентов с сахарным диабетом и атрофией зрительного нерва [41]. В результате сравнения клинической картины сахарного диабета у больных с синдромом Вольфрама и пациентов с сахарным диабетом 1 -го типа выявлен ряд особенностей. У больных с синдромом Вольфрама частота развития кетоацидоза ниже, прогрессирование диабетической ретинопатии в несколько раз медленнее (при обследо- ол ПаЦСНТОВ лишь У 3 из них с продолжительностью диа- ПДЗ бЫЛИ найдсны признаки диабетической ретинопа- Т0Г0, гистол°гичсски у этих пациентов не было 00п1тшГ?4Н пИли°^НА0Г0 СЛуЧаЯ развития диабетической неф- Р t [41]. Однако смертность у пациентов с синдромом 52

Вольфрама значительно выше, чем у больных сахарным диабетом 1-го типа; 60% больных с синдромом Вольфрама умирают в возрасте 30-35 лет [8. 41], средняя продолжительность жизни составляет 25—45 лет [8]. Смерть наиболее часто наступает в результате центральной респираторной недостаточности с атрофией ствола головного мозга [8, 41]. Кроме того, распространенными причинами смерти являются инфекционные септические осложнения [24] и осложнения со стороны мочевыделительной системы [40].

При аутопсии у этих больных часто отсутствуют р-клетки поджелудочной железы [3] или их количество значительно снижено [41]. На сегодняшний день остается неизученным вопрос о причине отсутствия микрососудистых осложнений у больных с синдромом Вольфрама, несмотря на длительность заболеваний сахарным диабетом нередко более 30 лет.

Таким образом, больные с синдромом Вольфрама имеют несколько иные клиническую картину и характер осложнений по сравнению с пациентами, страдающими сахарным диабетом 1-го типа. Следовательно, своевременная постановка диагноза имеет значение для определения тактики ведения и прогноза заболевания. Важным дифференциально-диагностическим критерием является наличие у пациентов атрофии зрительного нерва. По рекомендации Американской диабетической ассоциации офтальмоскопическое исследование пациентам с сахарным диабетом 1 -го типа необходимо проводить через 5 лет после манифестации заболевания [13]. Однако при проведении офтальмоскопического исследования в более ранние сроки у 589 больных сахарным диабетом 1-го типа у 27 из них был диагностирован синдром Вольфрама [13]. В 100% случаев родители больных с синдромом Вольфрама состояли в кровном родстве по сравнению с 19% у больных сахарным диабетом 1-го типа. У 55% больных с синдромом Вольфрама был положительный наследственный анамнез по сахарному диабету 1-го типа, тогда как среди больных сахарным диабетом без атрофии зрительного нерва менее 10% имели родственников с сахарным диабетом 1-го типа. Аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе нс обнаружены в 100% случаев при синдроме Вольфрама и только в 33% случаев при сахарном диабете без атрофии зрительного нерва [13].

Средний возраст развития атрофии зрительного нерва составляет 11 лет [8], прогрессирующее снижение остроты зрения развивается в среднем в течение 8 лет [9]. Со стороны органа зрения также наблюдалось развитие катаракты, снижение цветового восприятия [19].

Нейросенсорная тугоухость как одно из проявлений синдрома вольфрама обычно развивается во 2-й декаде жизни [8] (иногда определяют промежуток 5-15 лет [151) и может характеризоваться потерей слуха на высокочастотный тон [15], также возможно выпадение и других диапазонов частоты, что, вероятно, зависит от характера мутации. В частности, делеция нуклеотидов в гене синдрома Вольфрама (WFS1) в положении 508-513 "Р*'“дит К потере слУ*а на низко- и высокочастотные звуки, но бопЛУ2ийРе?НеЙ Частоты [?3]. Однако ряд наследственных за- *арактсризУюШихся семейной нейросенсорной ту- npStp   °аН гстсрозиготной мутацией в хромосоме 4, в

регионе, включающем в себя ген WFS1 [15 441. Обычно эти па- BonuhniMn^R^*07 развсРнУГОй клинической картины синдрома пня wp2THOCTH’ установлено, что гетерозиготная мута

ция в гене WFS1 является причиной нейросенсорной потери слуха на звуки низкой частоты (ниже 2000 Гц). Такие пациенты нс имеют трудностей с пониманием речи, и нередко данное нарушение выявляется лишь при аудиометрии [15]. Гетсрозигот- НЗЯ эы<ЦИЯ В ГСНС ^FSl «мены гуанина на аденин в положении 2146 приводит к замене аминокислоты аланин на тирозин в положении 716. Фенотипически это проявляется более тяжелым нарушением слуха, чем наблюдаемое при синдроме Вольфрама В первые 2 декады жизни у пациентов выпадают звуки средней и высокой частот, затем звуки низкой частоты, и в возрасте 40 лет, как правило, наступает полная глухота [73].

Нссахарный диабет у пациентов с синдромом Вольфрама также обычно манифестирует во 2-й декаде жизни. При аутопсии пациентов с клинической картиной синдрома Вольфрама была исключена мутация в хромосоме 20 (причина развития аутосомно-доминантного нейрогипофизарного несахарного диабета) [36] и получены данные о том, что несахарный диабет развивается вследствие не только атрофии нейронов в супраоптическом ядре, но и дефекта в процессинге предшественника вазопрессина [24]. При иммунореактивном анализе материала аутопсии пациентов с синдромом Вольфрама нс было найдено вазопрессина и признаков его процессинга в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, однако обнаружено значительное количество предшественника вазопрессина. Также отсутствовали прогормонконвертаза вазопрессина (РС2), которая относится к семейству эндопротсаз, и нейроэндокринный полипептид (7В2), который предотвращает преждевременную активацию предшественника прогормонконвертазы вазопрессина (РС2) [24]. Таким образом, можно наблюдать нарушение обработки сразу нескольких пептидов, участвующих в синтезе вазопрессина, при этом нс было найдено мутаций ни в одном гене кодирующем данные белки.

В 3-й декаде жизни у пациентов развиваются осложнения со стороны мочевыводящего тракта и неврологические нарушения. Дилатация мочевыводящих путей далеко нс всегда сочетается с несахарным диабетом и может существовать как независимое проявление заболевания [21, 33, 39, 551. Высказываются предположения о том, что данный симптом имеет центральное происхождение и развивается вследствие атрофии структур головного мозга [55]. Кроме того, был описан случай развития острой почечной недостаточности у 30-летнего пациента с инсулинзависимым сахарным диабетом, атрофией зрительного нерва и снижением слуха. У больного при удовлетворительной компенсации углеводного обмена на фоне относительно стабильного состояния развилась анурия, было зарегистрировано повышение уровня креатинина до 334,4 мкмоль/л. При урогра- фическом исследовании выявлена дилатация мочевыводящих путей. Через 1 нед после госпитализации в урологическое отделение уровень креатинина составил 132,5 мкмоль/л. Через 2 года содержание креатинина составляло 105 мкмоль/л, однако пациент был прикован к постели в связи с неврологическими осложнениями [55].

У обследованных также выявлено большое количество неврологических проявлений синдрома: периферическая нейропатия [21], атаксия, нистагм [57], аносмия, эпилепсия, возможно, развитие паркинсонизма, нарушение интеллекта [61]. Неврологические осложнения синдрома Вольфрама, в частности атрофия головного мозга и респираторная недостаточность, наиболее часто являются причиной смерти пациентов [8, 40]. При магнитно-резонансном томографическом исследовании были обнаружены распространенные изменения головного мозга, некоторые из них коррелировали с неврологическими чертами синдрома [57]. На магнитно-резонансных томограммах обычно отсутствует физиологический сигнал задней доли гипофиза, значительно уменьшены в размерах зрительный нерв, хиазмы и тракты, визуализируется атрофия области гипоталамуса, ствола мозга, мозжечка и коры головного мозга [25].

Нередко пациенты с синдромом Вольфрама страдают психическими нарушениями, такими как депрессии, агрессивное поведение, психозы, тревожность, панические атаки, галлюцинации, снижение памяти и интеллекта, суицидальные попытки [65]. Очевидно, что мутации в гене WFS1 могут приводить к психическим нарушениям. Пациенты с гетерозиготной мутацией обычно нс страдают всеми проявлениями DIDMOAD-син- Дрома, однако нередко имеют точно такую же психическую патологию, как и больные с гомозиготной мутацией [15]. Пациенты с гетерозиготной мутацией в гене WFS1, которые составляют приблизительно 1% в популяции [64, 66], в 26 раз чаше госпитализируются в психиатрические клиники и совершают суицида, чем люди, не несущие мутаций в этом гене 156,66]. Было выявлено, что 25% больных, госпитализирующихся с тяжелой депрессией, имеют гетерозиготную мутацию в гене wrSl [64].

Среди редких клинических проявлений синдрома Вольфра- Ма были описаны случаи нарушения моторики желудо iho-kh вечного тракта [9], а также развития гастроинтестинальных язв и Рецидивирующих желудочно-кишечных кровотечений [21]. 2^» П0Ра*снис желудочно-кишечного тракта было заре- ^”Р°ВаНОИМСЛ0 сходнь,с клинические проявления у 6 па- oCn H^“p0M0M ВольФРама из одном семьи и 4 больных из ДРУГ и (2I ]. В первой семье язвы в желудочно-кишечном тракте развились у I девочки в возрасте 14 лет, у 1 мальчика в 17 лет, У мальчика в 18 лет и у 3 детей в 20 лет. В другой семье 3 ребенка получили это осложнение в возрасте 13 лет и 1 - в возрасте 26 лет [21].

мпдп пациснтов с развернутой клинической картиной D1D- MOAD-синдрома был описан случай развития мсгалобластной, сидеробластной анемии, нейтропении и пограничной тромбоцитопении. Концентрация тиамина в крови у одного пациента была сниженной, у другого — нормальной. Однако у обоих детей была снижена активность тиаминфосфатазы и тиаминпирофосфокиназы в эритроцитах по сравнению с таковой у здоровых детей. Через 1 мес после лечения тиамином гематологические показатели восстановились до нормальных значений и улучшилась чувствительность к инсулину. Отмена тиамина приводила к повторному развитию гематологических нарушений и ухудшению чувствительности к инсулину [16].

Кроме того, характерным для данного синдрома является развитие первичного гипогонадизма [8, 31, 54]. Однако имеются также данные о благополучной беременности и родах у пациенток с DIDMOAD-синдромо.м [54, 59].

Причиной развития синдрома Вольфрама, как упоминалось выше, является аутосомно-рецессивная мутация [22, 53, 56] в гене, локализованном на коротком плече хромосомы 4 в положении 16 (ген WFS1) [63, 70]. Для развития клинической картины (минимальные диагностические критерии — инсулинзависимый сахарный диабет и атрофия зрительного нерва) мутация в гене WFS1 должна быть гомозиготной [19, 31, 70] или необходимо присутствие 2 гетерозиготных мутаций и более [19, 31]. Последовательность нуклеотидов в гене WFS1 описана, определение мутации этого гена может иметь диагностическое и прогностическое значение для пациентов, у которых выявлены сахарный диабет и слепота [70]. Наиболее часто встречаются мутации в 8-м экзоне [31, 68], однако описаны мутации, нередко с более тяжелой клинической картиной, и в других экзонах. При исследовании системы HLA генов, характерных для развития сахарного диабета 1-го типа, у пациентов с синдромом Вольфрама не найдено [47].

Продукт экспрессии гена WFS1 полипептид вольфрамин состоит из 890 аминокислот и имеет мол. массу 100 кД [63]. Вольфрамин — это трансмембранный протеин, включающий в себя 3 структурных домена: гидрофильный аминоконцевой конец, гидрофильный карбоксиконцсвой конец и гидрофобную часть, состоящую из 9 трансмембранных сегментов [35]. В процессе созревания вольфрамин подвергается N-гликозилирова- нию и включается в высокомолекулярные комплексы (400 кД) в мембране [35].

Наиболее интенсивно синтез вольфрамина происходит в тканях головного мозга и поджелудочной железы. При проведении иммуногистохимического анализа тканей различных структур мозга крысы с оценкой содержания вольфрамина и мРНК, кодирующей этот белок, наиболее высокое содержание выявлено в гиппокампе, миндалевидном теле, зрительном бугре и структурах аллокортекса, т. е. в компонентах лимбической системы [65], а также в нейронах вентральных кохлеарных ядер и нижних холмиков среднего мозга [15]. Соответственно нарушение функции вольфрамина может приводить к патологическим изменениям в эмоциональной сфере, поведении и висцеральном контроле, а также нарушениям в обработке информации от сетчатки и улитки.

В связи с некоторым сходством клинической картины синдрома Вольфрама и митохондриального диабета (сахарный диабет, глухота, неврологические проявления, почечная недостаточность [5]), обусловленного точечной мутацией в ДНК митохондрий, долгое время считались, что в основе синдрома Вольфрама также лежит мутация в митохондриальной ДНК [ 12, 34, 50, 58]. Вольфрамин в этом случае должен относиться к собственным белкам митохондрий с нарушением функции митохондрий должны быть связаны фенотипические проявления заболевания. Однако исследования, проведенные в последнее время, нс выявили изменений ДНК митохондрий у больных с клинически очевидным синдромом Вольфрама (критериями включения в исследование было наличие сахарного диабета и атрофии зрительного нерва, развившихся в возрасте до 30 лет) [11,38].

В последние годы было проведено несколько исследований, доказывающих, что вольфрамин является собственным гликопротеином эндоплазматического ретикулума [51, 67, 68]. В чавании чего можно предположить присутствие нсбольшо концентрации вольфрамина комплексе Гольджи. На фрагменте и цвет остался красным, следовательно, вольфрамин не присутствует в митохондриях, и эти органеллы нс играют роли в патогенезе синдрома Вольфрама [67]. Функция вольфрамина в эндоплазматическом ретикулуме изучена не до конца. На сегодняшний день считается, что этот пептид участвует в трансмембранном транспорте, процессинге протеинов, синтезированных в эндоплазматическом ретикулуме [67], разрушении недостаточно упакованных протеинов [30]. Кроме того, было показано, что вольфрамин играет роль в регуляции гомеостаза кальция в эндоплазматическом ретикулуме [51, 67]. Опыты, проведенные на культуре ооцитов, показали, что вольфрамин способен индуцировать большой катионселективный ионный канал, который был заблокирован кальцием или магнием. Экспрессия вольфрамина увеличивала уровень кальция в цитоплазме ооцита. Высказано предположение о том, что вольфрамин может непосредственно являться новым кальциевым каналом в эндоплазматическом ретикулуме или регулировать активность кальциевого канхта. Возможно, что опосредованная вольфрамином регуляция внутриклеточного уровня кальция играет важную протективную роль в секреторных клетках, которые зависят от кальциевого сигнала. Нарушение этой функции может приводить к увеличению риска гибели клеток и. следовательно, к развитию клинической картины синдрома Вольфрама [51].

С другой стороны, клиническая картина синдрома Вольфрама может быть результатом перенапряжения эндоплазматического ретикулума вследствие нарушения процессинга и разрушения недостаточно упакованных протеинов [30]. Синтез к клетке наиболее активно происходит в эндоплазматическом ретикулуме, а также эта органелла обеспечивает специальную среду для посттрансляционных изменений и упаковки протеинов, секретируемых трансмембранно, и протеинов различных ком- партментов внутри клетки. Упакованные должным образом протеины могут быть секретированы из клетки или использоваться на нужды самой клетки, тогда как неупакованные или недостаточно упакованные протеины должны быть разрушены ассоциированным с эндоплазматическим ретикулумом белково-разрушительным механизмом [20]. Нагрузка на эндоплазматический ретикулум регулируется как возможностями органеллы, так и потребностями в синтезированном протеине и зависит от типа клетки, физиологического состояния и клеточной адаптации к этим изменениям. При чрезмерной нагрузке на эндоплазматический ретикулум, превышающей возможности клетки, развивается состояние стресса эндоплазматического ретикулума [30]. Стресс эндоплазматического ретикулума — это нарушение равновесия между нагрузкой эндоплазматического ретикулума синтезом белков и способностью органеллы к обработке этих протеинов (процессингу, упаковке, секреции из клетки и разрушению) [30]. Стресс эндоплазматического ретикулума запускается увеличением синтеза протеинов, кроме того, это происходит при некоторых патофизиологических состояниях. Гипоксия и гипогликемия, воздействующие как естественные и экспериментальные токсины, повреждают эндоплазматический ретикулум, что приводит к нарушению способности упаковки И В резУаьтатс развивается стресс эцдоплазматиче- SSecc^S^Mnli243L В клстках млекопитающих ответ на щитного механизма осуществляется через фоеЛпп,, циаиии эукариот 2 [30]. Фактор инициации эука^?"^10 Ищ, переносит инициированную метионилтранспо?Х^ 2 °^Ычи1 лсиновую кислоту (тРНК) к 405-субъединице ри^10 Риб°Нл ре накопления протеина в эндоплазматической 'Ы ПоМе олигомеризуется и активируется путем трансаутофоеж0™^ панкреатическая киназа эндоплазматического рети ^Ори-Чии торая фосфорилирует фактор инициации эукариот эп'а’ *о- После фосфорсляиии фактор инициации эукариот 2 Д 4451 неактивным, и это является главным механизмом v^aH°BMTc« инициации трансляции и синтеза протеинов в клетке Шсния [30]. Панкреатическая киназа эндоплазматического петЭУКариот на высоком уровне экспрессируется главным образом в ЛуХ1а специализирующихся на секреции, в частности таки» клетки островков [62], и наличие этой киназы важно Р‘ мального функционирования и выживания этих клеток Н°р

Вторая функциональная составляющая - это активам нов. кодирующих собственные протеины эндоплазматиче^’ ретикулума, которые обеспечивают упаковку, экспорт и ЛРг?Г° дацию [30]. Этот механизм увеличивает возможности органы’ по обработке протеинов, однако, поскольку он требует синге новых протеинов и липидов, ему свойственна задержка У мл копитаюших сразу несколько эффекторов, активировании» стрессом эндоплазматического ретикулума, вызывают актива цию специфических генов [32, 69, 71]. Разделение матричной рибонуклеиновой кислоты и последующий сплайсинг приводят к образованию нетрадиционного фактора транскрипции и активации промоторов генов.

Третья функциональная составляющая — это запуск программы клеточной гибели [30]. На этом этапе происходит уда- ление клеток, а следовательно, повреждение, причиняемое стрессом эндоплазматического ретикулума, становится необратимым. Эта составляющая имеет самую длинную задержку и регулируется специальными эффекторами с удивительной специфичностью для стресса эндоплазматического ретикулума. Возможно, в многоклеточном организме есть польза от элиминации клеток, которые имеют высокий уровень напряжения эндоплазматического ретикулума. В настоящее время непонятно, какую роль это может играть. Вероятно, гибель нескольких клеток в состоянии стресса может быть частью цикла регенерации, который позволяет вернуть функцию органа. Считается, что в реализации программы клеточной гибели у млекопитающих принимает участие сразу несколько эффекторов. Caspase-12 локализован на мембранах эндоплазматического ретикулума и проходит активацию в клетках, которые испытывают стресс эндоплазматического ретикулума [30]. У мышей с выбитым геном Caspase-12 -/-, подвергнутых действию токсинов, вызывающих стресс эндоплазматического ретикулума, отмечалась меньшая гибель клеток [49]. Caspase-12 принадлежит к семейству Caspase- 1, которые активируют каспазы, приводящие к гибели клеток. Таким образом, представляется, что клетки развили специфическую каспазу для соединения стресса эндоплазматического ретикулума с общими путями гибели клеток. Другим медиатором программы клеточной гибели при стрессе эндоплазматического ретикулума является фактор транскрипции CHOP (С/ЕВг- гомологичный протеин, также называемый GADD153). Клетки с выбитым геном CHOP (CHOP -/-) более устойчивы к гибели, индуцированной стрессом эндоплазматического ретикулума [46, 74], тогда как повышенная экспрессия фактора транскрипции CHOP увеличивает гибель клеток [23]. Недавно было сд - лано предположение о том, что стрессактивированнаятирози киназа с-АЫ перераспределяется с эндоплазматического рети кулума на митохондрии в клетках со стрессом эндоплазмами ского ретикулума и что апоптоз клеток, индуцированный стрсс сом, ослаблен в клетках с с-АЫ-дсфицитом [37].

Доказательства причастности стресса эндоплазматического ретикулума к патологическим состояниям наиболее значиi но представлены в относительно маленькой структуре ческих поломок. Мутации в коде протеинов, наиболее к синтезируемых эндоплазматическим ретикулумом, прив нарушению процессинга белков, что вызывает напряж доплазматичсского ретикулума. Ярким примером р        оМ

трссса эндоплазматического ретикулума является          са.

^ Дькотта-РэллисонА, который клинически проЯВЛ.^п°Д- харным диабетом с младенческого возраста, гипоплазией " ST™0** Жслезы и остеодистрофиями. Данный с Дарует п ^т°ЗИГОТНой мутацией в гене EIF2AK3, который код Wg) панкреатическую киназу эндоплазматического ретикулу стресс играющую ключевую роль в компенсаторном ответе:                                                     ^ноМ

эндоплазматического ретикулума. У мышей с выбитым а панкреатической киназы эндоплазматического pci™

огр К -/-) также развился сходный клинический синдром [291 U пни родились с близкими к нормальным островками Лангер- пгт но в течение первых недель произошла прогрессивная де- Svkuhh р-клеток. Когда клетки от мышей PERK -/- до развита диабета выращивали в культуре, р-клетки производили гор- илнальный проинсулин и секретировали нормальный гормон Когда р-клетки были перенесены из культуры с низким содержанием глюкозы в среду с высоким содержанием глюкозы, они произвели инсулина больше, чем неизмененные клетки [29].

Мутаиия в гене WFSI приводит к изменению структуры и следовательно, нарушению упаковки и функции вольфрамина’ который является собственным белком эндоплазматического ретикулума и участвует в трансмембранном транспорте, процессинге протеинов [67] и деградации измененных протеинов [30]. Очевидно, что нарушение его функций должно приводить к накоплению большого количества необработанных протеинов, не пригодных для использования на нужды клетки и организма, что запускает механизмы ответа на стресс эндоплазматического ретикулума. Данные, подтверждающие участие стресса эндоплазматического ретикулума в патогенезе DlDMOAD-синдро- ма, представлены в недавнем исследовании материалов аутопсий гипоталамуса пациентов с синдромом Вольфрама [24]. В супраоптическом ядре гипоталамуса не было найдено сразу несколько белков, присутствующих в норме, однако обнаружены их предшественники, и не было мутаций в генах, кодирующих эти белки [24], что свидетельствует о нарушении процессинга и деградации протеинов. Очевидно, что по сходному механизму происходит гибель клеток поджелудочной железы и миелинпродуиируюших нейронов [27]. Можно предположить, что стресс эндоплазматического ретикулума быстрее приводит к гибели наиболее интенсивно секретирующих клеток, в частности р-клеток поджелудочной железы, возможно, поэтому сахарный диабет часто становится первым проявлением синдрома.

Гетерогенность клинической картины синдрома Вольфрама, наиболее вероятно, определяется тяжестью повреждения функции вольфрамина и, следовательно, характером мутации в гене WFS1. В Великобритании был проведен анализ участка ДНК, кодирующего ген WFS1, у 30 больных с синдромом Вольфрама из 19 английских семей. Были найдены 24 мутации: 8 мутаций замены, 8 бессмысленных мутаций, 3 делеции из структуры гена, 1 вставка в структуру, 4 мутации сдвига рамки генетического кода. Наиболее часто мутации регистрировались в 8-м экзоне. Большинство пациентов были гетерозиготны по двум мутациям и не было найдено каких-либо общих характерных мутаций [31].

Данные были проанализированы на взаимоотношение генотипа и фенотипа, что показало очень близкую клиническую картину у больных, несущих одинаковую мутацию. В частности,

  • пациента из Африки, которые имели большую близкородственную родословную, содержали гомозиготную мутацию замены в 4-м экзоне (замену цитозина на тимин в положении 406). Это прогнозирует значительное укорочение структуры вольфрамина, удаление трансмембранного и карбокситерминального доменов. Все больные с этой мутацией страдали тяжелыми психиатрическими осложнениями. Эти осложнения развивались между 30 и 40 годами и включали в себя значительное снижение памяти, эмоциональную лабильность, галлюцинации и эндогенную депрессию. Старшая сестра из этой семьи умерла в возрасте 39 лет. В возрасте между 20 и 30 годами в госпитале ей был поставлен диагноз пресенильной деменции, эндогенной депрессии, они страдала от частых галлюцинаций. Братья имели почти все описанные проявления синдрома Вольфрама: сахарный диабет, атрофию зрительного нерва, глухоту, осложнения со стороны мочевыделительной системы, неврологические проявления; ведущими клинике были психиатрические изменения [31].

В семье с гомозиготной делецией в 8-м экзоне (удаление

  • нуклеотидов в положении 2648-2651) старшая сестра умерла в возрасте 28 лет от атрофии ствола мозга и центральной респираторной недостаточности. У се младшего брата ценральная респираторная недостаточность развилась в возрасте 6 лет, на момент исследования он нуждался в постоянной тРахс°^°^с С помощью магнитно-резонансной томографии выявлена тя- *елая атрофия головного мозга. У 5 других пацитов- зиготных по данной делеции, случаев центральной респиратор ной недостаточности не зарегистрировано [31].

Пациент с гомозиготной бессмысленной мутацией в ;°"е?амсна Цитидина на тимин в положении 2654) имс, мяг кий фенотип, у него не развились нссахарный диаб7’ пп НИя со стороны мочевыделительной системы или неврологи

не нуждался в

” °ДНОЙ семы: бьм “Филирован слу- зиготаые                 п я адИЗМа у 2 братьев’   2 ^еро-

ческого Ko^UvnJL 8 м экзоне: мпацию сдвига рамки генети- мсны TrSuu? НИС иУК^отаДов 1611-1624) и мутацию за- адСНИН В положснии 1433). Интересно, что KOBoftLSS” клинических проявлений у больных с одина- V пепплгУ\ЦИСЙ нсрсдко различался. В частности, в этой семье У’]5рпог браТа сахаРный Диабет развился в возрасте 7 лет, ат- Р Р я зрительного нерва — в 10 лет, несахарный диабет — в глухота - в 30 лет, нарушения со стороны мочевыдели- льнои системы — в 34 года, неврологические осложнения — в эо лет. У второго брата сахарный диабет развился в возрасте 12 лет, атрофия зрительного нерва - в 15 лет, несахарный диа- оет в 12 лет, глухота — в 15 лет, нарушения со стороны мо- чевыдслительной системы — в 33 года, неврологические осложнения — в 36 лет. У обоих пациентов выявлен первичный гипогонадизм: у них низкий уровень тестостерона и они никогда не брились [31].

В другом исследовании у девушки в возрасте 28 лет была зарегистрирована гомозиготная мутация вставки цитозина в положении 1038. У этой пациентки в возрасте 7 лет развился сахарный диабет, в 11 лет — атрофия зрительного нерва, в этом возрасте — нейросенсорная тугоухость на звуки высокой частоты (более 4000 Гц), в 20 лет — несахарный диабет, в 28 лет — дилатация мочевыводящих путей, мочепузырный рефлюкс и оп- соаменорея, которая, вероятно, имела центральное происхождение [19]. У пациентки оба родителя здоровы, есть 3 здоровых сибса и 1 больной брат, у которого в возрасте 20 лет имелись сахарный диабет и атрофия зрительного нерва. Одна из бабушек пациентки страдала сахарным диабетом 2-го типа [19].

Различные мутации сравнивали у семей с ранним развитием симптомов (до 5 лет) и также у тех, у кого симптомы развились после 6 лет. Не найдено очевидных различий в пропорциональном соотношении мутаций между двумя группами [31].

Одиночная гетерозиготная мутация в гене WFS1 не приводит к развитию клинической картины синдрома Вольфрама. Наиболее часто такая мутация увеличивает риск развития нейросенсорной тугоухости [15, 44, 68, 73], психиатрических заболеваний [64, 66] и сахарного диабета [21]. В Японии было проведено исследование гена WFS1 у 185 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и 380 здоровых лиц, не страдающих сахарным диабетом. Частота гетерозиготной мутации в гене WFS1 была достоверно выше у больных сахарным диабетом 1 -го типа по сравнению с группой контроля. При этом аутоиммунные компоненты сахарного диабета и сопутствующее аутоиммунное поражение щитовидной железы у больных с гетерозиготной мутацией встречались достоверно реже, чем у больных без такой мутации. Следует также отметить, что фактор транскрипции CHOP играет важную роль в NO-опосредованной гибели этих клеток [52]. Эти наблюдения, сделанные на культуре клеток, позволяют предположить, что стресс эндоплазматического ретикулума может также играть роль в потере р-клеток при сахарном диабете 1-го типа. Позже в Великобритании был проведен скрининг мутации в гене WFS1 у 323 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (170 из них заболели до 45 лет и 157 из этих больных имели минимум 1 больного сибса). Группа контроля состояла из 357 лиц без нарушений углеводного обмена. Частота мутации в гене WFS1 оказалась выше у больных с сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с группой контроля [48]. Весьма вероятно, что изменение структуры вольфрамина играет важную роль в неаутоиммунной гибели р-клеток с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [7, 48].

Таким образом, причиной развития синдрома Вольфрама являются аутосомно-рецессивная гомозиготная мутация или несколько гетерозиготных мутаций в гене WFS1, кодирующих полипептид вольфрамин. Вольфрамин относится к собственным белкам эндоплазматического ретикулума. В основе патогенеза синдрома Вольфрама лежит стресс эндоплазматического ретикулума, который после ряда компенсаторных реакций приводит к гибели клетки. Гибель клетки должна наступать тем быстрее, чем больше нагрузка на эндоплазматический ретикулум клетки со стороны организма. Возможно, именно поэтому самым ранним проявлением синдрома Вольфрама становится инсулинзависимый, нсаутоиммунный сахарный диабет. Остается непонятным, почему у пациентов с синдромом Вольфрама не развиваются или развиваются минимально микроангиопатии, характерные для больных с сахарным диабетом 1-го типа.

Одиночная гетерозиготная мутация в гене WFS1 увеличивает риск развития сахарного диабета. Вероятно, нарушение структуры вольфрамина, приводящее к стрессу эндоплазматического ретикулума, играет важную роль в общих механизмах гибели клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1-го и 2-го типов.

Список литературы

1. Балаболкин М.И. Диабетология. -М., 2000.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федераль-ная целевая программа "Сахарный диабет". -М., 2002. -С. 6-8.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. -М., 2003. -С. 66.

4. Кураева Т.Л., Зильберман Л.И.//Сахарный диабет. -2000. -№ 1. -С. 43-45.

5. Лавин Н. Эндокринология. -М., 1999.

6. American Diabetes Association: Report of the Expert Commit-tee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus//Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -P. 5-156.

7. Awata Т., Inoue K., Kurihara S. et al.//Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. -Vol.268. -P. 612-616.

8. Barrett T.G., Bundey S.E., Macleod A.F.//Lancet. -1995. -Vol.346. -P. 1453-1458.

9. Barrett T.G., Bundey S.E., Fielder A.R., Good P.А.//Eye. -1997. -Vol.6. -P. 882-888.

10. Barrett T.G., Bundey S.E.//J. Med. Genet. -1997. -Vol.34. -P. 838-841.

11. Barrett T.G., Scott-Brown M., Seller A. et al.//J. Med. Genet. -2000. -Vol.37. -P. 463-466.

12. Barrientos A., Volpini V., Casademont J. et al.//J. Clin. Invest. -1996. -Vol.97. -P. 1570-1576.

13. Baz P., Azar S.Т., Medlej R. et al.//Diabetes Care. -1999. -Vol.22. -P. 1376-1378.

14. Bertolotti A., Zhang Y., Hendershot L.M. et al.//Nature Cell Biol. -2000. -Vol.2. -P. 326-332.

15. Bespalova I.N., Camp G.V., Bom S.J.H. et al.//Hum. Mol. Genet. -2001. -Vol.10. -P. 2501-2508.

16. Borgna-Pignatti C., Marradi P., Pinelli L. et al.//J. Pediatr. -1989. -Vol.114. -P. 405-410.

17. Bouslama K., Naoui A., Rezgui L. et al.//Tunisie Med. -2002. -Vol.80. -P. 714-717.

18. Delepine M., Nicolino M., Barrett T. et al.//Nature Genet. -2000. -Vol.25. -P. 406-409.

19. Eller P., Foger В., Gander R. et al.//J. Med. Genet. -2001. -Vol.38. -P. 37-42.

20. Elligaard L., Molinari M., Helenius A.//Science. -1999. -Vol.286. -P. 1882-1888.

21. El-Shanti H., Lidral A.C., Jarrah N. et al.//Am. J. Hum. Genet. -2000. -Vol.66. -P. 1229-1236.

22. Fraser F.C., Gunn T.//J. Med. Genet. -1977. -Vol. 14. -P. 190-193.

23. Friedman A.D.//Cancer Res. -1996. -Vol. 56. -P. 3250-3256.

24. Gabreels B.A.Th.F., Swaab D.F., Kleijn D.P.V. et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. -Vol.83. -P. 4026-4033.

25. Galluzv P., Filosomi G., Vallone I. M. et al.//Neuroradiology. -1999. -Vol.41. -P. 729-731.

26. Gossain V.V., Sugawara M., Hagen G.A.//J. Clin. Endocri-nol. Metab. -1975. -Vol.41. -P. 1020-1024.

27. Gow A., Southwood C.M., Lazzarini R.A.//J. Cell Biol. -1998. -Vol.140. -P. 925-934.

28. Gunn Т., Bortolussi R., Little J.M. et al.//J. Pediatr. -1976. -Vol.89. -P. 565-570.

29. Harding H.P., Zeng H., Zhang Y. et al.//J. Mol. Cell. -2001. -Vol.7. -P. 1153-1163.

30. Harding H.P., Ron D.//Diabetes. -2002. -Vol.51. -P. 455-461.

31. Hardy C., Khanim F., Torres R. et al.//Am. J. Hum. Genet. -1999. -Vol.65. -P. 1279-1290.

32. Haze K., Yoshida H., Yanagi H. et al.//Mol. Biol. Cell. -1999. -Vol.10. -P. 3787-3799.

33. Hernandez-Mijares A., Morillas C., Lluch I. et al.//Diabetes Care. -1999. -Vol.22. -P. 1378-1379.

34. Hofmann S., Bezold R., Jaksch M. et al.//Genomics. -1997. -Vol.39. -P. 8-18.

35. Hofmann S., Philbrook C., Gerbits K., Bauer M.F.//Hum. Mol. Genet. -2003. -Vol.12. -P. 2003-2012. 56

36. Ito M., Jameson J. L., Ito M.//J. Clin. Invest. -1997. -Vol.99. -P. 1897-1905.

37. Ito Y., Pandey P., Mishra N. et al.//Mol. Cell. Biol. -2001. -Vol.21. -P. 6233-6242.

38. Jackson M.J., Bindoff L.A., Weber K. et al.//Diabetes Care. -1994. -Vol.17. -P. 728-733.

39. Jarrah N.S., El-Shanti H., Shennak M.M., Ajlouni K.M.//Ann. Saudi Med. -1999. -Vol.19. -P. 132-134.

40. Julier С.//Nature Genet. -2001. -Vol. 29. -P. 358-359.

41. Kinsley В.Т., Swift M., Dumont R. H., Swift R.G.//Diabetes Care. -1995. -Vol.18. -P. 1566-1570.

42. Lee A.S.//Curr. Opin. Cell Biol. -1992. -Vol.4. -P. 267-273.

43. Lee A.S.//Trends Biochem. Sci. -2001. -Vol. 26. -P. 504-510.

44. Lesperance M.M., Hall J.W. 3-rd, Bess F.H. et al.//Hum. Mol. Genet. -1995. -Vol.4. -P. 1967-1972.

45. Liu C.Y., Schroder M., Kaufman R.J.//J. Biol. Chem. -2000. -Vol.275. -P. 24881-24885.

46. McCullough K.D., Martindale J.L., Klotz L.-O. et al.//Mol. Cell. Biol. -2001. -Vol.21. -P. 1249-1259.

47. Mattina Т., Li Volti S., Palmeri P. et al.//Ophthal. Paediatr. Genet. -1998. -Vol.9. -P. 25-28.

48. Minton J.A.L., Hattersley А.Т., Owen K. et al.//Diabetes. -2002. -Vol.51. -P. 1287-1290.

49. Nakagava Т., Zhu Н„ Morishima N. et al.//Nature. -2000. -Vol.403. -P. 98-103.

50. Odawara M., Sasaki K., Yamashita K.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. -Vol.80. -P. 1290-1294.

51. Osman A.A., Saito M., Makepeace C. et al.//JBC Papers in Press. Published on October 3, 2003 as Manuscript M310331200.

52. Oyadomari S., Takeda K., Takiguchi M. et al.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. -Vol.98. -P. 10845-10850.

53. Page M.M., Asmal A.C., Edwards C.R.//Quart. J. Med. -1976. -Vol.45. -P. 505-520.

54. Peden N.R., Gay J.D., Jung R.Т., Kuwayti K.//Quart. J. Med. -1986. -Vol.58. -P. 167-180.

55. Piccoli G.В., Mezza E., Jeantet A., Segoloni G.P.//Nephrol. Dial. Transplant. -2003. -Vol.18. -P. 206-208.

56. Polymeropoulos M.H., Swift R.G., Swift M.//Nature Genet. -1994. -Vol.8. -P. 95-97.

57. Rando T.A., Norton J.C., Layser R.B.//Neurology. -1992. -Vol.42. -P. 1220-1224.

58. Rotig A., Cormier V., Chatelain P. et al.//J. Clin. Invest. -1993. -Vol.91. -P. 1095-1098.

59. Rugolo S., Mirabella D., Palumbo M.A. et al.//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2002. -Vol.105. -P. 192-193.

60. Salih M.A., Tuvemo T.//Acta Paediatr. Scand. -1991. -Vol.80. -P. 567-572.

61. Scolding N.J., Kellar-Wood H.F., Shaw C. et al.//Ann. Neurol. -1996. -Vol.39. -P. 352-360.

62. Shi Y., Vattem K.M., Sood R. et al.//Mol. Cell. Biol. -1988. -Vol.18. -P. 7499-7509.

63. Strom T.M., Hortnagel K., Hofman S. et al.//Hum. Mol. Genet. -1998. -Vol.7. -P. 2021-2028.

64. Swift M., Swift R.G.//Biol. Psychiatry. -2000. -Vol.47. -P. 787-793.

65. Swift R.G., Sadler D.В., Swift M.//Lancet. -1990. -Vol.336. -P. 667-669.

66. Swift R.G., Perkins D.O., Chase C.L. et al.//Am. J. Psychi-atry. -1991. -Vol.148. -P. 775-779.

67. Takeda K., Inoue H., Tanizawa Y. et al.//Hum. Mol. Genet. -2001. -Vol.10. -P. 477-478.

68. Tanizawa Y.//Rinsho Byori. -2003. -Vol.51. -P. 544-549.

69. Tirasophon W., Welihinda A.A., Kaufman R.J.//Genes Dev. -1998. -Vol.17. -P. 1812-1824.

70. Van den Ouweland J.M.W., Cryns K., Pennings R.J.E. et al.//J. Mol. Diagn. -2003. -Vol.5. -P. 88-95.

71. Wang X.Z., Harding H.P., Zhang Y. et al.//Eur. Mol. Biol. Org. -1998. -Vol.17. -P, 5708-5717.

72. Wolfram D.J., Wagener H.P//Mayo Clin. Proc. -1938. -Vol.13. -P. 715-718.

73. Young Т., Ives E., Lynch E. et al.//Hum. Mol. Genet. -2001. -Vol.10. -P. 2509-2514.

74. Zinszner H., Kuroda M., Wang X.Z. et al.//Genes Dev. -1998. -Vol.12. -P. 982-995.


Об авторах

И. И. Дедов

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия

Отделение дебюта сахарного диабета



Ж. Е. Белая

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия

Отделение дебюта сахарного диабета



Т. В. Никонова

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия

Отделение дебюта сахарного диабета



О. М. Смирнова

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия

Отделение дебюта сахарного диабета 



Для цитирования:


Дедов И.И., Белая Ж.Е., Никонова Т.В., Смирнова О.М. Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом: синдром Вольфрама. Проблемы Эндокринологии. 2005;51(5):52-55. https://doi.org/10.14341/probl200551552-55

For citation:


Dedov I.I., Belaya Z.Y., Nikonova T.V., Smirnova О.М. Diabetes mellitus-associated genetic syndromes: Wolfram's syndrome. Problems of Endocrinology. 2005;51(5):52-55. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200551552-55

Просмотров: 757


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)