Результаты заместительного лечения взрослых больных с множественной недостаточностью гормонов гипофиза препаратом рекомбинантного гормона роста человека

Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста — ГР) необходим для нормального функционирования организма в течение всей жизни человека. Пульсовая секреция СТГ достигает максимума во время полового созревания, а затем постоянно снижается до старости. В детском и подростковом возрасте действие СТГ проявляется ростом и развитием организма.

У здоровых взрослых СТГ поддерживает нормальную композицию тела, стимулирует липолиз, увеличивает тощую массу тела, влияет на обмен костной ткани, гомеостаз глюкозы. СТГ поддерживает также субъективное психологическое самочувствие, положительно влияет на функцию почек, кардиоваскулярную систему, иммунные функции.

Соматотропная недостаточность как клинический синдром у взрослых привлекла внимание исследователей лишь в последнее десятилетие. Для взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью характерны меньшая тощая масса тела, плохо развитые мышцы, повышенная жировая масса тела, часто ожирение, меньшая физическая активность, повышенное количество холестерола в крови [2], повышенный риск смерти от кардиоваскулярных болезней [10], плохое психологическое самочувствие и качество жизни, что проявляется депрессией, усталостью, снижением энергии и витальности, социальной изоляцией [6].

Клиническая картина гипофизарной недостаточности (гипопитуитаризма) зависит от причины, времени начала (в детстве или взрослом возрасте) заболевания. Болезнь может проявиться изолированной или множественной недостаточностью гормонов гипофиза.

Множественная недостаточность гормонов гипофиза у взрослых может проявиться гипотиреозом, гипогонадизмом, надпочечниковой недостаточностью, нарушениями обмена веществ, резистентностью к инсулину, ожирением, снижением минеральной плотности костей [7].

Если соматотропная недостаточность у детей рано проявляется малой скоростью роста и может быть рано установлена, то у взрослых изолированный дефицит ГР распознается труднее и чаще всего подозревается только тогда, когда выявляется недостаточность и других гормонов гипофиза [1, 5].

Данные нескольких плацебо-контролируемых исследований показали, что лечение взрослых больных с изолированной соматотропной недостаточностью препаратами ГР улучшает композицию тела, распределение жира, увеличивает минеральную плотность костей, улучшает самочувствие. Цель заместительной терапии ГР и другими недостающими гормонами — корригировать и по возможности восстановить нарушенную деятельность эндокринной системы пациентов, тем самым улучшить качество жизни [1, 7].

Целью данного исследования являлась оценка влияния заместительной терапии малыми дозами препарата рекомбинантного ГР человека Биосома у взрослых больных гипопитуитаризмом с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза на антропометрические показатели, композицию тела, основной обмен, уровень гормонов в крови.

Материалы и методы

Проведено исследование открытого типа, без контрольной группы, его продолжительность составила 12 мес. Клинический и гормональный статус обследованных представлен в табл. 1.

В исследование было включено 18 взрослых больных гипопитуитаризмом с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза (9 женщин и 9 мужчин) в возрасте от 21 года до 40 лет (в среднем 28,9 ± 5,7 года).

Изучаемую группу составили 17 больных с идиопатической недостаточностьтю СТГ с детства и 1 — после удаления краниофарингиомы в детстве. Гипопитуитаризм проявлялся недостаточностью следующих гормонов: СТГ, ТТГ, АКТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ — у 1 пациента, СТГ, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ - у 5, СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ - у 5, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ - у 2, СТГ, ЛГ, ФСГ - у 3, СТГ, АКТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ - у 2.

Таблица 1. Клинический и гормональный статус больных гипопитуитаризмом с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза до лечения

Примечание. SDS — коэффициент стандартного отклонения; м. — мужчины; ж. — женщины. В скобках — пределы колебаний.

У обследованных наблюдалось выраженное отставание в росте (рост в среднем составлял ± 10,7 см), средний показатель SDS роста составлял —4,6 ± 1,7. Показатель массы тела (в среднем 54,6 ± 11,1 кг) и индекс массы тела — ИМТ (в среднем 24,1 ±3,0 кг/м²) были повышены у 6 пациентов. У 3 женщин и 3 мужчин ИМТ был выше 25 кг/м². Костные зоны роста не были полностью закрыты у 5 пациентов (у 3 мужчин и 2 женщин). Половое развитие у всех пациентов отставало. У всех пациентов была повторно подтверждена недостаточная секреция СТГ с помощью инсулиновой пробы с пиком выброса СТГ в среднем 0,6 ± 0,47 нг/мл, а также с низким уровнем инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1), количество которого в крови составляло в среднем 41,6 ± 27,0 нг/мл. 14 больных гипопитуитаризмом в детстве получали лечение препаратами ГР и необходимую заместительную терапию другими гормонами. Перед включением в исследование больные не принимали препаратов ГР несколько лет.

В ходе исследования перед лечением ГР, через 6 и 12 мес определяли следующие антропометрические показатели: рост (стадиометром международного стандарта "Holtain Limited Crymych, Dyfed"), массу тела (электронными весами "Soehnle"), ИМТ, соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ). На аппарате "Bodystat 1500" (Великобритания) исследовали композицию тела обследуемых, определяя тощую, жировую, водяную массу (в кг), основной обмен (в ккал/сут).

Радиоиммунным методом с помощью коммерческих наборов "Polatom" (Польша) и "Immunotech" (Чехия) в сыворотке крови определяли содержание следующих гормонов: ГР (СТГ), трийодти- ронина (Т₃), свободного тироксина (Т₄), ТТГ, ИРФ-1, кортизола, Л Г, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, прогестерона.

После получения информированного согласия на участие в исследовании определяли все указанные показатели и пациентам назначали препарат рекомбинантного ГР Биосома ("Биофа", Литва) по 12 ME в неделю (по 2 ME 6 раз в неделю подкожно в бедро с чередованием мест инъекций, в вечернее время перед сном). Антропометрические показатели, композицию тела, количество гормонов в сыворотке крови определяли до начала лечения и через 6 и 12 мес лечения.

Анализ полученных данных проводили с использованием статистической программы "Statis- tica" (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде средних арифметических и ошибки среднего (М ± SD). Критический уровень значимости различий принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

В период лечения ГР биосома достоверно увеличился рост больных за 12 мес в среднем со

• ± 10,7 до 152,5 ± 10,7 см (р < 0,05). Показатели прибавки роста за 12 мес лечения составили 0,4—8,6 см (табл. 2). Прибавка роста у 5 больных в возрасте от 21 года до 36 лет при еще открытых зонах роста за 12 мес лечения ГР составила 2—8,6 см (2,0, 4,0, 4,0, 4,2, 8,6 см).

За время лечения достоверно увеличились как масса тела — с 54,9 до 56,6 ±11,8 кг за 6 мес (р < 0,01) и до 58,2 ± 12,6 кг (р < 0,01) за 12 мес, так и ИМТ — с 24,1 ± 3,0 до 24,7 ± 3,3 кг/м² за 6 мес (р < 0,05) и до 24,8 ± 3,6 кг/м² (р < 0,05) за 12 мес (см. табл. 2). В то же время соотношение ОТ/ОБ уменьшилось с 0,85 ± 0,08 до 0,80 ± 0,06 за 6 мес (р < 0,001) и оставалось таким же через 12 мес (р < 0,01) (см. табл. 2).

Жировая масса тела в течение года лечения ГР биосома достоверно не менялась. Однако очень важно, что во время лечения ГР достоверно увеличивалась тощая и водяная масса тела. Тощая масса тела за 12 мес лечения увеличилась с 39,8 ± 12,6 до

• ± 10,4 кг (р < 0,05). Водяная масса тела увеличилась от 28,2 ± 5,6 до 30,1 ± 5,6 кг (р < 0,05) уже за 6 мес и до 31,1 ± 6,2 кг (р < 0,01) за 12 мес лечения (см. табл. 2).

Важно, что во время лечения ГР биосома постоянно увеличивался основной обмен — от

• ± 239,9 ккал/сут перед лечением до
• ± 241,0 ккал/сут за 6 мес лечения (р < 0,05) и до 1401,0 ± 256,9 ккал/сутки (р < 0,01) за 12 мес лечения гормоном роста. Основной обмен достоверно увеличивался и в течение 2-го полугодия лечения (р = 0,01) (см. табл. 2).

В итоге, лечение ГР биосома привело к увеличению роста (при еще открытых зонах роста), массы тела, ИМТ, тощей и водяной массы тела, основного обмена, уменьшению соотношения ОТ/ОБ. Изменения в большинстве случаев были более выражены за первые 6 мес лечения. Исключение составляет основной обмен, постоянно увеличивавшийся до 12-го месяца.

Таблица 2. Изменение антропометрических показателей и композиции тела на фоне лечения ГР биосома (ЛГ ± SD)

Примечание. Здесь и в табл. 3: р_{ — достоверные различия между 0-м и 6-м месяцем лечения; р₂ — между 0-м и 12-м месяцем; р₃ — между 6-м и 12 месяцем; нд — недостоверно.

В нескольких исследованиях было установлен- но, что взрослые с соматотропной недостаточностью обладают чаще всего обладают субнормальным основным обменом, зависящим от функции щитовидной железы, активности симпатической системы, количества тощей массы тела. Лечение же препаратами ГР увеличивает основной обмен как у больных с соматотропной недостаточностью, ожирением, так и у здоровых испытуемых [11, 14].

По данным большинства авторов, лечение препаратами ГР взрослых с соматотропной недостаточностью, действуя липолитически, значительно снижает жировую массу тела, а также увеличивает тощую массу тела. Установленные изменения были наиболее значительными до 6-го месяца лечения ГР [2, 5, 7].

ГР — важный фактор, регулирующий жировую массу в течение всей жизни. У больных с соматотропной недостаточностью количество подкожного жира (при исследовании с помощью компьютерной томографии) составляет примерно 75%, а количество интраабдоминального жира — на 84% больше, чем у здоровых лиц. Большинство больных с соматотропной недостаточностью отличают тучность, меньшее количество тощей массы тела, низкая масса скелетных мышц, меньшее количество экстрацеллюлярной жидкости. Характерна меньшая физическая сила, пониженная минеральная плотность костей. В нескольких плацебо-контро- лируемых исследованиях было установлено, что лечение больных с соматотропной недостаточностью препаратами ГР (0,5—3,6 ME на 1 м² поверхности тела в сутки) нормализовало композицию тела: за 4—6 мес на 10% увеличивало тощую массу тела, массу мышц ног, снижало общее количество жировой массы тела (около 5 кг), количество подкожного и висцерального жира, влияло на гомеостаз водяной массы тела. Наибольшие изменения обычно отмечались во время первых месяцев лечения ГР [3].

По нашим данным на 1 количество жировой массы за 12 мес лечения ГР биосома у 3 обследуемых уменьшилось на 2—3 кг, а у некоторых оно даже увеличилось. Среднее количество жировой массы тела в группе обследованных не менялось возможно, из-за небольшой дозы ГР.

Таблица 3. Динамика уровня гормонов в крови на фоне лечения ГР биосома (ЛГ ± SD)

В ходе лечения ГР биосома оценивали динамику количества СТГ, ТТГ, свободного Т₄, Т₃, кортизола в крови. До лечения была выявлена недостаточность секреции соматотропной оси — сниженный ответ СТГ на стимуляцию инсулином, низкий уровень медиатора СТГ (ИРФ-1) — в среднем 41,6 ± 27 нг/мл (нормальный уровень у лиц старше 20 лет 92—423 нг/мл). Во время лечения ГР биосома количество СТГ в крови не менялось, уровень же ИРФ-1 постоянно повышался — за 6 мес до 90,9 ±51,7 нг/мл (р = 0,0001), за 12 мес — до 113,9 ± 73,3 нг/мл (р = 0,001) (табл. 3). Увеличение уровня ИРФ-1 в крови указывает на эффективность лечения препаратом Биосома, а также отражает биологические эффекты экзогенного СТГ на уровне органов-мишеней. Определение количества ИРФ-1 помогает мониторингу дозы ГР [5, 6].

До лечения были выявлены низкие уровни гонадотропинов, а также половых гормонов в крови, которые в ходе лечения не менялись. Уровень кортизола в крови утром до лечения был нормальным и составлял в среднем 229,3 ± 156,9 нмоль/л, а в ходе лечения достоверно не менялся (см. табл. 3, рисунок). Во время инсулиновой пробы ответная секреция кортизола была нормальной — пик в среднем до 475,2 ± 170,4 нмоль/л. Однако у 4 больных базальный уровень и ответная секреция кортизола на стимуляцию инсулином были снижены.

До лечения определяли функциональную активность гипофизарно-щитовидной оси: средние уровни ТТГ и свободного Т₄ в крови были нормальными и составляли 1,0 ± 1,3 мМЕ/л и 13,7 ± 3,3 пмоль/л соответственно, в то же время средний уровень Т₃ в крови был ниже нормы и составил 0,8 ± 0,3 нмоль/л (см. табл. 3). У части обследованных был выявлен центральный гипотиреоз, и они получали заместительную терапию Т₄. На фоне лечения ГР биосома средний уровень ТТГ не менялся, средний уровень свободного Т₄ в крови достоверно снижался в границах нормы в среднем до

• ± 4,8 пмоль/л (р < 0,01) за 6 мес лечения ГР биосома и повышался в среднем до нормального уровня (13,6 ± 2,0 пмоль/л; р = 0,01) за 12 мес лечения. В то же время средний уровень Т₃ в крови в ходе лечения постоянно повышался до нормы — за 6 мес до 1,2 ± 0,5 нмоль/л (р < 0,01), за 12 мес до 1,9 ± 0,4 нмоль/л (р < 0,001). Уровень Т₃ в крови достоверно повышался и между 6-м и 12-м месяцем лечения (р < 0,001) (см. табл. 3, рисунок). Определена достоверная положительная корреляция уровня ИРФ-1 в крови и уровня Т₃ на фоне лечения препаратом Биосома (г = 0,63; р < 0,01). Это позволяет полагать, что экзогенно вводимый ГР, увеличивая количество медиатора ИРФ-1 в крови, повышает также и уровень Т₃ в крови.

На такие же изменения указывают и другие авторы. В нескольких исследованиях было установление, что экзогенный ГР увеличивает периферическую конверсию общего и свободного Т₄ в Т₃ как у здоровых лиц, так и у больных с соматотропной недостаточностью и центральным гипотиреозом. Авторы предполагают, что существует тесная связь между осью ГР—ИРФ-1 и тиреоидными гормонами [5, 6].

Похожие изменения были выявлены у здоровых молодых людей при кратковременном введении им ГР (0,1 МЕ/кг в течение 10 дней) [13] и у женщин с ожирением (0,09 МЕ/кг идеальной массы 5 нед) [7]. Количество Т₃ в крови увеличилось на 15 и 24% соответственно. У женщин на 20% увеличилось также потребление энергии.

ГР и гормоны щитовидной железы оказывают многогранное действие на обмен веществ. Эти 2 гормональные системы взаимодействуют между собой: Т₃ стимулирует транскрипцию гена ГР, секрецию ГР и уровень мРНК, увеличивает количество рецепторов ИРФ-1, экспресию мРНК ИРФ-1. Как ГР, так и Т₃ похоже действуют на кардиоваскулярную систему, обмен жиров, расходование энергии, однако обладают различными специфическими свойствами [3, 12].

Лечение ГР стимулирует периферическую конверсию Т₄ в Т₃. Снижение количества Т₄ во время лечения ГР больных с гипопитуитаризмом указывает на проявление бывшего до лечения субклинического центрального гипотиреоза. Авторы предполагают, что нормальная соматотропная функция является существенным фактором нормального метаболизма йодтиронинов [10].

В начале лечения ГР биосома у некоторых больных гипопитуитаризмом наблюдалась отечность век и ног. Данные явления были преходящими и существенно не отражались на общем состоянии пациентов.

Таким образом, по данным нашего исследования, лечение взрослых больных гипопитуитаризмом с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза (в том числе и с соматотропной недостаточностью) малыми дозами (2 МЕ/сут) препарата рекомбинантного ГР Биосома увеличивало рост (при открытых зонах роста), основной обмен, массу тела, ИМТ, уменьшало соотношение ОТ/ОБ, положительно меняло композицию тела (увеличивало тощую и водяную массу), гормональные показатели, улучшало общее самочувствие, внешность, мышечную силу, психологическое самочувствие.

Выводы

1. Лечение взрослых больных гипопитуитаризмом с соматотропной недостаточностью малыми дозами (2 МЕ/сут) препарата рекомбинантного ГР Биосома увеличивает рост пациентов с еще незакрытыми зонами роста.
2. На фоне лечения увеличились масса тела, ИМТ и уменьшилось соотношение ОТ/ОБ за 6 и 12 мес. Во 2-м полугодии показатели не менялись.
3. Во время лечения менялась композиция тела — достоверно увеличилась тощая и водяная масса тела за 6 и 12 мес по сравнению с базальной. Жировая масса тела на фоне лечения не менялась.
4. Во время всего лечения ГР биосома постоянно увеличивался основной обмен.
5. На фоне лечения не менялся уровень ГР, ТТГ, гонадотропинов, половых гормонов, кортизола в крови.
6. В течение всего периода лечения до 12-го месяца достоверно увеличивался уровень ИРФ-1 и Т₃ в крови. Выявлена положительная корреляция между уровнем ИРФ-1 и Т₃ в крови во время лечения. Уровень свободного Т₄ в крови за 6 мес лечения ГР достоверно снизился в пределах нормы и повысился до базального уровня за 12 мес.