Полинеоплазия: рак щитовидной железы и ракмолочной железы - частота, причины, механизмы развития

Драматическая ситуация с заболеваемостью и смертностью от рака молочной железы (РМЖ), сложившаяся в последние десятилетия минувшего века в индустриально развитых странах мира, придала этому заболеванию статус не только медицинской, но и социальной проблемы. Например, в США стойкая тенденция к повышению заболеваемости РМЖ сопровождалась ростом смертности от этого заболевания (прирост смертности в 1983—1987 гг. составил 3,4%) [80].

Общество реагировало на это адекватно: ряд предпринятых мер по противораковой пропаганде, ранней диагностике, разработке и широкому применению эффективных методов лечения позволил переломить неблагоприятную тенденцию в смертности при одновременном признании ограниченности возможностей современной медицины в предотвращении РМЖ. Как сообщается в ежегодном отчете о статистике рака в США, при сохраняющемся ежегодном приросте заболеваемости в 1,2% с 1992 по 1998 г., в 1989—1995 гг. смертность снижалась на 1,6% ежегодно, а в 1995—1998 гг. — на 3,4% [46]. Аналогичные тенденции наблюдались в Канаде[19], Швейцарии [52] и многих других западных странах. В России, Украине рост заболеваемости и поныне сопровождается параллельным увеличением показателей смертности [4, 5]. В РФ стандартизованный показатель смертности женщин от РМЖ возрос за 1991—2000 гг. на 17,3% и составил в 2000 г. 17,24 на 100 000 (среднегодовой прирост 1,8%).

Мировые тенденции к повышению продолжительности жизни после излечения РМЖ привели к росту числа пациенток, заболевших впоследствии второй злокачественной опухолью. Пристальное внимание исследователей привлекает сочетание РМЖ и рака щитовидной железы (РЩЖ). Распространенность последнего не так велика, как РМЖ: на территориях, не подвергавшихся радиоактивному заражению, частота РЩЖ составляет 2,0—3,8 случая на 100 000 женского населения и 1,2—2,6 — мужского. Низкая заболеваемость РЩЖ отмечается в некоторых европейских странах (Дания, Голландия, Словакия), высокая — в Исландии и на Гавайях [60]. Тем не менее количество исследований, посвященных этой далеко не лидирующей локализации рака, постоянно возрастает. Это объясняется рядом факторов. Во-первых, это устойчивый рост заболеваемости — в США заболеваемость с 1973 по 2000 г. почти удвоилась [80]. Очевидно также, что подобная тенденция к росту имеет "внутренние резервы": аутопсийные данные свидетельствуют о том, что у 6% умерших взрослых в США и более 20% — в Японии имеются микроочаги опухоли в щитовидных железах (ЩЖ), не диагностированные прижизненно [63]. По данным Н. Bisi и соавт. [14], на 145 тыс. вскрытий с 1931 по 1989 г. неоплазии ЩЖ обнаружены в 8,4% случаев, причем 68,2% из них злокачественные.

Во-вторых, проблема РЩЖ актуальна в связи с возможной ролью йодного дефицита в его этиологии и, следовательно, возможностью предотвращения путем йодной профилактики и лечения йоддефицитных заболеваний ЩЖ. За 21 год после прекращения всеобщей йодной профилактики в Тасмании (йодде- фицитный регион) заболеваемость РЩЖ возросла с 2,45 на 100 000 женского населения и 0,75 — мужского в 1978—1984 гг. до 5,33 и 1,76 соответственно в 1992—98 гг. [19]. В особенностях содержания йода в пищевом рационе и повышенном естественном радиационном фоне многие авторы видят причину повышенной распространенности РЩЖ на отдельных территориях (например, в Северной Италии) [32] и в этнических группах [70, 77]. Установлено значение йодного дефицита в повышении риска развития РЩЖ, который может реализоваться как непосредственно стимуляцией ТТГ [17], так и через возникновение эндемического зоба, существенно увеличивающего риск [13]. Высказывается, однако, мнение о том, что хроническое высокое потребление йода значительно увеличивает риск РЩЖ у женщин с субклинической дисфункцией ЩЖ [44] и отягощенным репродуктивным анамнезом [50].

Третья причина состоит в высокой чувствительности ЩЖ к радиационному онкогенезу. Это подтверждено обследованиями пострадавших после взрывов в Хиросиме и Нагасаки и на испытаниях ядерного оружия в пустыне Невада, на Новой Земле и Маршалловых островах. Применявшаяся в 40—50-е годы XX века лучевая терапия на область головы и шеи по поводу акне, тонзиллита и аденоидных вегетаций у детей была причиной повышенной заболеваемости РЩЖ. Аналогичные данные получены и в последние десятилетия при радиотерапии злокачественных новообразований у детей [11, 69].

Последний фактор особенно значителен в связи с Чернобыльской катастрофой. Частота РЩЖ у детей на Украине возросла более чем в 10 раз, составив в 1996—1997 гг. 0,45 случая на 100 000 детей по сравнению с 0,04 случая в 1981 г. Морфологически большинство опухолей представляли собой папиллярный рак с агрессивным течением, метастазами в лимфатические узлы, инвазией вен и экстранодальным распространением [65, 83]. Аналогичные тенденции имеют место в Белоруссии, Брянской и Калужской областях России [79]. Прирост стандартизованного показателя заболеваемости РЩЖ в России в 1989—2001 гг. составил 133,3% [7].

На частое сочетание РМЖ и РЩЖ онкологи обратили внимание давно. Описания отдельных случаев и серий наблюдений в научной литературе 50—60-х годов минувшего столетия (К. Daubner, 1961; Р. Lumbroso и соавт., 1961 — цит. по [10]) сменились более масштабными исследованиями. Наиболее важные из последних публикаций приведены в таблице. Публикации, свидетельствующие о частом сочетании онкопатологии молочной железы (МЖ) и ЩЖ, представлены и в отечественной литературе. Однако они, к сожалению, скромны по дизайну и объему выборок по сравнению с зарубежными [1, 2, 9].

Значительное количество публикаций посвящено попыткам выяснить патогенетические механизмы сочетанной патологии МЖ и ЩЖ. Одним из направлений работ является выяснение роли неопухолевых и предопухолевых заболеваний ЩЖ в этиологии РМЖ.

В серии публикаций М. Goldman и соавт. [37—39], изучавших показатели смертности среди пациентов, лечившихся в клинике болезней щитовидной железы Массачусетского госпиталя в 1925—1974 гг., установлено, что смертность у больных с доброкачественными заболеваниями ЩЖ (10,9%) не отличается от смертности у лиц без таковых (10,5%). Аналогичные тенденции имели место и в смертности от злокачественных новообразований (21 и 24% соответственно). В исследуемой группе пациенток была ниже смертность от рака органов пищеварения, но выше — от РЩЖ (11,5% против 4,2%) и новообразований других органов. Смертность от РМЖ в этой группе составила 21,3% против 22,2% в группе сравнения. Пациентки с тиреоидитом Хашимото реже умирали от РМЖ, тогда как больные эутиреоидным зобом — чаще [39]. У женщин с гипертиреозом отмечено статистически значимое повышение числа смертей от рака поджелудочной железы и органов дыхания, но не от РМЖ [38].

При сравнении 1362 больных РМЖ и 1250 здоровых женщин [17] оказалось, что пролеченные болезни ЩЖ (гипо-, гипертиреоз, зоб) не влияли на риск заболевания РМЖ. Гипертиреоз или зоб достоверно снижали риск РМЖ (это, однако, отмечено на небольшом числе пациенток). Заместительная терапия L-тироксином, избыток массы тела, бесплодие незначительно повышали риск РМЖ.

На возможность повышения риска РМЖ при заместительной терапии L-тироксином указывают также Н. Vorherr и соавт. [88]. Авторы отмечают, что гипертиреоз может как снижать риск РМЖ (приводя в пример медленное прогрессирование запущенного РМЖ у пациенток с гипертиреозом), так и повышать его у женщин в пременопаузе. Мнение о том, что заместительная терапия тиреоидными препаратами приводит к повышению заболеваемости РМЖ, высказывается и в работе С. Kapdi [48]: -;астота развития РМЖ при этом составила 12,1% по сравнению с 6,2% в контроле, причем наблюдалась прямая зависимость заболеваемости, от длительности приема препаратов. Особенно показательна частота РМЖ у нерожавших женщин: 33% у поручавших заместительную терапию и 9,3% в контроле.

В популяционном исследовании по методике случай—контроль, охватившем 4575 больных РМЖ и 4682 лица контрольной группы в 5 штатах США, показано, что болезни ЩЖ не ассоциировались с РМЖ, такая связь отмечена только у рожавших женщин, переболевших РЩЖ. Авторы делают заключение о том, что риск РМЖ не связан с болезнями ЩЖ, а также с характером их лечения, менструальным статусом и наличием родов [72]. Между тем другая группа исследователей [58] обнаружила, что у больных РМЖ вероятность развития РЩЖ в 3 раза выше, чем у здоровых женщин; повышала этот риск также избыточная масса тела. Другие факторы, в том числе репродуктивная функция, не влияли на этот риск. Не обнаружили достоверных различий между ожидаемым и фактическим числом заболевших РМЖ среди здоровых и больных с тиреоидной патологией A. Hedley и соавт. [42].

Необходимо отметить, что подобные разногласия в оценке роли гипер- и гипотиреоза прослеживаются и в публикациях 50—60-х годов [74].

С. Giani и соавт., обследовав 102 пациенток с РМЖ и 100 здоровых итальянских женщин, обнаружили преобладание болезней ЩЖ у первых (46% против 14%). Для эутиреоидного зоба эти цифры составили 27,4 и 10%, для зоба Хашимото — 13,7 и 2% соответственно. Между тем уровни свободного Т₃, Т₄ и ТТГ существенно не различались. Титры антител к тиреоидной пероксидазе (аТПО) были выше у больных РМЖ (23,5 и 8%), тогда как различий в концентрации тиреоглобулина не было. У пациентов с опухолями МЖ чаще обнаруживалось сочетание антитиреоидных антител с клинически верифицированным аутоиммунным тиреоидитом. Не выявлено связи рецепторного статуса опухоли и сывороточного уровня антитиреоидных антител [36]. Авторы предполагают, что аТПО, играя важную роль в антителозависимой цитотоксичности в ткани ЩЖ, могут реализовывать подобный эффект и в МЖ. Кроме того, поскольку экспрессия рецепторов к ТТГ обнаружена в экстратиреоидных тканях, не исключено их наличие в МЖ.

В исследованиях, проведенных Р. Smyth и соавт. [73] в Ирландии (обследовано 200 больных РМЖ, 354 доброкачественными заболеваниями МЖ и 124 здоровых женщин), установлено, что средние значения объема ЩЖ, а также доля женщин с увеличенным ее объемом (более 18 мл) были достоверно выше в группе РМЖ, причем они не различались до и после лечения. Средний объем ЩЖ был также достоверно выше среди пациенток с доброкачественными заболеваниями МЖ. Этими же авторами показано, что у больных РМЖ с объемом ЩЖ менее 10 мл и более 18,8 мл наблюдался лучший прогноз опухолевого заболевания [74]. Лучший исход заболевания, оцененный у 142 больных РМЖ, оказался у пациенток, у которых уровень аТПО был повышен (при объеме железы 10—18,8 мл): безрецидивное течение заболевания в течение 5 лет отмечено у 73% этих больных (в контроле у 56%), 5-летняя выживаемость составила 91% (против 80% в контроле) [74, 75]. Показатели объема ЩЖ и аТПО в отношении прогностической ценности авторы ставят в один ряд с размером опухоли МЖ и состоянием регионарных лимфатических узлов.

При аналогичном обследовании [12] 97 больных РМЖ, 61 фиброзно-кистозной мастопатией и 60 здоровых женщин увеличение объема железы обнаружено у 47, 49 и 22% обследованных соответственно. Достоверно выше в 2 первых группах по сравнению с контролем были также уровни ТТГ и антител к микросомальной фракции тироцитов; уровни Т₃ и Т₄ были одинаковыми.

Субклинический гипотиреоз обнаружен у 10,5% из 76 больных РМЖ, у 11,8% был повышенный уровень антител к тиреоглобулину и у 9,2% — аТПО [54]. Повышение уровня ТТГ более чем в 3 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц выявлено у больных РМЖ, проживающих на контролируемых в связи с аварией на Чернобыльской АЭС территориях; этот показатель был также достоверно выше, чем у больных РМЖ, проживающих в Киеве и на "чистых" территориях. Это сопровождалось снижением сывороточной концентрации Т₄ и повышением Т₃, тогда как у проживающих в "чистых" зонах пациентов с РМЖ наблюдались тенденция к снижению уровня ТТГ, повышению содержания Т₄ и достоверное снижение концентрации Т₃ по сравнению со здоровыми женщинами [6].

Среди 477 шведок, страдавших мастопатией, у 54 (11,3%) был диагностирован зоб, что свидетельствовало о статистически значимой положительной корреляции между заболеваемостью этой цитологией. Особенно сильная корреляция имела место между зобом и фиброматозом МЖ [15].

Среди гипотез относительно возможных механизмов влияния тиреоидных гормонов на МЖ можно отметить следующие.

1. Z. Pavic и S. Pavic [64] указывают на 2 возможных патогенетических механизма: 1) низкий уровень тиреоидных гормонов может обусловливать повышение чувствительности ткани МЖ к пролактину, приводящее в свою очередь к дисплазии и неоплазии эпителия МЖ; 2) тиреоидные гормоны оказывают влияние на метаболизм андрогенов и эстрогенов на периферии. Гипертиреоз приводит к повышению концентрации секссвязывающе- го глобулина, что может усиливать периферический эффект половых гормонов. Возможным путем воздействия йодного дефицита на канцерогенез в МЖ является усиление стимуляции гонадотропинов. Авторы подчеркивают необходимость дальнейшего исследования проблемы наличия рецепторов тиреоидных гормонов в ткани МЖ.

Ряд работ посвящены роли йода в канцерогенезе. Еще в 60-е годы минувшего века сообщалось о превентивном действии йода на возникновение дисплазии МЖ [29]. S. Сапп и соавт. [22] указывают на то, что йод обладает способностью приводить к регрессии йоддефицитного зоба и доброкачественных диффузных заболеваний МЖ у человека и животных. Авторы выдвигают гипотезу, согласно которой низкая заболеваемость доброкачественными заболеваниями и раком МЖ у японок может быть связана с диетическими особенностями, в частности с широким потреблением в пищу водорослей. Прием йода, как отдельно [30], так и в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом [34], оказывает супрессивное действие на экспериментальный канцерогенез в МЖ, вызываемый диметилбензантраценом.

Йод, кроме его захвата ЩЖ, органифицируется в антипро- лиферативные йодолипиды в ЩЖ, которые могут оказывать ингибирующее действие на пролиферацию во внетиреоидных тканях. Селен является синергистом йода, так как все 3 моно- дейодазы являются селензависимыми [22].

Оригинальное филогенетическое объяснение роли йода в канцерогенезе ЩЖ, МЖ и желудка предложили S. Venturi и соавт. [86]. Тироциты филогенетически происходят из примитивных йодконцентрирующих гастроэнтероцитов, которые в ходе эволюции мигрировали и стали специализироваться на захвате и накоплении йода с целью адаптации животных, перешедших от обитания в богатом йодом море на сушу, бедную этим микроэлементом. Клетки МЖ происходят из примитивной йодкон- центрирующей эктодермы. Следовательно, желудок, ЩЖ, МЖ обладают йодконцентрирующей активностью и содержат пероксидазы, переносящие электроны к кислороду перекисных радикалов, защищая таким образом ткань органов от повреждений, вызываемых перекисным окислением липидов. Свою гипотезу авторы иллюстрируют фактом повышенной заболеваемости раком желудка среди итальянских фермеров, проживающих в йоддефицитных регионах.

Другое направление в объяснении патогенетических механизмов описываемой полинеоплазии — изучение роли репродуктивных и гормональных факторов, являющихся факторами риска развития РМЖ, в этиологии предраковых заболеваний и РЩЖ [8]. Среди этих факторов упоминаются выкидыши и искусственные аборты, особенно как исход 1-й беременности [50, 58]. Не найдено связи с РЩЖ таких факторов, как возраст рождения 1-го ребенка [62, 67] и возраст менархе [50]. W. Маск и соавт. обнаружили повышенный риск РЩЖ при нерегулярности менструального цикла, увеличение риска с ростом числа беременностей (достоверно лишь у молодых женщин, не болевших доброкачественными болезнями ЩЖ), а также уменьшение риска при кормлении грудью [56]. Связь дисменореи и нарушения репродуктивной функции авторы объясняют наличием зоба и аутоиммунного тиреоидита у этих женщин. Эти заболевания также приводят к аномальному повышению уровня ТТГ и тиреоглобулина в течение гестационного периода и родов.

В анализе, объединившем данные 14 исследований (4 из США, 2 из Азии и 8 из Европы) и охватившем 2247 больных РЩЖ и 3699 здоровых женщин, не было обнаружено связи числа родов, спонтанных и искусственных абортов, бесплодия с риском этого заболевания. По результатам этого анализа авторы делают заключение о том, что связь репродуктивного и менструального статуса с РЩЖ в общем слабая, но может оказаться сильнее среди женщин, заболевших РЩЖ в молодом возрасте [62].

Дискутабельной является роль искусственной менопаузы как фактора риска РЩЖ. Одни авторы обнаружили повышение риска при хирургической менопаузе [50, 52, 62] или ограничивали его лишь женщинами, подвергшимися овариэктомии [56]; другие такой связи не выявили [68]. R. Luoto и соавт. [55] сообщают о повышенном риске РЩЖ у женщин после гистерэктомии как с овариэктомией, так и без нее. Не обнаружено связи риска РЩЖ и возраста наступления менопаузы [33, 56]. Однако в кооперативном анализе 14 исследований [62] указано, что гетерогенность их материала может быть источником ошибок в интерпретации значимости этого фактора.

В популяционном исследовании, проведенном в Сан-Франциско, обнаружено, что преобладание в пище продуктов сои и побегов люцерны, богатых фитоэстрогенами, ассоциировалось со снижением риска заболевания РЩЖ [41,44]. Указанный эффект не различался у белых женщин и азиаток, а также у женщин в пре- и постменопаузе.

Относительный риск РЩЖ был снижен при высоком потреблении овощей семейства крестоцветных в Лос-Анджелесе, Коннектикуте, на Гавайях, в юго-восточной Швеции и Швейцарии, был выше среднего в Японии и Упсале (Швеция); не выявлено связи этих показателей в северной Швеции, Италии и Греции [16]. Эти данные не различались в зависимости от йодной обеспеченности регионов и позволили сделать вывод о том, что крестоцветные в отношении влияния на риск РЩЖ существенно не отличаются от других овощей.

Прием оральных контрацептивов (ОК) не повышает существенно риск РЩЖ [33, 55, 68]. Риск не увеличивался в связи с длительностью приема, возрастом начала их применения и использованием их перед 1-ми родами. По мнению некоторых авторов, использование эстрогенсодержащих препаратов связано с некоторым повышением риска РЩЖ: у рожавших женщин, принимавших ОК, выявлено увеличение риска РЩЖ в 1,6 раза, у использовавших ингибиторы лактации^[1] —в 1,7 раза, заместительную гормонотерапию (ЗГТ) — в 1,4 раза [69]. В совместном анализе 13 исследований [51] установлено небольшое, но достоверное увеличение риска (отношение шансов 1,2) развития РЩЖ при использовании ОК. Риск был выше у использующих ОК в настоящее время (отношение шансов 1,5) и снижался с увеличением времени после прекращения их приема. Эта связь была особенно выражена для папиллярного рака. Различий в этих показателях в зависимости от географии исследований не выявлено. Такие результаты, по мнению авторов, если не связаны с повышенным вниманием к состоянию ЩЖ (как и МЖ) у принимающих ОК, могут свидетельствовать о значении женских половых гормонов в индукции канцерогенеза в ЩЖ. Увеличение относительного риска РЩЖ в этой работе отмечено и вследствие гормонотерапии нарушений фертильности, а также с целью прекращения лактации. Не выявлено повышения риска при ЗГТ менопаузальных расстройств.

В исследовании, проведенном в Сан Франциско в 1993— 1998 гг., обнаружено, что риск папиллярного РЩЖ снижался при использовании ОК. Повышение его более чем на 50% наблюдалось у пациенток с ранним (до 12 лет) и поздним (после 14 лет) менархе [71].

В работе Е. Ron и соавт. [68] не выявлено связи риска РЩЖ приема ОК, ЗГТ, подавления лактации, однако найдена корреляция с ожирением, хирургическими вмешательствами по поводу доброкачественных заболеваний МЖ, приемом спиронолактона и витамина D.

Возможным примером общих генетических механизмов происхождения РМЖ и РЩЖ является болезнь Коудена — БК Cowden disease). Это заболевание, называемое также синдромом множественных гамартом, проявляется гамартомами многих органов: МЖ, кожи, ЩЖ, ЦНС, пищеварительного тракта. Патогномоничными признаками БК, встречающимися у 99% “ациентов, являются трихолеммомы — доброкачественные опухоли волосяного фолликула и папилломатоз кожи и слизистых мболочек. Другие частые проявления БК — это аденомы ЩЖ и ■многоузловой зоб (у 40—60% больных), фиброаденомы МЖ ^_0%), гамартомные полипы желудочно-кишечного тракта (35— -0%), поражения ЦНС (40%). Лица, страдающие БК, имеют значительно повышенный риск РМЖ и РЩЖ: первый развивается у 25—50% женщин, второй — у 3—10% всех пациентов с диагнозом БК. Заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, вызывается мутацией опухольсупрессорного гена PTEN (описываемого в литературе также как ММСА1 и ТЕР1), локализованного в хромосоме 10 и кодирующего синтез биспецифичной фосфатазы (протеинтирозинфосфатазы). Мутантный ген PTEN обнаружен в клеточных культурах РМЖ, го- говного мозга, предстательной железы, почки и в нативных препаратах рака эндометрия, меланомы, РЩЖ [57, 84].

Интересное и достаточно перспективное направление в изучении опухолевой патологии МЖ и ЩЖ возникло в конце 90-х годов XX века с открытием клонирования и интенсивным изучением натрий-йодидного симпортера (НИС) [23, 30]. Установлено, что эстрогены усиливают рост культуры клеток ЩЖ, снижая при этом захват Г и экспрессию НИС [35]. Этим обстоятельством, а также непрямым действием эстрогенов на тиреоидную функцию (повышением сывороточной концентрации Т₄- cвязывающего глобулина) и может объясняться большая распространенность зоба у женщин.

Активный транспорт Г имеет место и во внетиреоидных тканях, таких как слюнные и слезные железы, слизистая ободочка желудка, почки, лактирующая МЖ [23]. В ткани МЖ в отличие от перечисленных возможна органификация йода [28]. И хотя возможность накопления йода МЖ описана более 50 лет назад [18], лишь в 2000 г. исследовательский коллектив под руководством Н. Карраско идентифицировал НИС МЖ. В отличие от тиреоидного НИС он имеет иную молекулярную массу что может быть связано с разной степенью гликозилирования молекулы), активность НИС МЖ не зависит от ТТГ и, кроме того, НИС обнаруживается в МЖ исключительно во время беременности и лактации (в ЩЖ — постоянно). Исследования на мышах показали, что для оптимальной экспрессии НИС необходим некоторый пороговый уровень эстрогенов; окситоцин, пролактин и эстрогены повышали уровень НИС МЖ у кастрированных животных [82]. Захват радиоактивного йода лактирующей МЖ частично угнетался антагонистами окситоцина и бромокриптином. Дозозависимый эффект окситоцина и пролактина на экспрессию НИС был обнаружен в культурах клеток РМЖ [25]. Аналогичные эффекты пролактина описывают в серии работ J. Rillema и соавт. [66]. В раковых опухолях ЩЖ экспрессия НИС, как правило, ниже, чем в здоровой ткани [78], опухоли МЖ имеют повышенную экспрессию НИС [82] (в не- лактирующей железе НИС не определяется), однако активность фермента может быть снижена за счет НИС блокирующих антител, присутствующих в сыворотке 19,6% больных РМЖ [49]. Активная разработка этого направления непрерывно продолжается и, несомненно, сулит много новых интересных фактов, зажных и с точки зрения темы настоящего обзора [43, 61]. Выяснение характера связи между заболеваемостью РМЖ и РЩЖ, определенные успехи в установлении ее патогенетических механизмов делают вполне реальной разработку методики лечения и наблюдения за пациентками, которая позволила бы предотвратить возникновение второй опухоли, а может быть и вообще уберечь женщин от ракового заболевания.

^[1]До 80-х годов XX века наиболее частым методом фармакологической супрессии лактации было применение долгодействующих эстрогенных и комбинированных эстрогенандрогенных препаратов [56].