Корреляция уровня HbA1с и постпрандиальной гликемии в пероральном тесте толерантности к глюкозе у больных сахарным диабетом 2-го типа

В последние годы установлено, что не только препрандиальная, но постпрандиальная гликемия оказывает неблагоприятное влияние на развитие сосудистых осложнений при сахарном диабете [ 21, 25]. В связи с этим предложен ряд лекарственных препаратов, направленных на снижение постпрандиальной гликемии (в частности, акарбоза и мети- глиниды) [И, 21]. Возникла необходимость использовать пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) не только для диагностики диабета, но и как стандартизованный тест для оценки, например, эффективности лечения, направленного на снижение постпрандиальной гликемии.

Как известно, для диагностики диабета в ПТТГ достаточно определить абсолютные значения гликемии натощак и через 2 ч [6]. В случае оценки гипергликемического ответа на прием глюкозы в тесте необходимы другие подходы, которые до сих пор не стандартизованы. Более того, ряд предложенных на сегодня методов анализа постпрандиальной гликемии в ответ на пищевую углеводную нагрузку (определение гликемических индексов и т. п.) [1— 3, 17], с нашей точки зрения, все еще требуют обоснования.

В связи с вышесказанным нами проведен сравнительный анализ ранее предложенных и собственных оригинальных методов анализа степени постпрандиальной гликемии в ПТТГ у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

Материалы и методы

ПТТГ проведен у 42 больных СД2, получавших диетотерапию (И мужчин и 31 женщина). Средний возраст больных составил 53,47 ± 7,54 года (у мужчин 52,42 ± 6,32 года, у женщин 53,85 ± 8,00 года). Средняя продолжительность заболевания была 2,44 ± 2,88 года (у мужчин 1,71 ± 2,49 года, у женщин 2,70 ± 3,00 года). Индекс массы тела (ИМТ) составил в среднем 36,61 ± 5,69 кг/м² (у мужчин 38,56 ± 5,75 кг/м², у женщин 35,90 ± 5,59 кг/м²).

ПТТГ проводили с нагрузкой 75 г глюкозы с определением уровней глюкозы крови натощак, а затем через 1 и 2 ч после углеводной нагрузки.

Уровень глюкозы определяли в цельной капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра "Глюкотренд" ("Ф. Хоффманн-Ля Рош", Швейцария).

Уровень гликированнного гемоглобина — НЬ А_1с (норма 4,7—6,4%) определяли методом ионно-обменной хроматографии на микроколонках фирмы "Boehringer Mannheim" (Австрия).

S = At • [(Г1 + Г2)/2],

(1)

Площадь под гликемической кривой рассчитывали методом трапеций (рис. 1): где Г1 и Г2 — уровни глюкозы крови в соседних точках ПТТГ; At — интервал времени между Г1 и Г2.

С помощью формулы трапеций были рассчитаны:

S — площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте;

S1 — площадь над уровнем гликемии натощак;

S2— площадь над верхней границей нормы гликемии натощак — N ммоль/л (для венозной и капиллярной плазмы N = 6,1 ммоль/л, а для цельной венозной и капиллярной крови N = 5,6 ммоль/л [12]);

AS = (S2 — S1) — площадь между уровнем гликемии натощак и верхней границей нормы гликемии натощак — N ммоль/л;

• = (S — S1) — площадь под уровнем гликемии натощак:
• = (S — S2) — площадь под уровнем верхней границы нормы гликемии натощак — N ммоль/л.

Относительную постпрандиальную гликемию (ОППГ) рассчитывали по формуле

ОППГ = (ППГ-ГН)/ГН-ЮО%,                                (2)

где ППГ — уровень глюкозы крови в тесте (через 60 или 120 мин); ГН — гликемия натощак.

Величина ОППГ отражает степень превышения гликемии в тесте уровня глюкозы крови натощак, и этот интегральный, включающий все точки гликемии ПТТГ параметр, является самым простым и очевидным из предложенных до сих пор и представленных ниже комплексных.

Комплексные интегральные относительные параметры ПТТГ.

Комбинируя абсолютные значения площадей под гликемической кривой S, S1 и S2 (см. выше), можно рассчитывать площади в относительных значениях (рис. 2). Вначале представим 2 формулы расчета площадей, предложенные L. Monnier и соавт. [17]:

1. Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак (S1 на рис. 2), в постпрандиальную гликемию, превышающую норму гликемии натощак N ммоль/л (S2 на рис. 2):

OS_1/2 = S1/S2-100%.                                     (3)

2. Вклад тощаковой гипергликемии, превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л (AS на рис. 2), в постпрандиальную гликемию, превышающую норму N (S2 на рис. 2):

OS_A/2 = (S2 - Sl)/S2 ■ 100% = AS/S2 • 100%.                   (4)

Кроме предложенных L. Monnier и соавт. [17] комплексных формул расчета площадей в относительных величинах, можно указать и другие, в определенном смысле более естественные, в которых сопоставляется гликемия в тесте, превышающая сахар натощак, с тощаковой гликемией. В частности:

3. Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак (S1 на рис. 2), в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (S):

OS_1/s = S1/S • 100%.                                    (5)

4. Вклад тощаковой гликемии (S3 на рис. 2) в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (S):

OS_3/s = (S - Sl)/S • 100% = S3/S • 100%.                        (6)

Следует также привести формулы, которые в определенном смысле являются развитием идей расчета L. Monnier и соавт. [17]. В их расчетах существенными для оценки постпрандиальной гликемии считаются показатели глюкозы плазмы крови, превышающие 6,1 ммоль/л. Сравнивая в расчетах площади S1 и AS, Monnier и соавт. неявно полагают, что S1 является истинной постпрандиальной гликемией, а тощаковая гипергликемия AS отражает степень базальной (препрандиальной) инсулиновой недостаточности. Но можно высказать и противоположную гипотезу, если предположить, что только глюкоза плазмы, не превышающая 6,1 ммоль/л (S4 на рис. 2), отражает степень тощаковой инсулиновой недостаточности, а все, что ее превышает (S2 на рис. 2), относится к постпрандиальной. Тогда формулы Monnier м соавт. преобразуются и приобретают другой вид:

5. Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л (S2 на рис. 2), в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (S):

OS_2/s = S2/S ■ 100%.                                   (7)

6. Вклад тощаковой гликемии, не превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л (S4 на рис. 2), в постпрандиальную гликемию (S на рис. 2)

OS_4/s = (S - S2)/S • 100% = S4/S -100%.                        (8)

Статистический анализ данных проведен с помощью компьютерной программы SPSS.

Результаты и их обсуждение

Положительная корреляция между уровнем НЬ А_1с и развитием поздних осложнений диабета твердо установлена [13]. В связи с этим НЬ А_1с можно рассматривать на сегодня как "золотой стандарт" для прогноза осложнений диабета. Этим обстоятельством, собственно, и объясняется рекомендация научного диабетологического сообщества использовать НЬ А_1с как один из главных показателей качества лечения диабета [7]. Следовательно, выявление коррелятивной связи между уровнем НЬ А_1с и некоторым параметром ПТТГ указывает на прогностическую значимость этого параметра для поздних осложнений диабета.

Корреляция абсолютных параметров ПТТГ с уровнем НЬ А_1С. Выявлены положительные корреляции между уровнем гликированного гемоглобина, с одной стороны, и глюкозой крови натощак (г = 0,38, р < 0,001) через 60 мин (г = 0,41, р < 0,001) и 120 мин (г = 0,29, р < 0,01) после нагрузки, с другой (табл. 1).

Выявлена положительная корреляция между НЬ А_1С и рассчитанными площадями: а) под гликемической кривой, т. е. с S (г = 0,40, р < 0,001); б) над гликемией натощак, т. е. с S1 (г = 0,24, р < 0,05) и в) над уровнем 5,6 ммоль/л, т. е. с S2 (г = 0,40, р < 0,001) (см. табл. 1). Следует заметить, что, поскольку в нашем исследовании гликемия определялась в цельной капиллярной крови, N — 5,6 ммоль/л.

Полученные результаты совпадают с общеизвестными: уровень гликемии натощак и в ПТТГ коррелирует с НЬ А_1с, поэтому полагают, что повышенный их уровень является предиктором развития осложнений сахарного диабета [25]. Очевидно также, что если гликемия в каждой из точек ПТТГ коррелирует с НЬ А_1с, то неизбежно должны коррелировать с НЬ А_1с и площади S, S1 и S2 (см. табл. 1).

Следует обратить внимание, что коэффициент корреляций, равный 1 для S2 и S (см. табл. 1), указывает на то, что фактически один из этих параметров является лишним: изменению одного из них будет соответствовать точно такое же изменение другого, т. е., если в анализе результатов ПТТГ используется площадь под кривой гликемии — S, то результаты будут такими же, что и при исследовании площади под гликемической кривой, превышающей значение нормы гликемии натощак (N — 5,6 ммоль/л в нашем случае), — S2. Таким образом, не важно, какую нижнюю точку ПТТГ брать для расчета площади в ПТТГ — равную нулю или 5,6 ммоль/л, — результат будет одним и тем же. Следовательно, расчеты показателей S и S2 эквивалентны и достаточно для анализа использовать любой из них. Поскольку введение L. Monnier и соавт. [17] в расчет параметра N является довольно искусственным, мы полагаем, что вполне достаточно пользоваться только расчетом абсолютного показателя S.

Корреляционная матрица для абсолютных параметров ПТТГ и уровня НЬ А_1с

Таблица 1

Примечание. Здесь и в табл. 2 выше диагонали таблицы — значения коэффициента корреляции г, ниже диагонали — достоверность соответствующих коэффициентов корреляции (* -р < 0,05;** —р < 0,01; ***-/>< 0,001; *⁴ - г = 1). ГН - Гликемия натощак; Г60 — гликемия через 60 мин в ПТТГ; Г120 — гликемия через 120 мин в ПТТГ; S, SI, S2 — расчетные площади в ПТТГ.

Выявленные корреляции абсолютных параметров теста с НЬ А_1с не отвечают, однако на актуальный для диабетологов вопрос: какие показатели гликемии в наибольшей степени влияют на уровень гликированного гемоглобина — до пищевой нагрузки (натощак и между приемами пищи) или после нагрузки, в том числе через 2 ч после еды?

Представленные выше данные не позволяют получить ответ на это вопрос. Рассмотрим пример. Пусть в ПТТГ у одного больного уровень глюкозы натощак составляет 9,1 ммоль/л, а на 120-й минуте теста — 15,6 ммоль/л. У другого больного тощако- вая гликемия равна 5,2 ммоль/л, а через 120 мин — 11,7 ммоль/л. В обоих случаях абсолютный прирост гликемии по отношению к исходному тоща- ковому уровню одинаков и составляет 6,5 ммоль/л. И только величина относительного прироста (процента) гликемии делает очевидными, что во 2-м случае сахар крови повысился в большей степени (на 14%), чем в 1-м. Следовательно, амплитуда изменения гликемии в ПТТГ у 2-го больного выражена больше, что означает, что у 2-го больного гликемия регулируется хуже. В то же время этот вывод противоречит заключению, которое можно было бы сделать из анализа абсолютных значений гликемии в тесте. Заметим, что такой хорошо известный параметр ПТТГ, как "спайк" (всплеск) гликемии, представляет собой разность между максимумом гликемии в тесте и уровнем гликемии натощак. С учетом сказанного выше применение данного параметра для анализа результатов ПТТГ весьма спорно, однако он широко используется в современной диабетологии [25].

Итак, выводы относительно степени нарушения углеводного обмена в ПТТГ, полученные только в результате анализа абсолютных значений гликемии, могут привести к грубым логическим ошибкам, особенно когда у больных существенно различаются уровни сахара натощак. Следовательно, изменение гликемии в ПТТГ необходимо анализировать не только в абсолютных, но и в относительных величинах (в процентах, например). Расчет и анализ предложенных относительных показателей ПТТГ приведены ниже.

Корреляция между относительным повышением гликемии в ПТТГ и уровнем НЬ А_1с. Относительное к гликемии натощак повышение гликемии в ПТТГ (ОППГ) рассчитывали по формуле (2) для 60 и 120 мин теста. Не выявлено статистически значимой корреляции между уровнем НЬ А_1с, с одной стороны, и ОППГ для 60 и 120 мин, с другой, в отличие от абсолютных значений гликемии в ПТТГ (см. выше). Отсутствие корреляций между уровнем НЬ А_1с и ОППГ указывает фактически на отсутствие банальной связи между уровнем гликемии, превышающей тощаковые значения, и уровнем НЬ А_|с. Эту проблему обнаружили и другие исследователи. Исследовательская группа "Diabetes Control and Complications Trial" на основании полученных данных высказала предположение, что средний уровень НЬ А_|с не в полной мере отражает уровень гликемии [13].

Проанализируем возможные причины этого явления.

Корреляция комплексных интегральных относительных параметров ПТТГ с уровнем НЬ А_1с. Выявлены положительные достоверные корреляции между уровнем НЬ А_1С и показателями OS_A/2 (г = 0,28, р < 0,01), OS_2/s (г = 0,41, р < 0,001), а также отрицательная достоверная корреляция между уровнем НЬ А_1с и OS_1/2 (г = -0,28, р < 0,01), OS_4/s (г = -0,41, р < 0,001) (табл. 2). Следовательно, в отличие от ОППГ комплексные показатели, как правило, коррелируют с НЬ А_1с, хотя и разнонаправленно. Таким образом, комплексные интегральные относительные показатели, вероятно, являются более надежным прогностическим критерием возможного развития осложнений диабета, чем ОППГ.

Несмотря на то что на первый взгляд формулы (3) и (4), введенные Monnier и соавт. [16], различаются, коэффициент корреляции для OS_1/2 и OS_A/2 оказался равным единице. Следовательно, формулы (3) и (4) являются эквивалентными, и для анализа достаточно использовать одну из них. В нашем исследовании использовалась формула (3) как более простая и естественная.

Положительная корреляция между величинами относительной площади в ПТТГ OS_A/2, OS_3/s, OS_2/s, с одной стороны, и уровнем НЬ А_1с, с другой, кажется естественной, в то же время отрицательную связь между OS_1/2 и уровнем НЬ А_1с необходимо дополнительно интерпретировать. Прежде всего следует обратить внимание на взаимоотношение входящих в формулу расчета OS_1/2 членов (площадей SI, S2 и AS), которое станет очень наглядным, если сделать некоторые преобразования формулы (3):

OS_1/2 = S1/S2 • 100 = (S2 - AS)/S2 • 100 = (1 - AS/S2) • 100. (9)

Из формулы (9) следует, что OS,_/2 уменьшается, когда соотношение AS/S2 увеличивается от 0 до 1, другими словами, чем меньше значение OS_1/2, тем больше вклад в постпрандиальную гликемию S2 тощаковой гликемии AS, и наоборот. Если OS_1/2 = 0, это означает, что в тесте гликемия находилась на то- щаковом уровне, т. е. не повышалась. В то же время, если OS_1/2 = 100%, то в тесте гликемия натощак была равной 5,6 ммоль/л, так как при этом AS = 0.

Если указанные выше свойства OS_1/2 интерпретировать с клинической точки зрения, то OS_1/2 от-

Таблица 2

Корреляционная матрица для относительных параметров ПТТГ и уровня НЬ А_1с

Примечание, нд — статистически недостоверное различие (р > 0,05), OS_1/2, OS_V2, OS_1/3, OS_3/s, OS_2/s, OS_4/s — комплексные интегральные относительные параметры ПТТГ.

ражает качество препрандиального контроля гликемии по сравнению с постпрандиальным: чем OS_1/2 меньше, тем компенсация диабета натощак хуже, чем постпрандиальная. Следовательно отрицательная корреляция между OS_1/2 и НЬ А_1с отражает тесную связь между "тощаковой" декомпенсацией диабета и уровнем НЬ А_1с.

Аналогично можно интерпретировать отрицательную корреляцию между НЬ А_1С и OS_4/s, если преобразовать формулу (8):

OS_4/s = (S - S2)/S • 100% = (1 - S2/S).

При этом чем меньше значение OS_4/s, тем больше вклад в общую гликемию в тесте S гликемии, превышающей нормальные значения S2, и наоборот. Таким образом, отрицательная корреляция между OS_4/s и НЬ А_1с также отражает тесную связь между "тощаковой" декомпенсацией диабета и уровнем НЬ А_1С.

Отрицательную корреляцию между OS_1/2 и НЬ А_1С можно интерпретировать и по-другому. Для этого формулу (3) представим в другом, но эквивалентном формуле (9) виде:

OS_1/2 = S1/S2 -100 = S1/(S1 + AS) = 1/(1 + AS/Sl). (10)

Из формулы (10) следует, что OS_1/2 уменьшается, когда соотношение AS/S1 увеличивается. При этом AS/S1 растет в двух крайних случаях: 1) когда растет AS при неизменном S1; 2) когда уменьшается S1 при неизменном AS. Но в обоих случаях уменьшается степень повышения сахара крови в тесте (S1) по сравнению с тощаковой гипергликемией, превышающей уровень 5,6 ммоль/л (AS) (см. рис. 1). Другими словами, чем меньше значение OS_1/2, тем в большей степени гипергликемия натощак превышает 5,6 ммоль/л и в меньшей степени повышается гликемия после приема глюкозы. С одной стороны, мы снова получили, что отрицательная корреляция между OS_1/2 и НЬ А_1с отражает связь между "тощаковой" декомпенсацией диабета и уровнем НЬ А_1с (см. выше), но, с другой, чем в меньшей степени гликемия повышается в тесте (S1), тем, очевидно, регуляция постпрандиальной гликемии лучше. С этой точки зрения отрицательная корреляция OS_1/2 и НЬ А_1с отражает и качество постпрандиальной регуляции гликемии: чем OS_]/2 меньше, тем постпрандиальная компенсация диабета лучше по сравнению с тощаковой.

Достоверной корреляции между уровнем НЬ А_|с и OS_1/s выявлено не было.

С нашей точки зрения параметр 6,1 ммоль/л, введенный L. Monnier и соавт. [17] в расчет относительной площади в ПТТГ — формула (3), является недостаточно обоснованным, так как базируется на принятой на сегодня норме гликемии натощак, которая, как известно, является условным показателем и потому меняется время от времени. В связи с этим выясним, какие значения, кроме 6,1 ммоль/л (по Monnier и соавт.) или 5,6 ммоль/л (в нашем случае), целесообразно включать в формулу (3), т. е. обобщим подход L. Monnier и соавт., отказавшись от фиксированных значений нормы. Для этого проведем специальные расчеты, основываясь на наших данных.

Принцип таких расчетов достаточно очевиден. Вместо 5,6 ммоль/л в формулу (3) подставим последовательно значения от нуля до, например,

• ммоль/л (предел тощаковой гликемии в нашем исследовании). В этом случае формула (3) преобразуется в более общий вид (см. рис. 2).:

OS_1/2(G) = S1/S2(G) = Sl/[dS(G) + SI],                                      (11)

где G = 0, 1, 2... 11; S2(G) — площадь S2, которая теперь зависит от выбранного значения G; dS(G) = (ГН -G) • 120.

Следовательно, формула (3) и эквивалентная ей формула (9) представляют собой частный случай формулы (11), когда G = N= 5,6:

S2(G) = S2(5,6) = S2, dS(G) = dS(5,6) = AS = (ГН - 5,6) • 120.

Более того, формула (11) превращается в формулу (5), когда G = 0, так как при этом

S2(G) = S2(0) = S, dS(G) = dS(O) = S3.

Теперь рассчитаем по формуле (И) значения OS_]/2(G), изменяя значение dS путем последовательного изменения G: 0, 1, 2, 3, 4, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11 ммоль/л. Поскольку гликемия натощак в ПТТГ не превышала в группе обследованных

• ммоль/л, то предельной точкой для G был взят уровень 11 ммоль/л. В результате для каждого ПТТГ получаем набор из 12 значений OS_I/2(G). Для уточнения взаимосвязи между уровнем НЬ А_1с и показателем OS_1/2(G) нами проведен регрессионный анализ этих показателей. Как видно на рис. 3, чем выше значение G, тем выше отрицательная корреляция между OS_1/2(G) и НЬ А_)с, которая достигает максимума при G = 9 ммоль/л. При этом она становится достоверной при G > 5 ммоль/л. Следовательно, можно предположить, что верхняя граница нормы тощаковой гликемии N не может быть ниже 5 ммоль/л, когда целью исследования является изучение взаимосвязи постпрандиальной гликемии и НЬ А_1с. Рекомендуемая Американской диабетической ассоциацией норма гликемии натощак 5,6 ммоль/л практически достигла этого предела [5]. Следует отметить, что предел 5,6 ммоль/л был найден на основе совершенно других статистических расчетов: риск развития диабета у генетически предрасположенных к нему лиц племени Pima Indians, резко возрастал, когда тощаковая гликемия превышала 5,6 ммоль/л [14]. Хотя следует заметить, то в этих исследованиях гликемия выражалась не в ммоль/л, а в мг%, поэтому исследователи выбрали удобное ("округленное") для практических целей пороговое значение 100 мг% (100-0,0555 = 5,6 ммоль/л). Не исключено, что если бы это исследование проводили не американские, а европейские исследователи, то нормой могло оказаться "округленное" значение 5 ммоль/л (5 • 18 = 90 мг%), поскольку в отличие от США в Европе гликемия выражается в ммоль/л.

Теперь проанализируем, почему растет отрицательная величина коэффициента корреляции OS_1/2(G) и НЬ А_1с при возрастании параметра G вплоть до значения 9 ммоль/л. Обратимся снова к рис. 2. Когда в формуле (11) увеличивается параметр G и соответственно dS(G), то тем самым отсекается от площади под гликемической кривой в ПТТГ некоторое абстрактное тощаковое значение G. При этом реально уровень тощаковой гликемии в обследованной нами группе составил 8,8 ± 0,16 ммоль/л (стандартное отклонение ст = 1,53, 2ст = 3,06). Следовательно, можно предположить, что параметр OS_]/2(G) отражает связь постпрандиальной гликемии с НЬ А_|с тем лучше, чем ближе уровень G реальному значению тощаковой гликемии, который в нашем исследовании в среднем составил примерно 9 ммоль/л. С этой точки зрения наблюдаемый рост корреляции до значения 9 (см. рис. 3) на нашей выборке вполне объясним.

Осталось объяснить, почему достоверная связь между OS_1/2(G) и НЬ А_]с начинает проявляться с уровня G, равного 5 ммоль/л и выше. Самой естественное объяснение — статистическое. Поскольку для средней величины тощаковой гликемии (8,8 ммоль) Зст = 4,59, то нижняя граница для 2ст составит:

8,8 — 3,06 = 5,74 ммоль/л.

Следовательно, при G > 5 ммоль/л расчет площади OS_1/2(G) ведется в диапазоне 2ст распределения тощаковой гликемии в обследованной группе, т. е. в диапазоне реального, неслучайного разброса тощаковой гликемии вокруг среднего значения. В связи с этим с уровня G > 5,74 ммоль/л начинают проявляться статистические закономерности, отраженные на рис. 3.

В обследованной нами группе не оказалось достаточного для надежного статистического анализа числа больных с тошаковой гликемией, превышающей среднее значение более Зст. В связи с этим фактически на рис. 3 изображена лишь левая часть полного графика корреляционной зависимости OS_1/2(G) и НЬ А_1С. Можно лишь предположить, что полный график должен выглядеть в виде параболы.

В работах L. Monnier и соавт. [17, 18] анализируют вклады тощаковой (OS_i/2) и постпрандиальной (OS_]/2) гликемии в уровень НЬ А_1с. При этом отмечено, что с повышением уровня НЬ А_1с вклад тощаковой гликемии увеличивается, а постпрандиальной — уменьшается. Причем кривые, отражающие вклад тощаковой и постпрандиальной гликемии, имеют перекрест на уровне НЬ А_1с 7,3—8,4% (рис. 4). Таким образом, делается вывод о том, что при уровне НЬ А_1с, близком к нормальному, вклады тощаковой и постпрандиальной гликемии одинаковы. При уровне НЬ А_1с выше нормальных значений большее влияние имеет тощаковая гипергликемия. Иными словами, только после компенсации сахарного диабета по уровню глюкозы крови натощак целесообразна корреляция постпрандиальной гликемии.

Полученные L. Monnier и соавт. [17] результаты было решено проверить на нашей выборке. Нами также получено, что при повышении уровня НЬ А_1с вклад тощаковой гликемии увеличивается, а постпрандиальной — уменьшается. Однако при достижении уровня НЬ А_]с 7,8—8,7% вклад гликемии стабилизируется на 60—65%, а соответственно постпрандиальной гликемии — на 35—40%. Таким образом, перекрест кривых тощаковой и постпрандиальной гликемии, который наблюдал L. Monnier и соавт., в нашем исследовании отсутствует (см. рис. 4). На наш взгляд, это объясняется разницей в составе пищевой нагрузки. В работе L. Monnier и соавт. в качестве пищевой нагрузки, по которой оценивалась постпрандиальная гликемия, использовался привычный для больного рацион питания, включающий белки, жиры и углеводы. В нашей работе проводится стандартный ПТТГ с 75 г глюкозы. Этим обстоятельством, вероятно, и можно объяснить наблюдаемые различия. Поскольку углеводная нагрузка в ПТТГ является заведомо более высокой, чем при обычном питании, то, вероятно, полученные нами данные отражают, в определенном смысле экстремальные процессы элиминации глюкозы из крови у больных СД2 в ответ на углеводную пищевую нагрузку. Кроме того, при обычном питании снижают постпрандиальную гликемию, как известно, пищевые жиры, белки, растительные волокна и другие компоненты диеты. С учетом сказанного отсутствие "перескреста" на рис. 4 в нашем исследовании свидетельствует, вероятно, о срыве адаптации в механизмах утилизации глюкозы в ПТТГ, когда уровень гликемии натощак перед ПТТГ превышает нормогликемию. С практической точки зрения, когда гликемия натощак превышает норму, то удельный вклад постпрандиальной гликемии в ПТТГ остается неизменным, т. е. не зависит от уровня гликемии натощак. В этом отношении требует специального исследования влияние на обнаруженный феномен препаратов, которые целенаправленно снижают постпрандиальную гликемию (репаглинид, метиглинид и т. п.).

В заключение обсудим ключевой, не решенный до сих пор вопрос, который вытекает из идеологической основы использования НЬ А_|с для оценки качества контроля гликемии при диабете. Это позволит нам понять, почему в нашем исследовании мы не получили корреляции между уровнем НЬ А_1с и относительным повышением гликемии в ПТТГ (ОППГ).

Из результатов исследований in vitro установлено, что гемоглобин образует с глюкозой устойчивое соединение, так называемый гликированный гемоглобин, или НЬ А_1с. Оказалось, что чем выше концентрация глюкозы в растворе, содержащем гемоглобин, тем выше концентрация НЬ А_1с [20], причем НЬ А_1с рассматривается как интегральный показатель качества гликемии у больных диабетом за прошедшие 6—8 нед [19, 22]. Получены убедительные клинические данные, свидетельствующие о прямой связи между уровнем НЬ А_1с и развитием осложнений диабета [15, 16, 24]. На этом основании был сделан логически вполне законный вывод, что длительная гипергликемия, показателем которой является НЬ А_1с, предрасполагает к развитию осложнений сахарного диабета. В связи с этим в перечень критериев качества сахароснижающего лечения диабета стали включать не только уровни гликемии, но и НЬ А_1с [4, 8].

Очевидно, что долговременный хороший контроль гликемии, который отражает НЬ А_1с, обеспечивается лишь в том случае, если больной диабетом поддерживает в течение суток гликемию на уровне, максимально приближенном к норме. Вместе с тем на сегодня практически невозможно обеспечить постоянный, ежеминутный контроль гликемии в клинических условиях: больной в состоянии исследовать сахар крови только несколько раз в сутки, а не непрерывно. Именно это обстоятельство и породило проблему соответствия точечного исследования гликемии в клинической практике и уровня НЬ А_1С, который отражает непрерывную гликемическую кривую. Ведь гликирование гемоглобина происходит непрерывно в отличие от точечного исследования гликемии.

В специальных исследованиях удалось доказать, что препрандиальный уровень гликемии (перед завтраком, обедом и ужином) положительно коррелирует с уровнем НЬ А_|с [10]. Это позволило предложить ввести в клиническую практику контроль у больного диабетом только препрандиаль- ного уровня гликемии, что, из очевидных умозаключений, должно обеспечить хороший уровень гликемии в других временных точках и в итоге — приближение уровня НЬ А_1с к норме.

Поскольку больной диабетом так же, как и здоровый человек, большую часть суток находится в препрандиальном, а не постпрандиальном состоянии, то обнаруженная высокая корреляция гликемии до основных приемов пищи с НЬ А_1с неудивительна.

Но вскоре была выдвинута новая, казалось бы, естественная концепция: на уровень НЬ А_|с влияет не только гликемия до еды, но повышение сахара после приема пищи. В недостаточно корректно проведенных исследованиях такая корреляция была продемонстрирована [9, 10, 23]. Однако методическая ошибка этих исследований заключалась в том, что исследовали корреляцию с уровнем НЬ А_1с абсолютных показателей постпрандиальной гликемии. Но очевидно, что уровень постпрандиальной гликемии зависит от двух показателей: уровня пре- прандиальной гликемии и уровня гликемии, который вызывает углеводная пищевая нагрузка. Если не исключить из анализа препрандиальный уровень гликемии, то выявленную корреляцию может обеспечить известная связь между НЬ А_1с и пре- прандиальной гликемией.

Когда в нашем исследовании мы исключили из постпрандиальной гликемии уровень препранди- альной (параметр ОППГ), то корреляция между НЬ А_1с и постпрандиальной гликемией тут же исчезла. Из этого наблюдения можно сделать вывод, что быстрое и непродолжительное повышение гликемии, даже до высоких степеней, вероятно, не оказывает такого существенного влияния на гликирование гемоглобина, как пусть и не очень высокая, но продолжительная гипергликемия.

Вместе с тем в нашем исследовании так же, как и в других работах [17, 18], связь между НЬ А_1с и постпрандиальной гликемией обнаруживается, когда анализируются не точечные значения в ПТТГ, а площадь под гликемической кривой, даже за вычетом той, которая обусловлена значением гликемии натощак. Это можно объяснить тем, что когда мы переходим к анализу площадей под гликемической кривой в ПТТГ, то фактически учитывается уровень гликемии за 2 ч проведенного теста, а не в одной точке теста. Естественно ожидать, что площадь под гликемической кривой в тесте коррелирует с повышением гликемии после еды в любое другое время суток и, следовательно, она отражает степень постпрандиальной гликемии у обследуемого. Расчетом площадей под гликемической кривой в тесте мы фактически осуществляем переход от точечного анализа гликемии к показателю гликемии за достаточно существенный промежуток времени — 2 ч в нашем случае. Тем самым мы приближаемся к принципу косвенной оценки гипергликемии с помощью исследования НЬ А_|с, который тоже отражает не точечный уровень гликемии, а показатель за длительный промежуток времени. И это ведет к появлению коррелятивных связей между НЬ А_|с и относительными площадями под гликемической кривой.

С учетом приведенных клинических данных можно полагать, что наиболее методически обоснованным анализом результатов ПТТГ является расчет относительных площадей под гликемической кривой, а не определение точечных значений гликемии в тесте, когда целью исследования является обнаружение коррелятивных связей между нарушением углеводного обмена в тесте и уровнем НЬ А_]с.

При анализе абсолютных и относительных показателей ПТТГ нами бьыа выделена группа параметров, которые достоверно коррелируют с НЬ А_1с: S, SI, S2, OS_1/2, OS_A/2, OS_2/s. OS_4/s. Однако при анализе корреляционных отношений этих показателей между собой получен коэффициент корреляции, равный 1, между показателями S и S2, OS_1/2 и OS_a/2, OS_2/s и OS_4/s, указывающий на тождественность этих показателей. В связи с этим для анализа результатов ПТТГ достаточно использовать не 7, а 4 показателя (например, S и SI, OS_1/2 и OS_2/s).

Выводы

1. Уровень НЬ А_1с коррелируется с уровнем тощаковой гликемии и абсолютными уровнями гликемии в ПТТГ через 1 и 2 ч. Однако исключение тощаковой гликемии из уровня гликемии через 1 и 2 ч в ПТТГ приводит к исчезновению корреляции НЬ А_1с с этими показателями теста. Таким образом, обычно обнаруживаемая коррелятивная связь при СД2 уровня НЬ А_1С с абсолютным уровнем постпрандиальной гликемии (гликемический "спайк", в частности) обусловлена прежде всего неявным включением в нее гликемии натощак.
2. Только 7 из 8 предлагаемых на сегодня параметров вычисления площадей под гликемической кривой в ПТТГ коррелируют с уровнем НЬ А_1с. При этом 5 из этих 7 параметров эквивалентны (г = 1, р < 0,05). Следовательно, если целью научного анализа является изучение зависимости осложнений сахарного диабета от параметров ПТТГ, которые коррелируются с НЬ А_1с, то достаточно использовать комплекс из 4 неэквивалентных параметров ПТТГ.
3. Недавно предложенные 2 параметра расчета площади под гликемической кривой в ПТТГ. одним из которых является постоянная 6.1 (верхняя граница нормы гликемии натощак!, оказались эквивалентными (г = 1, р < 0,05), поэтому достаточно использовать в научном анализе один из них.
4. Корреляция с НЬ А_1с сохраняется, если в расчет площади вместо постоянной 6,1 ввести любую другую постоянную в интервале от 5 до 11 ммоль/л. Чем выше значение G, тем выше отрицательная корреляция между OS_1/2(G) и НЬ А_1с, которая достигает максимума при G = 9 ммоль/л. Следовательно можно предположить, что верхняя граница нормы тощаковой гликемии не может быть ниже 5 ммоль/л, когда целью исследования является изучение взаимосвязи постпрандиальной гликемии и НbА_1с.