Динамика постпрандиальной гликемии, массы тела и сердечно-сосудистых показателей на фоне монотерапии метформином больных сахарным диабетом 2-го типа

В настоящее время основным сахароснижающим препаратом при сахарном диабете 2-го типа (СД2), сочетающемся с ожирением, является метформин, который оказывает положительное влияние не только на углеводный обмен, но и на гиперлипидемию, инсулинрезистентность, избыточную массу тела, артериальную гипертензию [23]. Кроме того, метформин улучшает периферическую и печеночную чувствительность к инсулину, снижает базальную продукцию глюкозы печенью и повышает инсулинопосредованный захват и утилизацию глюкозы периферическими тканями [22]. Этим объясняется положительное влияние метформина на тощаковую гипергликемию. Вместе с тем влияние метформина на постпрандиальную гликемию изучено еще недостаточно. Целью нашей работы было изучение у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением влияния монотерапии метформином на динамику массы тела, артериальное давление, а также состояние липидного и углеводного обмена. В частности, оценку динамики постпрандиальной гликемии проводили с помощью ранее разработанного нами метода расчета постпрандиальной гипергликемии в пероральном тесте толерантности к глюкозе (ПТТГ) [1].

Материалы и методы

Обследовано 25 больных (средний возраст 53,16 ± 8,92 года) со стажем заболевания 2,50 ± 3,06 года. Из них было 18 женщин (средний возраст 54,11 ± 9,67 года) со стажем СД 2,71 ± 3,08 года и 7 мужчин (средний возраст 50,71 ± 6,63 года) со стажем заболевания 1,95 ± 3,17 года. После 1-го визита из исследования выбыла 1 больная в связи с обострением сопутствующего хронического заболевания (панкреатит), которое не было связано с применением метформина. В дальнейшем из исследования выбыли еще 3 человека в связи с их неявкой на плановые визиты.

До назначения метформина все больные находились на диетотерапии, но без специального контроля за соблюдением калорийности диеты. Всем больным был назначен метформин в начальной дозе 500 мг в сутки. В дальнейшем доза метформина повышалась до 1000—1500 мг в сутки, если уровень гликемии не достигал целевых значений. В соответствии с протоколом исследования доза метформина могла быть повышена до 1000 мг во время 2-го визита) (1 мес лечения), если уровень глюкозы крови натощак превышал 8 ммоль/л, и до 1500 мг в сутки на 3-м визите (3 мес лечения), если уровень глюкозы крови превышал 7 ммоль/л.

Лечение метформином проводили на фоне субкалорийной диеты (ограничение до 1200 ккал в сутки), соблюдение которой контролировалось по индивидуальному дневнику режима питания.

Кроме регулярного клинического осмотра, у больных контролировали пульс, артериальное давление, рост, массу тела, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ).

ОТ измеряли сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12-го ребра и верхним передним краем подвздошной кости.

ОБ измеряли сантиметровой лентой на уровне больших вертелов бедренных костей.

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле масса тела (в кг)/рост (в м²).

Динамику показателей массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ, соотношения ОТ/ОБ рассчитывали как процентное изменение соответствующих показателей по отношению к таковым на 1-м визите.

ПТТГ проводили с нагрузкой 75 г глюкозы с определением уровней глюкозы крови натощак, а затем через 1 и 2 ч после углеводной нагрузки.

Уровень глюкозы определяли в цельной капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра "Глюкотренд" ("Ф. Хоффманн-Ля Рош", Швейцария).

Уровень гликированного гемоглобина — НЬ А_|с (норма 4,7—6,4%) определяли методом ионно-обменной хроматографии на микроколонках фирмы "Boehriger Mannheim" (Австрия).

Уровень иммунореактивного инсулина — ИРИ (норма 0—17 мкЕД/л) определялся хемилюминесцентным методом на анализаторе "Immulite" (США) в лаборатории кафедры клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО).

Уровни общего холестерина (норма 3,1— 5,2 ммоль/л), липидов низкой плотности — ЛПНП (норма 1,5—3,5 ммоль/л), липидов высокой плотности — ЛПВП (норма 0,9—1,9 ммоль/л), триглицеридов (норма 0,5—2,0 ммоль/л) определяли в лаборатории кафедры клинической лабораторной диагностики РМАПО.

Кроме того, для оценки чувствительности к инсулину определялся индекс инсулинрезистентно- сти (ИР) методом НОМА IHomec-rasis sessment) по формуле.

Площадь под гликемической кривой в ПТТГ рассчитывали методом трапеций (рис. 1):

S = At ■ [(Г1 + Г2)/2,                                   (1)

где Г1 и Г2 — уровни глюкозы крови в соседних точках ПТТГ; At — интервал времени между Г1 и Г2.

С помощью формулы трапеций были рассчитаны (см. рис. 1):

S — площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте;

• — площадь над уровнем гликемии натощак;
• — площадь над уровнем гликемии 5,6 ммоль/л;

AS = (S2 — S1) — площадь между уровнем гликемии натощак и уровнем гликемии 5,6 ммоль/л;

• = (S — S1) — площадь под уровнем гликемии натощак;
• = (S — S2) — площадь под уровнем гликемии 5,6 ммоль/л.

Из всех возможных формул, отражающих повышение гликемии в тесте в относительных показателях, были выбраны только две, которые, как было показано ранее [1], являются наиболее приемлемыми для анализа:

• вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак (S1 на рис. 1), в постпрандиальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л (S2 на рис. 1).

OS_1/2 = S1/S2 -100%;                                   (2)

• вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л (S2 на рис. 1), в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (S)

OS_2/s = S2/S • 100%.                                     (3)

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы SPSS 11.0 for Windows с применением методов дескриптивной, вариационной, непараметрической статистики. Сравнение с другими исследователями проводили по базе данных "The Cochrane Library" [6] с помощью компьютерной программы "Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 4.2 for Windows. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration", 2003, которая представлена в Интернете по адресу: www.cc- ims.net/RevMan.

Результаты и их обсуждение

Динамика абсолютных значений антропометрических показателей в ходе исследования по визитам представлена на рис. 2.

Отмечено, что все показатели к 6-му месяцу лечения достоверно улучшились. При этом достоверное различие в абсолютных показателях массы тела, ИМТ, ОТ и ОБ по отношению к предыдущему визиту появляется уже через 1 мес лечения метформином (визит 2) и сохраняется до 3-го месяца терапии (р < 0,05). На 4 визите (6-й месяц лечения) достоверная разница в перечисленных выше показателях по отношению к предыдущему визиту отсутствует. Таким образом, на фоне лечения метформином абсолютные показатели массы тела, ИТМ, ОТ и ОБ достоверно снижаются в первые 3 мес терапии. В последующие 3 мес лечения перечисленные выше показатели оставались неизменными.

При анализе относительных показателей динамики массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ выявлены аналогичные изменения (рис. 3).

Сопоставив методом метаанализа полученные нами данные по параметрам массы тела с международными, мы выяснили, насколько наши

Рис. 3. Динамика показателей массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ в ходе исследования в процентах по отношению к визиту 1.

а — визит 2, б — визит 3, в — визит 4. *р < 0,05 (по отношению в визиту 1).

данные совпадают с результатами других исследований. Как следует из табл. 1 [2—5, 7—9, 11 — 16, 19, 20, 24—31], в нашем исследовании лечение метформином сопровождалось более выраженным снижением массы тела и ИМТ, чем в аналогичных исследованиях. Используя предложенный "The Cochrane Collaboration" метод слияния собственных и международных достоверных данных, мы выявили, что снижение массы тела и ИМТ в нашем исследовании является достоверным, хотя уровень достоверности (р = 0,02) невысок. Таким образом, несмотря на то что метформин, несомненно, способствует снижению массы тела, этот его эффект не является основным, что совпадает с результатами других исследований [23].

Таблица 1. Эффективность применения метформина по данным различных исследований

В конце лечения выявлено достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак с 8,62 ± 1,77 до 7,35 ± 1,77 ммоль/л (р = 0,001). Вместе с тем уровень НЬ А_1с хотя и снизился, но незначительно (с 8,83 ± 1,85 до 8,66 ± 1,77%; р = 0,533). Вероятно, это связано с тем, что исходно гипергликемия у этих больных была умеренной и ее динамика составила чуть более

• ммоль/л. При анализе динамики уровня глюкозы крови натощак по визитам отмечается, что достоверное улучшение происходит лишь к 3-му месяцу лечения. Уровень глюкозы в крови на визите 3 составил 7,04 ±1,14 ммоль/л (р < 0,05) по отношению к визиту 2 — 8,18 ± 1,64 ммоль/л).

При сопоставлении полученных данных с результатами аналогичных исследований из базы данных "The Cochrane Library" (см. табл. 1) [2, 8, 9, 13—15, 17, 18, 20, 24, 25, 29—31] выявлено, что снижение уровня НЬ А_1с в нашем исследовании менее значимо, а снижение уровня глюкозы крови натощак — сопоставимо. Таким образом, наблюдаемое снижение тощаковой гипергликемии, очевидно, объясняется известным действием метформина — подавлением ночной гиперпродукции глюкозы печенью. Так как в нашем исследовании суточная гипергликемия исходно была достаточно умеренной (8,62 ± 1,77 ммоль/л), так же как и коррелируемый с ней уровень НЬ А_1с (8,83 ± 1,85%), улучшение компенсации диабета не отразилось существенно на динамике НЬ А_1с. Этот феномен отмечен и в других исследованиях [Ю].

Что касается абсолютных показателей ПТТГ, то в конце исследования отмечено достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак, через 1 и

• ч после нагрузки (р < 0,05). Таким образом, в ходе лечения метформином уровень гликемии в ПТТГ достоверно улучшился.

Выявлено и достоверное снижение общей площади S под кривой гликемии (с 1717,44 ± 385,15 до 1566,71 ± 341,38; р < 0,05). Таким образом, метформин положительно влияет на динамику гликемии, как тощаковой, так и постпрандиальной, но не оказывает влияния на НЬ А_1с. На неполное соответствие динамики гликемии и гликированного гемоглобина указывается и в других исследованиях [10].

Что касается площади по гликемической кривой в тесте, то результат получился неоднозначным. Несмотря на достоверное снижение общей площади под кривой гликемии S, отсутствовала достоверная динамика площади S1 (с 683,04 ± 236,43 до 685,00 ± 220,88; р = 0,48), т. е. гликемии, превышающей тощаковые значения в тесте. В то же время выявлено достоверное повышение OS_1/2 (с 66,75 ± 16,40 до 80,67 ±18,74; р = 0,002), т. е. вклада постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак, в постпрандиальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л. Достоверно понизился и OS_2/s (с 58,89 ± 9,51 до 55,13 ± 9,82; р < 0,001), т. е. вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л, в постпрандиальную гликемию в ПТТГ.

Таким образом, анализ площади в относительных величинах (OS_I/2 и OS_2/s) устраняет неоднозначность результатов, полученных при анализе площади в абсолютных цифрах (S и S1). Как было показано нами ранее [1], это обусловлено устранением методических ошибок, возникающих при работе с абсолютными показателями гликемии в тесте. Итак, можно сделать вывод, что лечение метформином достоверно и положительно влияет на постпрандиальную гликемию.

Достоверной динамики уровня ИРИ в ходе ПТТГ на фоне лечения метформином выявлено не было (табл. 2), что в какой-то мере закономерно, так как метформин не оказывает прямого влияния на секрецию инсулина.

Таблица 2

Динамика уровня ИРИ (в мк ЕД/л) в ходе ПТТГ

Таблица 3

Лабораторные показатели липидного обмена (в ммоль/л) в ходе исследования

Примечание. * — р < 0,05 по отношению к предшествующему визиту.

На фоне лечения метформином выявлена тенденция к снижению ИР-НОМА с 5,75 ± 4,72 до 3,97 ± 2,71, хотя и недостаточному (/? = 0,181). Отсутствие достоверных изменений ИР-НОМА связано с большим стандартным отклонением, что отражает нерегулярный эффект метформина на проявление инсулинрезистентности в обследованной нами группе больных. Выявление причин этого явления требует дополнительных исследований.

На фоне лечения метформином выявлено достоверное (р = 0,002) снижение уровня общего холестерина и ЛПНП. Отмечено достоверное снижение этих показателей на 1-м месяце лечения (визит 2). К 3-му месяцу лечения произошло некоторое повышение уровня общего холестерина и ЛПНП (р > 0,05). К концу исследования (6-й месяц) вновь отмечено достоверное снижение этих показателей (р < 0,05). Достоверных изменений уровней триглицеридов и ЛПВП не получено (табл. 3).

К концу исследования произошло достоверное снижение уровня систолического артериального давления с 137,60 ± 20,26 до 127,62 ± 11,36 мм рт. ст. (р < 0,05). Снижение диастолического артериального давления было недостоверным (с 82,00 ± 11,27 до 78,57 ± 8,08 мм рт. ст.; р > 0,05).

Таким образом, назначение больным СД2 метформина на фоне субкалорийной диеты с целью долгосрочного поддержания (по крайней мере 6 мес) оптимального для больного уровня гликемии оказывает положительный эффект на динамику не только углеводного, но и липидного обмена, а также на динамику массы тела и артериального давления.

Выводы

1. У больных СД2 с умеренной исходной декомпенсацией заболевания (НЬ А_1с 8,83 ± 1,85%) метформин оказывает положительное влияние на гликемию натощак (р = 0,001) и параметры постпрандиальной гипергликемии (абсолютные и относительные площади под кривой в ПТТГ). Вместе тем отсутствовала заметная динамика уровня НЬ А_1с (р = 0,533). Метформин не вызвал достоверного снижения ИР-НОМА (5,75 ± 4,72 против 3,97 ± 2,71; р = 0,181).
2. У больных СД2 лечение метформином усиливает вызываемое гипокалорийной диетой снижение массы тела, причем наиболее заметное в первые 3 мес лечения. Вместе с тем метаанализ показал, что этот эффект метформина является довольно умеренным (р = 0,02).
3. Лечение больных СД2 метформином на фоне гипокалорийной диеты сопровождается улучшением липидного обмена (достоверно снижаются уровни общего холестерина и ЛПНП) и снижением систолического артериального давления.