Повышение уровня метилированных производных катехоламинов - патогномоничный лабораторный признак феохромоцитомы

Феохромоцитома выявляется в 20—150 наблюдениях на 100 000 аутопсий [5, 8]. Особенно неутешительны данные о том, что в 30—60% наблюдений диагноз феохромоцитомы устанавливается посмертно [9].

На современном этапе результаты топической и лабораторной диагностики феохромоцитом представляются достаточно информативными, в большинстве исследований приводятся результаты, близкие к абсолютным. Однако применяются эти методы в поздние сроки заболевания, а не на этапе первичной диагностики. Если углубленное гормональное и топическое обследование всех больных с высокими цифрами артериального давления (АД) проводить как скрининг опухолей надпочечников, то финансовые затраты по этой статье будут сравнимы с медицинским бюджетом отдельных стран. Актуальной задачей является выбор чувствительного и высокоспецифичного (последнее наиболее важно) лабораторного показателя, который смог бы решить как эпидемиологическую задачу исключения симптоматического характера гипертензии, так и проблему дифференциальной диагностики опухолей надпочечников.

Среди методов лабораторной диагностики хромаффинных опухолей до последнего времени наиболее часто использовался метод определения экскреции адреналина, норадреналина и ванилилмин- дальной кислоты (ВМК) в суточной моче, а также в моче, собранной в течение 3 ч после гипертензивного приступа.

Чувствительность метода, определяющего экскрецию катехоламинов и их метаболитов в моче, собранной в течение 3 ч после гипертензивного криза, колеблется в широких пределах — от 65 до 89% [3, 6]. Исследование выполняется у пациентов с пароксизмальным типом артериальной гипертензии. Невысокая чувствительность метода определяется тем, что причины гипертензивного криза у больных с феохромоцитомой могут быть различными. Кроме опухолевой экскреции катехоламинов в сосудистое русло, причиной подъема АД может быть высвобождение избытка норадреналина из пресинаптического депо [3]. В последнем случае повышения катехоламинов в моче выявлено не будет. Метод неспецифичен в отношении больных с симпатоадреналовыми кризами неопухолевого генеза. На результаты определения могут повлиять большое исходное количество мочи в мочевом пузыре на момент приступа, прием гипотензивных препаратов, пищи с высоким содержанием ванилина, а также наличие почечной недостаточности, предшествующие физическая и эмоциональная нагрузки. Осложняет интерпретацию результатов отсутствие общепринятых референсных значений для 3-часовой экскреции катехоламинов. Результаты вынужденно сравниваются с нормами суточной экскреции катехоламинов, которая является усредненной, включающей как фазу сна и отдыха, так и фазу бодрствования.

Чувствительность метода определения суточной экскреции адреналина, норадреналина и ВМК у больных с феохромоцитомой уступает чувствительности определения этих показателей при 3-часовой экскреции и составляет 50—82% [3, 6]. Метод может быть использован при различных вариантах течения гипертензии у больных с феохромоцитомой, в то время как 3-часовая экскреция исследуется лишь после приступообразного подъема АД. Определение суточной экскреции катехоламинов имеет большую специфичность из-за нивелирования пароксизмальных колебаний экскреции катехоламинов у здоровых (в отношении феохромоцитомы) лиц.

Для исследования свободных катехоламинов плазмы (адреналина, норадреналина) забор крови необходимо проводить в момент интенсивного опухолевого выброса. Это связано с быстрым разрушением и выведением свободных катехоламинов из плазмы (менее 1 мин), поэтому надежность определения этих показателей крайне мала. На современном этапе метод практически не применяется.

Общим недостатком лабораторных методов определения адреналина и норадреналина в плазме, 3-часовой и суточной экскреции катехоламинов является то, что повышение этих показателей часто встречается при заболеваниях, в патогенезе которых отмечается гиперфункция симпатико-адреналовой системы. В спектр этих нозологий можно включить гипертоническую болезнь, нейроцирку- ляторную дистонию с симпатоадреналовыми кризами, синдром тиреотоксикоза, а также различные психические расстройства, сопровождающиеся паническими состояниями. Исходя из изложенного выше, можно заключить, что на основании изолированной информации об экскреции адреналина и норадреналина диагноз хромаффинной опухоли ни подтвердить, ни опровергнуть нельзя.

Определение уровня метилированных производных катехоламинов (МПК) в биологических средах использовалось для диагностики феохромоцитомы достаточно давно. Однако лишь в конце XX столетия была обоснована патогенетическая связь повышенного уровня МПК и наличия хромаффинной опухоли [4, 7].

В норме (при отсутствии феохромоцитомы) МПК образуются в результате инактивации (метилирования) норадреналина в синаптическом пространстве ферментом катехоламин-О-метил- трансферазой. Было доказано, что этот фермент вырабатывается клетками любой хромаффинной опухоли. Возможно, что этот процесс является адапторным механизмом внутриопухолевой инактивации катехоламинов. С практической точки зрения бывает трудно объяснить, как опухоль больших размеров (5 см и более) может протекать бессимптомно. В нашей практике есть наблюдения, когда манифестация клинических проявлений феохромоцитомы размером 10 см отмечена за 2—3 мес до постановки диагноза. На ранних этапах изучения хромаффинных опухолей среди причин позднего проявления клинической картины гипер- катехоламинемии отмечали внутриопухолевые кровоизлияния [2], что нелогично, так как кровоизлияние не может объяснить длительное скрытое клиническое течение феохромоцитомы. Предположение, что при злокачественном характере роста снижается дифференцировка хромаффинных клеток и, как следствие, утрачивается возможность синтезировать катехоламины, также маловероятно, потому что, как правило, в процессе роста опухоли клинические проявления гиперкатехоламинемии возникают в поздние сроки и нарастают по интенсивности.

Цель исследования — определить чувствительность и специфичность определения суточной экскреции МПК в диагностике феохромоцитомы.

Материалы и методы

Экскреция метанефрина, норметанефрина в суточной моче определялась в лаборатории гормонального анализа Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН методом иммуноферментно- го анализа с помощью коммерческих наборов фирмы IBL (Германия) для метанефрина и норметанефрина.

С декабря 2003 по декабрь 2005 г. в ЭНЦ РАМН проведено 280 исследований экскреции МПК в суточной моче. У 145 пациентов показанием к определению МПК являлось выявление гормональной активности при наличии опухоли надпочечников, у 135 больных — исключение симптоматического характера артериальной гипертензии.

За указанный выше период из 145 больных с опухолями надпочечников и забрюшинного пространства прооперированы 46 пациентов. Средний возраст оперированных больных варьировал от 9 до 75 лет (в среднем 41,3 года). Женщин было 27 (58,7%), мужчин — 19 (41,3%). Оперированные больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошло 24 пациента, у которых при гистологическом исследовании выявлена хромаффинная опухоль. Средний возраст больных варьировал от 9 до 75 лет (в среднем 37,8 года). Среди них было 13 (54,2%) женщин, 11 (45,7%) мужчин. У всех больных 1-й группы отмечена надпочечниковая локализация феохромоцитомы, в том числе у 3 детей отмечено синхронное вненадпочечниковое поражение. У 2 мальчиков 9 и 11 лет дополнительно выявлялись параганглиомы, у девочки 16 лет — опухоль мочевого пузыря.

Во 2-ю группу включены 22 пациента, у которых удалены опухоли надпочечников коркового происхождения (21 больной) либо забрюшинные опухоли вненадпочечникового генеза (1 больной). Средний возраст больных варьировал от 11 до 67 лет (в среднем 44,3 года), женщин было 14 (63,6%), мужчин — 8 (36,4%). При гистологическом исследовании в этой группе были выявлены: у 7 больных — аденомы коры надпочечников с клинико-лабораторным синдромом первичного гиперальдостеронизма, у 6 — аденомы коры надпочечников без клинико-лабораторных признаков гормональной активности, у 5 — адренокортикальный рак, у 1 больного — аденома коры надпочечников с клинико-лабораторным синдромом гиперкортицизма, у 1 — лимфосаркома надпочечника, у 1 — адренолипома, у 1 больного — рак почки.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью прикладных программ "Statistica for Windows" (StatSoft. Inc. 1999).

Результаты и их обсуждение

У всех больных 1-й группы (с хромаффинными опухолями) отмечено увеличение хотя бы одного из показателей МПК не менее 110% по отношению к референсному значению верхней границы нормы. В среднем превышение уровня МПК по отношению к верхней границе нормы составило для метанефрина 456%, для норметанефрина 574%. Повышение уровня норметанефрина при нормальных значениях метанефрина выявлено у 11 пациентов 1-й группы. Повышение уровня метанефрина при нормальных значениях норметанефрина выявлено у 7 пациентов. Повышение обоих показателей отмечено у 6 пациентов.

У 6 больных 1-й группы не отмечено повышения АД, они были обследованы с предварительным диагнозом: гормонально-неактивная опухоль надпочечника. Размер клинически бессимптомных феохромоцитом варьировал от 4,5 до 11 см.

Одна больная длительное время наблюдалась по поводу "гормонально-неактивной" опухоли надпочечника (на основании нормальных показателей адреналина, норадреналина и ВМК суточной мочи) и "эссенциальной" (?) гипертонии. Данной больной оперативное лечение было предложено при размере опухоли 6 см, когда при обследовании было выявлено повышение суточной экскреции норметанефрина в 4 раза.

У 5 больных 1-й группы была определена экскреция МПК в сроки не менее 1 мес после проведения оперативного лечения. Во всех наблюдениях уровень МПК — в пределах нормы.

Чувствительность метода составила 100%.

У 21 из 22 больных 2-й группы с опухолями надпочечников и забрюшинного пространства нехромаффинного происхождения повышения уровня суточной экскреции МПК выявлено не было. У 1 больного 2-й группы с гистологически верифицированной смешанно-клеточной аденомой коры надпочечника было отмечено повышение суточной экскреции метанефрина на 17% выше верхней границы референсных значений.

Примечательно, что 3 больных из 2-й группы поступили в стационар с диагнозом: феохромоцитома надпочечниковой локализации с типичными для феохромоцитомы клиническими проявлениями; у 2 из них отмечено повышение уровня катехоламинов и ВМК суточной мочи. При гистологическом исследовании у 2 больных выявлена светлоклеточная аденома коры надпочечника, у 1 больной после дополнительного обследования выявлена альдостерома.

Содержание метанефрина, норметанефрина в суточной моче у пациентов с подтвержденным диагнозом феохромоцитомы

Специфичность метода составила 95,5%. Если учесть, что у больных с феохромоцитомами превышение референсных значений экскреции МПК отмечалось не менее, чем на 100%, то единственное "ложноположительное" заключение можно трактовать как сомнительное. С этой оговоркой специфичность метода в нашем исследовании достигает абсолютных значений.

У больных 1-й и 2-й групп единого спланированного исследования экскреции адреналина, норадреналина и ВМК в моче не проводилось. В ЭНЦ РАМН такое исследование проведено ранее [1]. Чувствительность метода определения 3-часовой экскреции составила 87,1%, специфичность 78%, аналогичные показатели для метода определения суточной экскреции составляют 57,7 и 82% соответственно. Статистические различия чувствительности и специфичности определения суточной экскреции МПК в сравнении с суточной и 3-часо- вой экскрецией катехоламинов достоверны (р < 0,01).

С целью определения доверительного диагностического интервала значений МПК для феохромоцитомы были статистически обработаны показатели 14 пациентов с повышенным содержанием метанефрина и 18 пациентов с повышенным содержанием норметанефрина (см. таблицу).

Нижняя граница доверительного диагностического интервала значений суточной экскреции МПК для феохромоцитомы составляет 714 мкг/сут для метанефрина и 1500 мкг/сут для норметанефрина.

Выводы

1. Уровень МПК является интегративным показателем опухолевой активности за 24 ч. Метод определения свободных МПК в плазме обладает высокой чувствительностью и специфичностью.
2. В лабораторной диагностике хромаффинных опухолей произошел качественный процесс — появилась возможность определения патогномоничного лабораторного признака феохромоцитомы — повышенного уровня МПК.
3. Применение данного метода позволяет решить еще более насущную с эпидемиологической точки зрения проблему. Нормальный уровень МПК в биологических жидкостях позволяет отрицать с высокой степенью вероятности симптоматический генез гипертонии, связанный с гиперпродукцией катехоламинов хромаффинной опухолью. Метод определения МПК может быть использован однократно у больных с артериальной гипертензией в качестве скрининга симптоматического характера заболевания.