Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Иммуновоспалительные механизмы в формировании диабетической нефропатии

https://doi.org/10.14341/probl200753234-40

Полный текст:

Аннотация

Диабетическую нефропатию долгое время относили к неиммунным и невоспалительным поражениям почек, считая основной причиной ее развития метаболические и гемодинамические факторы. Однако в последние годы установлено влияние воспаления на развитие диабетического нефросклероза. Это послужило основанием к дальнейшему развитию концепции патогенеза диабетической нефропатии, разработке методов ее диагностики и лечения.

Для цитирования:


Бондарь И.А., Климонтов В.В. Иммуновоспалительные механизмы в формировании диабетической нефропатии. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(2):34-40. https://doi.org/10.14341/probl200753234-40

For citation:


Bondar I.A., Klimontov V.V. Immune inflammatory mechanisms in the development of diabetic nephropathy. Problems of Endocrinology. 2007;53(2):34-40. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753234-40

Воспалительные реакции в почках при ДН

Мононуклеарная инфильтрация почечных клубочков и интерстиция. В серии работ, выполненных в последнее десятилетие, установлен факт увеличения числа мононуклеарных лейкоцитов в клубочках [14, 16, 17, 28, 53, 54, 63, 73, 74, 82] и в интер- стиции почек [16, 17, 37] у животных с экспериментальным сахарным диабетом (СД). Чаще всего исследователи наблюдали аккумуляцию моноцитов и макрофагов, реже — Т-лимфоцитов. Установлено, что количество мононуклеарных клеток возрастает в первые недели или даже дни после индукции СД [63, 69, 82]. По мере прогрессирования ДН выраженность инфильтрации увеличивается. Темпы аккумуляции макрофагов при этом зависят от уровня гликемии [14, 15] и наличия артериальной гипертензии [28].

Макрофагальная инфильтрация зафиксирована и у пациентов с СД. Наибольшее количество макрофагов в клубочках выявлено у больных с умеренным гломерулосклерозом [22]. У больных с выраженной ДН обнаружена макрофагальная инфильтрация интерстиция [77]. Получены данные, что развитие ДН сопряжено с увеличением числа макрофагов, содержащих галектин-3, в канальцах и клубочках почек. Галектин-3 участвует в регуляции апоптоза, клеточной адгезии и пролиферации и имеет высокую аффинность к поздним продуктам гликации. В связи с этим представляет интерес тот факт, что количество галектин-3-содержащих клеток возрастает по мере увеличения альбуминурии и снижения функции почек [38].

Механизмы аккумуляции и активации воспалительных клеток. Процесс миграции мононуклеарных клеток и реализация их активности осуществляются в тесном взаимодействии с резидентными клетками почек и внеклеточным матриксом. Клубочковые и канальцевые клетки вызывают аттракцию и активацию мононуклеаров посредством выработки ряда молекул клеточной адгезии и цитокинов.

Молекулы клеточной адгезии. В настоящее время идентифицировано несколько типов этих молекул: селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов, кадгерины и др. Молекулы адгезии необходимы для реализации разных этапов выхода лейкоцитов из сосудистого русла и их проникновения в ткани [2]. На первом этапе миграции, когда лейкоциты замедляют движение и катятся по эндотелию ("краевое стояние"), важную роль играют селектины [3]. У животных с СД обнаружено возрастание экспрессии в почках Е-се- лектина [50] и Р-селектина [35]. У пациентов с ДН также обнаружена повышенная экспрессия этих молекул в клубочковых и интерстициальных капиллярах, прослежена связь между экспрессией се- лектинов и количеством мононуклеаров в интер- стиции [29].

Полная остановка лейкоцитов и их трансмиграция в зону воспаления определяются взаимодействием экспрессируемых в лейкоцитах р2-интегринов с молекулами суперсемейства иммуноглобулинов [2, 3]. К настоящему времени наиболее изучена роль молекул межклеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecules). На разных экспериментальных моделях СД обнаружена их повышенная экспрессия в клубочках [39, 44, 63, 69, 74] и перитубулярных капиллярах [74]. В наших исследованиях зафиксирован факт гиперэкспрессии ICAM-1 в канальцах и, реже, в клубочках почек у больных СД 1-го типа с доклиническими стадиями нефропатии (данные ранее не публиковались).

Повышенная экспрессия ICAM-1 в клубочках обнаружена при различных морфологических формах гломерулонефритов, васкулите Шенлейна—Ге- ноха, люпус-нефрите [42]. Активацию экспрессии ICAM-1 в канальцах и/или интерстиции наблюдали при гломерулонефритах [42], тубулоинтерстициальных нефритах [66], реакции отторжения почечного трансплантата [7]. Очевидно, активация синтеза адгезивных белков носит характер универсальной реакции при разных поражениях почек. Однако факторы, запускающие ее, различны. Наиболее вероятной причиной активации синтеза ICAM-1 при СД является гипергликемия. In vitro показано, что высокий уровень глюкозы приводит к возрастанию продукции ICAM-1 в эндотелиальных [10] и мезангиальных [56] клетках. Помимо гипергликемии, синтез 1САМ-1 в мезангиоцитах может вызывать оксидативный стресс [64], а также механическое напряжение в условиях внутриклу- бочковой гипертензии [59].

Как показали эксперименты, антитела, нейтрализующие ICAM-1, препятствуют развитию макрофагальной инфильтрации клубочков при СД [69]. Мыши линии db/db (модель СД 2-го типа) с "нокаутированным" геном 1САМ-1 в значительной степени "защищены" от развития нефропатии: у них медленнее нарастает альбуминурия, менее выражены лейкоцитарная инфильтрация и морфологические изменения в клубочках и канальцах, медленнее развивается нефросклероз [16]. Это позволяет рассматривать ICAM-1 в качестве одного из ключевых медиаторов в развитии ДН.

Цитокины. Процесс развития лейкоцитарной инфильтрации в ходе воспаления регулируется хемотаксическими цитокинами, или хемокинами. Семейство хемокинов объединяет около 50 секреторных белков. Они воздействуют на клетки посредством "змеевидных" рецепторов, которые избирательно распределены среди отдельных популяций лейкоцитов [3]. Хемоаттрактантами для моноцитов выступают белки СС-семейства. Наиболее известный из них — моноцитарный хемоаттрактантный белок МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1), входящий в подсемейство р-хемокинов. Клетками-мишенями МСР-1, помимо моноцитов, являются Т-клетки памяти, базофилы, NK-клетки, гемопоэтические предшественники [2]. Как показали эксперименты, почечная экспрессия МСР-1 при СД повышена [17, 28, 39, 54, 63]. По некоторым данным, это повышение наиболее заметно в канальцах [17]. У больных с выраженной ДН МСР-1 - позитивные клетки обнаружены в интерстиции [77]. Установлено, что синтезировать МСР-1 способны клетки клубочков, в частности мезангиоциты [6, 9, 23, 34], а также эпителиоциты канальцев [76].

Высокий уровень глюкозы стимулирует экспрессию МСР-1 в мезангиальных клетках [9, 34]. Данный эффект опосредован через протеинкиназу С [34]. Синтез МСР-1 запускают ранние [9] и поздние [6] продукты гликации, внутриклубочковая гипертензия [23]. Липопротеиды низкой плотности также стимулируют продукцию МСР-1 в мезангиоцитах. Это привлекает в мезангий моноциты, которые захватывают большое количество липопротеидов и превращаются в "пенистые" клетки [43]. Моноциты и макрофаги способны вырабатывать МСР-1. Изменения продукции МСР-1 такими клетками в "диабетических" почках не изучены, однако известно, что мононуклеары периферической крови больных СД продуцируют большее количество МСР-1, чем клетки здоровых людей [33].

Функциональная роль МСР-1 не ограничивается привлечением макрофагов. Показано, что МСР-1 стимулирует продукцию 1САМ-1 и интерлейкина-6 клетками эпителия канальцев. Таким образом, МСР-1 индуцирует воспалительный ответ канальцевых клеток и может играть важную роль в развитии тубулоинтерстициального воспаления и склероза [76]. Доказательством роли МСР-1 в патогенезе ДН является то, что "нокаутирование" гена МСР-1 у мышей со стрептозотоциновым диабетом замедляет развитие поражения почек [17].

Важную роль в аттракции мононуклеаров играет хемокин RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted) — хемоаттрактант, индуцирующий экспрессию лейкоцитарных интегри- нов, взаимодействующих с ICAM. Синтез RANTES, как и МСР-1, в канальцах и собирательных трубках у крыс с ДН стимулирует трансформирующий фактор роста 0 (ТФРр), а также фактор роста гепатоцитов [78]. Повышение продукции RANTES в канальцах у больных СД 2-го типа с ДН коррелирует со степенью протеинурии и с инфильтрацией ин- терстиция [47]. Другим хемоаттрактантом, вовлеченным в аккумуляцию макрофагов, является ос- теопонтин. Повышение экспрессии остеопонтина в канальцах, взаимосвязанное с макрофагальной инфильтрацией и с интерстициальным фиброзом, зафиксировано при экспериментальном СД [37].

Обнаружено, что в самые ранние сроки после индукции диабета в почечных клубочках крыс возрастает экспрессия интерлейкина-10 [63]. Данный цитокин индуцирует синтез молекул адгезии (Е-се- лектина, ICAM-1) и хемокинов (включая МСР-1) в эндотелии [2], поэтому повышение его продукции в клубочках может иметь важное значение для миграции мононуклеаров. Роль других групп цитокинов в развитии ДН нуждается в уточнении.

Внутриклеточные транскрипционные факторы. Процесс провоспалительной активации клубочковых и канальцевых клеток, а также мигрирующих в почки мононуклеаров в значительной степени определяется фактором транскрипции NF-kB (Nuclear Factor кВ). Последний регулирует экспрессию генов острофазовых белков, молекул адгезии и провоспалительных цитокинов [80]. Показано, что гипергликемия вызывает активацию NF-kB в ме- зангиоцитах. Этот эффект опосредован через про- теинкиназу С и окислительный стресс [27, 56]. Продукты гликации могут активировать NF-kB в эпителиоцитах канальцев [48] и макрофагах [18]. Другим стимулятором NF-kB является ангиотензин II [39]. Доказано, что повышение уровня ангиотензина II в канальцах и интерстиции у больных с ДН сопровождается активацией NF-kB [47]. Синтез NF-kB в моноцитах крови у пациентов с СД возрастает по мере увеличения выраженности нефропатии [30]. NF-kB опосредует эффект глюкозы на синтез МСР-1 мезангиальными клетками [27]. У больных СД 2-го типа обнаружена связь между активацией NF-kB и экспрессией МСР-1 и RANTES в клубочках, канальцах и интерстиции [47]. От активации NF-kB зависит увеличение синтеза Р-селектина [35] и интерлейкина-6 [48] в почках при СД.

В регуляцию провоспалительной активности клеток вовлечены PPARs (Peroxisome Proliferator- Activated Receptors). Последние относятся к ядер- ным факторам транскрипции и представлены в виде трех изоформ: PPAR-a, PPAR-0/A и PPAR-y. Синтез PPARs обнаружен в большинстве типов клеток, при этом PPAR-a наиболее активно экспрессируется в печени, почках и сердце, а PPAR-y — в жировой ткани. Лигандами для всех изоформ являются жирные кислоты, для PPAR-a — фибра- ты, для PPAR-y — глитазоны [20]. В последние годы установлены противовоспалительные эффекты агонистов PPAR-a и PPAR-y, которые связывают с торможением активации NF-kB, ингибированием синтеза молекул адгезии, миграцией моноцитов и выработкой провоспалительных цитокинов в моноцитах и макрофагах [20, 25, 31]. Показана способность агонистов PPAR-a и PPAR-y уменьшать воспалительные реакции в крупных сосудах [31, 65], что может иметь значение в профилактике атеросклероза.

В почках PPAR-a экспрессируются преимущественно в канальцах, в меньшей степени в мезангиальных клетках; PPAR-y — в мезангиальных клетках, канальцах и в собирательных трубках [24, 25]. В функции PPAR-a входит регуляция энергетического метаболизма почек, в частности 0-окисления жирных кислот. PPAR-y регулируют дифференцировку и функцию мезангиальных клеток [25]. Обе изоформы PPARs участвуют в воспалительном процессе. Показано, что "выключение" гена PPAR-a у мышей с экспериментальным СД приводит к быстрому развитию нефропатии. В почках таких животных обнаруживают аккумуляцию коллагена IV типа и остеопонтина, макрофагальную инфильтрацию и апоптоз клубочковых клеток, экспансию мезангия и гломерулосклероз [58]. Какую роль в развитии ДН играет PPAR-y, можно предположить по косвенным данным. На модели экспериментального сепсиса у мышей показано, что агонист PPAR-y розиглитазон уменьшает экспрессию молекул адгезии и моноцитарно-макрофагальную инфильтрацию почек [40]. Введение розиглитазона и цигли- тазона снижает экспрессию ICAM-1, лейкоцитарную инфильтрацию и степень повреждения почки в условиях экспериментальной ишемии и реперфузии [67].

Роль воспалительных реакций в развитии неф- росклероза. В настоящее время установлено, что выраженность ДН при экспериментальном СД связана с интенсивностью воспаления в почках. На моделях показана взаимосвязь макрофагальной инфильтрации клубочков и канальцев с выраженностью почечного фиброза, альбуминурией и клиренсом креатинина [14, 15]. Стадия гломерулосклероза у пациентов с СД также зависит от количества макрофагов [22].

Участие моноцитов/макрофагов в развитии репаративных и склеротических реакций реализуется посредством секреции цитокинов и факторов роста. Эксперименты in vitro показали, что активация макрофагов в условиях повышенного уровня глюкозы под действием продуктов гликации или МСР-1 сопровождается синтезом ТФР0 [16, 78] — мощного стимулятора синтеза коллагена и других компонентов матрикса. При высоком уровне глюкозы синтез коллагена возрастает и в самих мононуклеа- рах [46]. Другая функция макрофагов, важная для развития склероза, состоит в стимуляции миграции и пролиферации фибробластов. Вероятно, этот эффект опосредован через интерлейкин-1 и фактор роста тромбоцитов [15]. Кроме того, прибывшие в очаг воспаления мононуклеары способны вызывать следующую волну миграции. Активированные макрофаги вырабатывают большое количество хе- мокинов, в том числе МСР-1 и остепонтина [14], а также увеличивают экспрессию ICAM-1 в канальцевых клетках [16]. Таким образом, создаются условия для привлечения новых популяций мононуклеаров и хронизации воспалительного процесса. Следствием этого становится аккумуляция межклеточного матрикса и в конечном итоге неф- росклероз.

Представленные данные свидетельствуют о том, что развитие ДН тесно связано с хроническим низкоинтенсивным воспалением в почках. В его основе лежат сложные нарушения коопераций между резидентными клетками почек (эндотелиальными и эпителиальными клетками, мезангиоцитами) и мигрирующими в почки мононуклеарами (прежде всего моноцитами/макрофагами). По-видимому, воспалительные реакции при ДН являются вторичными по отношению к гипергликемии и нарушениям метаболизма. Тем не менее они вносят существенный вклад в развитие диабетического неф- росклероза.

Воспалительные реакции, принципиально сходные с описанными выше в почках, обнаружены у больных СД в сетчатке глаза [45], коронарных сосудах [12], аорте [21]. Их универсальность помогает объяснить тесную связь между развитием нефропатии, ретинопатии и макроангиопатии при СД.

Маркеры хронического воспаления у пациентов с ДН

Патофизиологические данные о роли воспалительных реакций в развитии ДН определили интерес исследователей к диагностической значимости различных маркеров воспаления при этом осложнении.

Белки острой фазы. В ряде работ показана связь между уровнем острофазовых белков в крови и степенью диабетического поражения почек. При использовании высокочувствительных методов установлено возрастание концентрации С-реактивного белка у больных СД 1-го [62] и СД 2-го типов [19, 41] по мере увеличения альбуминурии. Аналогичную взаимосвязь при СД 2-го типа продемонстрировали фибриноген [8, 19] и сывороточный амилоидный пептид А [19, 41]. У больных СД 2-го типа установлена корреляция между уровнем фибриногена и толщиной клубочковых базальных мембран [19].

Молекулы клеточной адгезии. Среди адгезивных белков наибольшее внимание привлекли ICAM-1. При обоих типах СД показана зависимость уровня ICAM-1 от выраженности нефропатии [41, 51]. S. Guler и соавт. выявили повышение ICAM-1 у больных СД 2-го типа только при наличии микро- или макроальбуминурии [26]. В работе М. В. Шестаковой и соавт. [4] обнаружено повышение уровня Е-селектина в сыворотке крови при СД 1-го типа, наиболее выраженное на протеинурической стадии ДН. Содержание Е-селектина оказалось повышено и у больных СД 2-го типа [11], однако взаимосвязь его уровня со стадией ДН требует уточнения.

Цитокины. Последние исследования показали, что изменения концентрации МСР-1 связаны с развитием ДН. Обнаружено, что у больных СД 1-го типа с микроальбуминурией более высокое содержание МСР-1 в плазме крови по сравнению со здоровыми людьми и с пациентами с нормоальбуми- нурией [13]. У больных СД 2-го типа возрастание уровня МСР-1 наблюдалось на стадии макроальбуминурии [70]. Экскреция МСР-1 с мочой у пациентов с СД повышается при наличии нефропатии [9, 72] и коррелирует с выраженностью макрофагальной инфильтрации интерстиция [77].

Предпринимаются попытки связать развитие ДН с продукцией интерлейкинов. Наиболее изучен в этом отношении интерлейкин-6. В большинстве работ [8, 19, 62, 72] выявлена закономерность между повышением его уровня и альбуминурией. Обнаружена прямая корреляция между толщиной клубочковых базальных мембран и содержанием интерлейкина-6 в крови у пациентов с СД 2-го типа [19]. Описана взаимосвязь альбуминурии с экскрецией интерлейкина-6 и интерлейкина-8 у этих больных [72]. По нашим данным, высокий уровень интерлейкина-10 в крови у больных СД 1-го типа сочетается с быстрым прогрессированием микроангиопатий [1].

Приведенные данные косвенно подтверждают роль хронического низкоинтенсивного воспаления в формировании нефропатии у пациентов с СД. Задачей будущих исследований является определение наиболее информативных маркеров, отражающих воспалительные реакции в почках при СД.

Подходы к коррекции воспалительных реакций при ДН

Участие воспалительных реакций в формировании ДН ставит вопрос о возможностях и клиническом значении их коррекции.

Инсулин. Во многих цитировавшихся выше работах описывается связь между стадией воспаления в почках и гипергликемией. Это дает основание предполагать, что коррекция уровня глюкозы может влиять на интенсивность воспалительных реакций. Как показано в экспериментах, введение инсулина крысам с СД уменьшает экспрессию ICAM-1 и мононуклеарную инфильтрацию клубочков [63, 69]. Вместе с тем гиперинсулинемия может оказывать провоспалительный эффект. Установлено, что высокий уровень инсулина повышает экспрессию ICAM-1 в эндотелиальных клетках и стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелию [52].

Препараты сульфонилмочевины. Вероятно, любые средства, понижающие уровень глюкозы, уменьшают воспаление при СД. Однако этот эффект может быть не одинаков у разных препаратов. Так, в эксперименте показаны преимущества глик- лазида перед глибенкламидом по уменьшению выраженности макрофагальной миграции в почки, экспрессии ICAM-1 и темпов развития гломерулосклероза. Благоприятные эффекты гликлазида оказались связаны с его антиоксидантными свойствами [53].

Тиазолидиндионы. Помимо повышения чувствительности к инсулину, агонисты PPAR-y тиазолидиндионы (глитазоны) оказывают антипротеину- рический эффект при СД [49]. Нефропротектив- ные свойства этих препаратов могут отчасти объясняться их прямым действием на почки, в том числе противовоспалительным. Показано, что у животных с СД розиглитазон блокирует активацию NF-kB в мезангиальных клетках и уменьшает их пролиферацию и апоптоз [79]. Подавление NF-kB в мезангиоцитах розиглитазоном уменьшает продукцию МСР-1 и хемотаксис моноцитов [23]. В культивируемых канальцевых клетках розиглитазон снижает экспрессию 1САМ-1, индуцированную ФНОа и интерлейкином-1. Эти эффекты также связаны с блокированием NF-kB [40]. Агонисты PPAR-y, в частности пиоглитазон, ингибируют пролиферацию канальцевых клеток и синтез ими МСР-1 в условиях избытка глюкозы [55]. Кроме того, агонисты PPAR-y блокируют синтез провоспалительных цитокинов моноцитами [36]. Лечение пиоглитазоном больных СД 2-го типа, осложненным ДН, сопровождается снижением уровня в крови С-реактивного белка и интерлейкина-6 [5]. Установленное влияние глитазонов на клетки нефронов и воспалительные клетки позволяет предполагать, что данные препараты могут оказывать неф- ропротективный эффект независимо от сахарпони- жающего действия.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРА). Установление роли ангиотензина II в активации NF-kB и продукции цитокинов позволяет предполагать, что вещества, блокирующие синтез или рецепцию ангиотензина II, оказывают противовоспалительное действие. У животных с экспериментальным диабетом АРА ингибируют синтез субъединицы NF-kB р65, уменьшают продукцию МСР-1 и макрофагальную инфильтрацию в почках [39]. Применение лизиноприла у больных СД 2-го типа, имеющих микро- или макроальбуминурию, сопровождается уменьшением экскреции с мочой МСР-1 и альбумина [6]. Как эналаприл, так и кан- десартан уменьшают уровень циркулирующих ICAM-1 у больных СД 2-го типа [61]. Таким образом, в реализации нефропротективных эффектов ингибиторов АПФ и АРА, доказанных многочисленными исследованиями, могут иметь значение их противовоспалительные свойства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Терапия статинами приводит к уменьшению степени хронического воспаления в сосудистой стенке, что немаловажно при атеросклерозе [68]. По аналогии противовоспалительные эффекты статинов в почках могут иметь значение для нефропротекции. По экспериментальным данным церивастатин снижает активацию NF-kB, экспрессию ICAM-1, макрофагальную инфильтрацию клубочков и препятствует росту альбуминурии на ранних стадиях ДН у крыс со стрептозотоциновым диабетом [74]. Кроме того, препарат уменьшает вызванную СД гиперэкспрессию МСР-1 и ТФРр в почках, что сочетается с уменьшением макрофагальной инфильтрации и экспансии мезангия [54]. Описанные свойства не связаны с липидснижающим действием и относятся к числу так называемых плейотропных эффектов статинов.

Фибраты. Выступая в качестве лигандов PPARa, фибраты не только оказывают благоприятное влияние на липидный обмен, но и снижают интенсивность воспаления. В частности, они уменьшают воспалительные реакции, окислительный стресс, миграцию и рост гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, блокируя сигнальные пути, связанные с NF-kB [25]. In vitro показано, что фенофиб- рат уменьшает адгезию лейкоцитов на мезангиальных клетках в условиях культивирования с избытком глюкозы [58]. У мышей линии db/db (модель СД 2-го типа) фенофибрат уменьшает экспансию мезангия и альбуминурию [57]. Заметим, что неф- ропротективное действие статинов и фибратов пока не доказано в контролируемых исследованиях.

Макролидные антибиотики. Противовоспалительные свойства макролидных антибиотиков связаны с угнетением активации NF-kB в лейкоцитах, ингибированием генов молекул адгезии, торможением продукции провоспалительных цитокинов [71]. В экспериментах показано нефропротектив- ное действие эритромицина при СД. Установлено, что у крыс со стрептозотоциновым диабетом этот препарат уменьшает экспрессию ICAM-1 и макрофагальную инфильтрацию клубочков, тормозит синтез коллагена IV типа, препятствует развитию гипертрофии клубочков, экспансии мезангия и росту альбуминурии. Указанные эффекты связаны со способностью эритромицина угнетать активность NF-kB [73].

Иммуносупрессанты применяются у больных СД после трансплантации почки. Они характеризуются выраженной способностью подавлять воспалительные реакции. В последние годы для иммуносупрессии у реципиентов почечного трансплантата применяют мофетила микофенолат. Механизм его действия связан с ингибированием инозинмонофосфатдегидрогеназы — главного фермента в синтезе гуанинсодержащих нуклеотидов, локализующимся главным образом в активированных лимфоцитах. В экспериментальных работах показано, что терапия микофенолатом снижает альбуминурию, уменьшает инфильтрацию клубочков и интерсти- ция и тормозит развитие нефросклероза у животных, больных диабетом [60, 75]. Нефропротектив- ная активность мофетила микофенолата у пациентов с СД нуждается в изучении.

Перспективные подходы. Изучение медиаторов воспалительных реакций позволило выделить несколько новых объектов для противовоспалительной терапии при ДН. По экспериментальным данным, ингибиторы протеинкиназы С уменьшают выраженность воспалительных реакций, в частности тормозят экспрессию ICAM-1 и адгезию нейтрофилов к эндотелию в условиях гиперинсулине- мии [52]. Ингибирование данного фермента приводит к подавлению синтеза МСР-1 в культуре мезангиальных клеток [27]. Ингибитор р-изоформы протеинкиназы С рубокситаурин уменьшает экспрессию остеопонтина, аккумуляцию макрофагов и развитие тубулоинтерстициального фиброза при экспериментальном СД [37]. NF-kB — еще одна потенциальная мишень для противовоспалительных средств. В экспериментах показано, что применение ингибитора NF-kB уменьшает синтез МСР-1 и макрофагальную инфильтрацию в почках [39]. Воспалительные реакции в почках при СД блокируют также ингибиторы альдозоредуктазы [69], блокаторы ангиогенеза [32], простациклины [81].

Таким образом, изучение влияния препаратов разных классов, применяющихся в лечении ДН, на течение воспалительных реакций в почках позволяет с новых позиций оценить механизм их нефро- протективного действия. Дальнейшее исследование роли воспалительных реакций в развитии ДН, несомненно, поможет найти новые подходы к профилактике и лечению этого грозного осложнения.

Список литературы

1. дарь И. А. Клинические, метаболические и иммунные особенности развития и прогрессирования поздних осложнений сахарного диабета: Автореф. дис. ... Д-ра мед. наук. - Новосибирск, 1997.

2. Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин С. Е. Межклеточные взаимодействия. - 2-е изд. - М., 2003.

3. Райт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. - М., 2000. - С. 83-96.

4. Шестакова М. В., Кочемасова Т. В., Горелышева В. А. и др. // Тер. арх - 2002. - № 6. - С. 24-27.

5. Agarwal R. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2006. - Vol. 290, N 3. - P. F600-F605.

6. Amann В., Tinzmann R., Angelkort B. // Diabetes Care. - 2003.- Vol. 26, N 8. - P. 2421-2425.

7. Andersen С. В., Blaehr H., Ladefoged S., Larsen S. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1992. - Vol. 7, N 2. - P. 147-154.

8. Aso Y., Yoshida N., Okumura K. et al. // Clin. Chim. Acta. - 2004.- Vol. 348, N 1-2. - P. 139-145.

9. Banba N., Nakamura Т., Matsumura M. et al. // Kidney Int. -2000. - Vol. 58, N 2. - P. 684-690.

10. Baumgartner-Parzer S. M., Wagner L., Pettermann M. et al. // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38, N 11. - P. 1367-1370.

11. Boulbou M. S., Koukoulis G. N., Makri E. D. et al. // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 98, N 1. - P. 39-44.

12. Burke A. P., Kolodgie F. D., Zieske A. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, N 7. - P. 1266-1271.

13. Chiarelli F., Cipollone F., Mohn A. et al. // Diabetes Care. - 2002.- Vol. 25, N 10. - P. 1829-1834.

14. Chow F., Ozols E., Nikolic-Paterson D. J. et al. // Kidney Int. -2004. - Vol. 65, N 1. - P. 116-128.

15. Chow F. Y., Nikolic-Paterson D. J., Atkins R. C., Tesch G. H. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - Vol. 19, N 12. - P. 2987-2996.

16. Chow F. Y., Nikolic-Palerson D. J., Ozols E. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, N 6. - P. 1711-1722.

17. Chow F. Y., Nikolic-Paterson D. J., Ozols E. et al. // Kidney Int. - 2006. - Vol. 69, N 1. - P. 73-80.

18. Cohen M. P., Shea E., Chen S. et al. // J. Lab. Clin. Med. - 2003.- Vol. 141, N 4. - P. 242-249.

19. Dalla Vestra M., Mussap M., Gallina P. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16. - Suppl. 1. - P. S78-S82.

20. Delerive P., Fruchart J. C., Staels B. // J. Endocrinol. - 2001. -Vol. 169, N 3. - P. 453-459.

21. Feng L., Matsumoto C., Schwartz A. et al. // Diabetes Care. - 2005.- Vol. 28, N 2. - P. 379-384.

22. Furuta Т., Saito Т., Ootaka T. et al. // Am. J. Kidney Dis. - 1993. - Vol. 21, N 5. - P. 480-485.

23. Gruden G., Setti G., Hayward A. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -2005. - Vol. 16, N 3. - P. 688-696.

24. Guan Y., Breyer M. D. // Kidney Int. - 2001. - Vol. 60, N 1. -P. 14-30.

25. Guan Y. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, N 11. - P. 2801-2815.

26. Guler S., Cakir B., Demirbas B. et al. // Horm. Res. - 2002. -Vol. 58, N 2. - P. 67-70.

27. Ha H., Yu M. R., Choi Y. J. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, N 4. - P. 894-902.

28. Hartner A., Veelken R., Wittmann M. et al. // BMC Nephrol. -2005. - Vol. 6, N 1. - P. 6.

29. Hirata K., Shikata K., Matsuda M. et al. // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41, N 2. - P. 185-192.

30. Hofmann M. A., Schiekofer S., Isermann B. et al. // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42. N 2. - P. 222-232.

31. Hsueh W. A., Jackson S., Law R. E. // Diabetes Care. - 2001. -Vol. 24, N 2. - P. 392-397.

32. Ichinose K., Maeshima Y., Yamamoto Y. et al. // Diabetes. - 2005. Vol. 54, N 10. - P. 2891-2903.

33. Ihm С. G., Park J. K., Hong S. P. et al. // J. Korean. Med. Sci. - 1997. - Vol. 12, N 6. - P. 539-544.

34. Ihm C. G., Park J. K., Hong S. P. et al. // Nephron. - 1998. -Vol. 79, N 1. - P. 33-37.

35. Iwamoto M., Mizuiri S., Arita M., Hemmi H. II Tohoku J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 206, N 2. - P. 163-171.

36. Jiang C., Ting А. Т., Seed B. // Nature. - 1998. - Vol. 391, N 6662. - P. 82-86.

37. Kelly D. J., Chanty A., Gow R. M. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, N 6. - P. 1654-1660.

38. Kikuchi Y., Kobayashi S., Hemmi N. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - Vol. 19, N 3. - P. 602-607.

39. Lee F. Т., Cao Z., Long D. M. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -2004. - Vol. 15, N 8. - P. 2139-2151.

40. Lee S., Kim W., Kang K. P. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. -2005. - Vol. 20, N 6. - P. 1057-1065.

41. Leinonen E. S., Hiukka A., Hurt-Camejo E. et al. // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 256, N 2. - P. 119-127.

42. Lhotta K., Neumayer H. P., Joannidis M. et al. // Clin. Sci. - 1991. - Vol. 81, N 4. - P. 477-481.

43. Lynn E. G., Stow Y. L. et al. // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57, N 4. - P. 1472-1483.

44. Matsui H., Suzuki M., Tsukuda R. et al. // Diabet. Res. Clin. Pract. - 1996. - Vol. 32, N 1-2. - P. 1-9.

45. Meleth A. D., Agron E., Chan С. С. et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, N 11. - P. 4295-4301.

46. Mene P., Caenazzo C., Pugliese F. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16, N 5. - P. 913-922.

47. Mezzano S., Droguett A., Burgos M. E. et al. // Kidney Int. - 2003.- Vol. 86. - Suppl. - P. S64-S70.

48. Morcos M., Sayed A. A., Bierhaus A. et al. // Diabetes. - 2002. -Vol. 51, N 12. - P. 3532-3544.

49. Nakamura Т., Ushiyama C., Suzuki S. et al. // Diabet. Med. - 2001. - Vol. 18, N 4. - P. 308-313.

50. Narumi S., Onozato M. L., Tojo A. et al. // Nephron. - 2001. -Vol. 89, N 2. - P. 161-171.

51. Nelson С. L., Karschimkus C. S., Dragicevic G. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20, N 11. - P. 2420-2426.

52. Okouchi M., Okayama N., Shimizu M. et al. // Diabetologia. -2002. - Vol. 45, N 4. - P. 556-559.

53. Onozato M. L., Tojo A., Goto A., Fujita T. // Kidney Int. - 2004.- Vol. 65, N 3. - P. 951-960.

54. Ota Т., Takamura Т., Ando H. et al. // Diabetologia. - 2003. -Vol. 46, N 6. - P. 843-851.

55. Panchapakesan U., Pollock С. A., Chen X. M. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2004. - Vol. 287, N 3. - P. F528-F534.

56. Park С. W., Kim J. H., Lee J. H. et al. // Diabetologia. - 2000.- Vol. 43, N 12. - P. 1544-1553.

57. Park С. W., Zhang Y., Fan X. F. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -2003. - Vol. 14. - P. 393A.

58. Park С. W., Kim H. W., Ко S. H. et al. // Diabetes. - 2006. -Vol. 55, N 4. - P. 885-893.

59. Riser B. L., Varani J., Cortes P. et al. // Am. J. Pathol. - 2001.- Vol. 158, N 1. - P. 11-17.

60. Rodriguez-Iturbe В., Quiroz Y., Shahkarami A. et al. // Kidney Int. - 2005. - Vol. 68, N 3. - P. 1041-1047.

61. Rosei E. A., Rizzoni D., Muiesan M. L. et al. // J. Hypertens. -2005. - Vol. 23, N 2. - P. 435-444.

62. Saraheimo M., Teppo A. M., Forsblom С. et al. // Diabetologia. -2003. - Vol. 46, N 10. - P. 1402-1407.

63. Sassy-Prigent C., Heudes D., Mandet C. // Diabetes. - 2000. -Vol. 49, N 3. - P. 466-475.

64. Satriano J. A., Banas В., Luckow B. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 8, N 4. - P. 596-603.

65. Seki N., Bujo H., Jiang M. et al. // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 178, N 1. - P. 1-7.

66. Shappell S. В., Mendoza L. H., Gurpinar T. et al. // Nephron. -2000. - Vol. 85, N 2. - P. 156-166.

67. Sivarajah A., Chatterjee P. K., Patel N. S. et al. // Am. J. Nephrol. - 2003. - Vol. 23, N 4. - P. 267-276.

68. Steffens S., Mach F. // Semin. Vasc. Med. - 2004. - Vol. 4, N 4. - P. 417-422.

69. Sugimoto H., Shikata K., Hirata K. et al. // Diabetes. - 1997. -Vol. 46. - P. 2075-2081.

70. Takebayashi К., Matsumoto S., Aso Y., Inukai T. // J. Diabetes Complications. - 2006. - Vol. 20, N 2. - P. 98-104.

71. Tamaoki J., Kadota J., Takizawa H. // Am. J. Med. - 2004. -Vol. 117. - Suppl. 9. - P. A5S-A11S.

72. Tashiro K., Koyanagi I., Saitoh A. et al. // J. Clin. Lab. Anal. -2002. - Vol. 16, N I. - P. 1-4.

73. Tone A., Shikata K., Sasaki M. et al. // Diabetologia. - 2005. -Vol. 48, N 11. - P. 2402-2411.

74. Usul H., Shikata K., Matsuda M. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. - Vol. 18. - P. 265-272.

75. Utimura R., Fujihara С. К., Mattar A. L. et al. // Kidney Int. -2003. - Vol. 63, N 1. - P. 209-216.

76. Viedt C., Dechend R., Fei J. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, N 6. - P. 1534-1547.

77. Wada Т., Furuichi K., Sakai N. et al. // Kidney Int. - 2000. -Vol. 58, N 4. - P. 1492-1499.

78. Wang S. N.. LaPage J., Hirschberg R. // Kidney Int. - 2000. -Vol. 57, N 3. - P. 1002-1014.

79. Weissgarten J., Berman S., Efrati S. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. Vol. 21, N 5. - P. 1198-1204.

80. Wu J. Т., Kral J. G. // J. Surg. Res. - 2005. - Vol. 123, N 1. -P. 158-169.

81. Yamashita Т., Shikata K., Matsuda M. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2002. - Vol. 57, N 3. - P. 149-161.

82. Young B. A., Johnson R. J., Alpers С. E. et al. // Kidney Int. - 1995. - Vol. 47, N 3. - P. 935-944.


Об авторах

И. А. Бондарь

Новосибирский государственный медицинский университет


Россия


В. В. Климонтов

Новосибирский государственный медицинский университет


Россия


Для цитирования:


Бондарь И.А., Климонтов В.В. Иммуновоспалительные механизмы в формировании диабетической нефропатии. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(2):34-40. https://doi.org/10.14341/probl200753234-40

For citation:


Bondar I.A., Klimontov V.V. Immune inflammatory mechanisms in the development of diabetic nephropathy. Problems of Endocrinology. 2007;53(2):34-40. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753234-40

Просмотров: 142


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)