Влияние орлистата на постпрандиальную гликемию в пероральном тес те толерантности к глюкозе и другие метаболические па раметры у больных сахарным диабетом 2-го типа

Орлистат, препарат для лечения ожирения, подавляя всасывание жиров, способствует не только снижению массы (МТ), но и существенному улучшению липидного обмена [2, 4, 6]. Поскольку при сахарном диабете (СД 2-го типа) у тучных людей ведущим патогенетическим механизмом развития заболевания является избыток МТ, то возникает естественный вопрос: какое влияние на углеводный обмен у пациентов с СД 2-го типа оказывает орлистат? В частности, снижая утилизацию пищевых жиров [8], он может косвенно улучшать параметры не только жирового, но и углеводного обмена, например постпрандиальную гликемию, которой в последнее время придается особое значение в прогрессировании сосудистых осложнений СД. Исследование этого потенциального эффекта ор- листата могло бы расширить представление о его действии у тучных больных СД 2-го типа.

С этой целью нами проведено исследование влияния монотерапии ингибитором кишечных липаз (орлистатом) на постпрандиальную гликемию в пероральном тесте толерантности к глюкозе (ПТТГ) и другие метаболические показатели у тучных больных СД 2-го типа.

Материалы и методы

В исследование вошло 26 больных с СД 2-го типа легкого течения (возраст 53,07 ± 6,70 года) с длительностью заболевания 2,60 ± 2,91 года: 20 женщин (возраст 53,15 ± 7,18 года) с продолжительностью СД 2-го типа 2,99 ±3,18 года и 6 мужчин (возраст 52,83 ± 6,97 года) с длительностью СД 1,30 ± 1,19 года. К концу исследования исключено 2 человека в связи с их неявкой на плановые визиты.

До назначения орлистата все больные находились на диетотерапии, но без строгого контроля калорийности. Всем им был назначен орлистат 120 мг — по 1 капсуле 3 раза в день перед основными приемами пищи. Доза орлистата в ходе исследования оставалась неизмененной.

Лечение орлистатом проводили на фоне субкалорийной диеты (ограничение до 1200 ккал в сут), соблюдение которой контролировали по индивидуальному дневнику режима питания. Кроме регулярного клинического осмотра, у больных измеряли пульс, артериальное давление, рост, МТ, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ).

ОТ измеряли сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12-го ребра и верхним передним краем подвздошной кости. Индекс МТ (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = МТ (кг)/(рост, м)². Динамику МТ (ДМТ) ИМТ (ДИМТ), ОТ (ДОТ) рассчитывали как процентное изменение соответствующих показателей по отношению к 1-му визиту.

ПТТГ проводили с нагрузкой 75 г глюкозы с определением уровня глюкозы крови натощак, а затем через 1 и 2 ч после углеводной нагрузки. Уровень глюкозы определяли в цельной капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра Глюкотренд (фирма ”Ф. Хоффманн-Ля Рош", Швейцария). Уровень гликированного гемоглобина (НЬА_1С) определяли методом Ионообменной хроматографии на микроколонках фирмы "Boehringer Mannheim" (Австрия) (норма 4,7— 6,4%). Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли хемилюминесцентным методом на анализаторе Immulite (США) (норма О— 17 мкЕд/л). Определяли также уровни общего холестерина (ОХС), липидов низкой плотности (ЛПНП), липидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ).

Кроме того, для оценки чувствительности к инсулину определяли индекс инсулинорезистентно- сти (ИР) по методу НОМА (Homeostasis Model Assessment), используя следующую формулу: ИР-НОМА — глюкозы натощак (ммоль/л) • инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5 [12].

Площадь под гликемической кривой в ПТТГ рассчитывали методом трапеций (см. рисунок):

S = At • ((Г1 + Г2)/2),                                    (1)

где Г1 и Г2 — уровни глюкозы крови в соседних точках ПТТГ, At — интервал времени между Г1 и Г2.

С помощью формулы трапеций были рассчитаны (см. рисунок): S — площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте, S1 — площадь над уровнем ГН, S2 — площадь над уровнем гликемии 5,6 ммоль/л.

Из всех возможных формул, отражающих повышение гликемии в тесте в относительных показателях, были выбраны только 2, которые, как было показано ранее [1], наиболее приемлемы для анализа:

1. Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей ГН (S1 на рисунке), в постпрандиальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л (S2 на рисунке):

os_1/2 = S1/S2- 100%.                                     (2)

2. Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л (S2 на рисунке), в постпрандиальную гликемию в ПТЩБ):

os^ = S2/S -100%.                                        (3)

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы SPSS 11.0 for Windows с применением методов дескриптивной, вариационной, непараметрической статистики. Сравнение с другими исследованиями проводили по базе данных The Cochrane Library [15] с помощью компьютерной программы Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 4.2 for Windows. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2003.

Результаты и их обсуждение

Выявлено достоверное снижение МТ с 101,95 ± 15,86 до 93,23 ± 14,63 кг (р < 0,001), ИМТ с 37,37 ± 5,30 до 33,85 ± 4,62 кг/м² (р < 0,01), ОТ с 113,66 ± 10,19 до 105,42 ± 8,16 см (р < 0,001).

Причем достоверное снижение этих показателей отмечалось уже через 1 мес лечения (2-й визит) и сохранялось до конца исследования (6 мес).

Процент больных, похудевших более чем на 5— 10% от исходной МТ, представлен в табл. 1. Ко 2-му визиту (через 1 мес) лишь 11,5% пациентов похудели на 5—10%. Но уже к 3-му визиту (через 3 мес) их количество составило 61,5%, а похудев-

Таблица 1

Изменение антропометрических показателей по визитам относительно исходного уровня

ших более чем на 10% — 7,7%. К 4-му визиту (6-й месяц) больные продолжали худеть, что привело соответственно к увеличению числа пациентов, похудевших более чем на 10%, до 29,2% и уменьшению доли лиц, похудевших менее чем на 5%, до 16,7%. Аналогичная динамика прослеживается при анализе изменения ИМТ и ОТ. Таким образом, лечение орлистатом в течение 6 мес вызывает заметное (более 5%) снижение МТ и ОТ у большинства больных СД 2-го типа (см. табл. 1).

Для повышения объективности интерпретации полученных данных нами был проведен метаанализ представленных в печати результатов по ДМТ у больных СД 2-го типа, получавших орлистат. Используя предложенный The Cochrane Collaboration метод слияния собственных и международных достоверных данных, мы установили, что в нашем исследовании произошло большее снижение МТ и ОТ, при этом изменение ИМТ оказалось сравнимо с данными других исследований [3, 7, 9—12, 14, 15] (табл. 2). Это можно объяснить тем, что в нашем исследовании предусматривались не только прием орлистата, но и соблюдение больными более строгой, чем в других исследованиях, субкалорийной (ограничение до 1200 ккал в сут) диеты. Таким образом, орлистат положительно влияет на МТ, особенно при соблюдении больным субкалорийной диеты.

В конце лечения выявлено достоверное снижение уровней глюкозы крови натощак (р = 0,001) и НЬА_1С (р = 0,004) по сравнению с 1-м визитом. При анализе динамики уровня глюкозы крови натощак отмечается, что достоверное улучшение происходит уже к концу 1-го месяца лечения (2-й визит, р < 0,05). Достоверное снижение уровня НЬА_1С наблюдается уже на 3-м месяце лечения (3-й визит, р < 0,05) (табл. 3).

При сопоставлении полученных нами результатов с данными аналогичных исследований из базы The Cochrane Library [3, 7, 12, 14, 15] (табл. 4) видно, что снижение уровня НЬА_1С в нашем исследовании более выражено, а снижение уровня глюкозы крови натощак несколько ниже, чем в аналогичных международных исследованиях. Можно предположить, что орлистат мало влияет на уровень глюкозы крови натощак. Вместе с тем, снижая поступление пищевых жиров в организм в течение дня, он улучшает контроль гликемии в течение дня, что в конечном счете ведет к более существенному снижению НЬА_)С, чем ГН.

Таблица 2

Примечание. * — р < 0,05 по отношению к предшествующему визиту.

Таблица 4

Влияние орлистата на уровень НЬА_1е и глюкозы крови натощак (сравнительный анализ)

НЬА_1с, %

Такой вывод в определенной степени подтверждается и результатами ПТТГ, проведенного у этих больных в динамике. В частности, в ПТТГ, проведенном на последнем визите, отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак, через 1 и 2 ч по сравнению с ПТТГ, проведенным на 1-м визите (р < 0,05). Таким образом, лечение орлистатом сопровождается достоверным улучшением абсолютных показателей гликемии в ПТТГ. В результате и общая площадь под гликемической кривой в ПТТГ (параметр S на рисунке) существенно (р < 0,001) уменьшилась по сравнению с исходными показателями (с 1676,54 ± 288,73 до 1442,75 ± 278,10 ммоль/л • мин).

Отсутствовала достоверная динамика площади S1 (с 645,92 ± 157,65 до 583,25 ± 137,61 ммоль/ л • мин; р = 0,087), т. е. гликемии, превышающей тощаковые значения в тесте (см. рисунок). С другой стороны, выявлено достоверное повышение OS_1/2 (с 67,18 ± 18,07 до 80,24 ± 19,75%; р = 0,006), т. е. вклада постпрандиальной гликемии, превышающей ГН, в постпрандиальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л. Также достоверно понизился и OS_2/s (с 58,63 ± 7,90 до 51,93 ± 8,23%, р < 0,001), т. е. вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 мммоль/л, в постпрандиальную гликемию в ПТТГ.

Таким образом, анализ площади в относительных величинах (OS_l/2 и OS_2/s) устраняет неоднозначность результатов, полученных при анализе площади в абсолютных цифрах (S1 в частности). Как было показано нами ранее [1], это обусловлено устранением методических ошибок, возникающих при работе с абсолютными показателями гликемии в тесте. Итак, можно сделать вывод, что лечение орлистатом достоверно и положительно влияет на постпрандиальную гликемию.

Таблица 5

Динамика уровня ИРИ (мкЕд/мл) в ходе ПТТГ

Таблица 6

Лабораторные показатели липидного обмена в ходе исследования

Примечание. * р < 0,05 по отношению к предшествующему визиту.

Достоверной динамики уровня ИРИ в ходе ПТТГ на фоне лечения орлистатом не выявлено (табл. 5), что свидетельствует об отсутствии прямого влияния орлистата на секрецию инсулина.

Достоверных изменений (с 13,86 ± 9,91 до 10,85 ± 7,58, р = 0,155) индекса ИР-НОМА в ходе исследования не выявлено. Поскольку в этот расчет входят показатели ГН и уровень ИРИ, которые достоверно не изменились у обследованных, то полученный результат вполне закономерен.

В ходе лечения орлистатом выявлено достоверное снижение уровня ОХС (р = 0,012) и ЛПНП (р = 0,036) только в 1-й месяц лечения. Это указывает на то, что дислипидемия у обследованных была не метаболической, а связанной с питанием больных, которое откорректировали с момента назначения орлистата. К концу исследования (6-й месяц) достоверных изменений в уровне ЛПВП не получено. Изменения в уровне ТГ в ходе исследования недостоверны (р = 0,346) (табл. 6).

К концу исследования произошло достоверное снижение уровней систолического (с 139,81 ± 16,34 до 131,04 ± 13,75 мм рт. ст., р = 0,024) и диастолического артериального давления (с 87,69 ± 9,19 до 81,87 ± 8,45 мм рт. ст., р = 0,035).

Таким образом, назначение больным СД 2-го типа орлистата на фоне субкалорийной диеты положительно влияет на динамику не только МТ, но и углеводного и липидного обмена, а также артериального давления.

Выводы

1. На фоне лечения орлистатом больных СД 2-го типа с ожирением выявлено достоверное снижение МТ, ИМТ и ОТ. При этом отмечено, что уже в 1-й месяц большинство из них теряют до 5% МТ, а к концу лечения у большинства пациентов происходит снижение веса более чем на 5% от исходного.
2. Лечение орлистатом вызывает достоверное снижение уровней глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии, НЬА_1С, ОХС и ЛПНП, систолического и диастолического артериального давления.
3. Орлистат не относился к сахароснижающим и антигипертензивным препаратам, в связи с чем снижение уровней глюкозы крови, НЬА_)С, а также показателей артериального давления не связано с его прямым действием.