Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Экскреция инсулиноподобного фактора роста 1 и фактора роста эндотелия сосудов с мочой у больных сахарным диабетом 1-го типа с нефропатиeй

https://doi.org/10.14341/probl20075363-7

Полный текст:

Аннотация

Целью исследования было изучение мочевой экскреции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) на разных стадиях нефропатии у больных сахарным диабетом (СД) 1-го типа. Обследовано 57 больных, в том числе 22 с нормальной альбуминурией, 23 с микроальбуминурией, 12 с протеинурией. Экскреция ИФР-1 и ФРЭС была повышена у больных с микроальбуминурией и протеинурией по сравнению с контролем (ИФР-1: р = 0,004 и р = 0,00008; ФРЭС: р = 0,06 и р = 0,02 соответственно). Экскреция ростовых факторов обратно коррелировала со скоростью клубочковой фильтрации и уровнем гемоглобина (11ФР: г = -0,43 и r = -0,41; ФРЭС: r = -0,14 и r = -0,27 соответственно). У больных с норма- и микроальбуминурией экскреция ИФР-1 была связана с толщиной клубочковой и ка-нальцевой базальной мембраны (r = 0,59 и г= 0,53) и числом ма,1ых отростков подоцитов (r = -0,69). Экскреция ФРЭС коррелировала с обьемом мезангия (r = 0,69) и толщиной клубочковой базальной мембраны (r = 0,53). ИФР-1, но не ФРЭС, положительно коррелировал с HbАlc (r = 0,47 и r = 0,02). Можно сделсть вывод, что повышенная мочевая экскреция ИФР-1 и ФРЭС у больных СД 1-го типа связана с развитием нефропатии и может использоваться д.гя ранней диагностики этого осложнения.

Для цитирования:


Бондарь И.А., Климонтов В.В. Экскреция инсулиноподобного фактора роста 1 и фактора роста эндотелия сосудов с мочой у больных сахарным диабетом 1-го типа с нефропатиeй. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(6):3-7. https://doi.org/10.14341/probl20075363-7

For citation:


Bondar I.A., Klimentov V.V. Renal excretion of insulin-like growth factor 1 and vascular endothelial growth factor in patients with type 1 diabetes with nephropathy. Problems of Endocrinology. 2007;53(6):3-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl20075363-7

Диабетическая нефропатия (ДН) — одно из наиболее частых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД), в основе которого лежит процесс склерозирования почечной ткани. В настоящее время не вызывает сомнений, что гипергликемия является главным патогенетическим фактором, запускающим процесс склерозирования клубочков и интерстиция почек при СД. Ее эффект реализуется через изменение экспрессии ряда цитокинов и факторов роста, под контролем которых находится синтетическая функция клубочковых и канальцевых клеток, аккумуляция и распад компонентов межклеточного матрикса (коллагена, гликозаминогликанов, фибронектина и др.) [1, 2]. В последнее время большой интерес исследователей вызывает роль инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и фактора роста сосудистого эндотелия (ФРЭС) в формировании ДН.

ИФР-1 — одноцепочечный полипептид с мол. массой 7,66 кД, аминокислотная последовательность которого высокогомологична С-пептиду и инсулину. Синтез ИФР-1 находится под контролем соматотропного гормона (СТГ), при этом ИФР-1 опосредует ростстимулирующее действие СТГ. В почечных клубочках ИФР-1 вырабатывается в ме- зангиоцитах [8]. ИФР-1 важен для процесса эмбрионального развития почек, гипертрофии и регенерации этого органа, под его контролем находится синтетическая функция почечных клеток, процессы клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции [22].

Важнейшую роль в межклеточных кооперациях в почках играет ФРЭС. Описано несколько молекулярных разновидностей данного, фактора, включая ФРЭС-А, В, С, D. В настоящее время наиболее изучен ФРЭС-А, представляющий собой гликопротеид, секретируемый как гомодимер с мол. массой 45 кД. Способность вырабатывать ФРЭС присуща большинству типов клеток, но не самим эн- дотелиоцитам. Основными продуцентами ФРЭС в клубочках почек человека являются подоциты, а комплексы ФРЭС—рецептор обнаруживаются главным образом в эндотелии [12]. В функции ФРЭС входит регуляция пролиферативной активности и дифференцировки эндотелиальных клеток, проницаемости микрососудов, ангиогенеза и обмена межклеточного матрикса [24].

Важная роль ИФР-1 и ФРЭС в физиологии почек, в частности в регуляции межклеточных и кле- точно-матриксных взаимодействий, дает основания предполагать, что определение экскреции с мочой указанных факторов может являться ценным тестом для ранней диагностики и мониторирования течения ДН. Данные литературы об изменениях мочевой экскреции ИРФ-1 и ФРЭС у больных СД крайне ограничены [4, 6, 10]. Не исследована взаимосвязь экскреции ИФР-1 и ФРЭС со структурными и функциональными изменениями в почках на разных стадиях ДН.

С учетом этого, целью работы явилось изучение мочевой экскреции ИФР-1 и ФРЭС у больных СД 1-го типа с различными стадиями ДН в сопоставлении с изменениями структуры, функции почек и качеством контроля гликемии.

Материалы и методы

Обследовано 57 пациентов (24 мужчины и 33 женщины) в возрасте от 16 до 55 лет (медиана 30 лет), с длительностью заболевания от 1 мес до 41 года (медиана 6 лет). В исследование не включались больные с кетоацидозом, патологией почек недиабетического генеза, обострением сопутствующих заболеваний. Больные были разделены на 3 группы: с нормальной альбуминурией (22 человека, 1-я группа), с микроальбуминурией (23 человека, 2-я группа), с протеинурией (12 больных, 3-я группа). У 3 пациентов с протеинурией выявлен нефротический синдром, у 8 — снижение клиренса креатинина. Клинико-лабораторная характеристика групп представлена в табл. 1, демонстрирующей, что пациенты с выраженной нефропатией в целом были старше, имели большую длительность СД, худшие показатели гликемического контроля, более высокий уровень креатинина и меньшую скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Контрольную группу составили 10 здоровых лиц (6 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 28,8 ± 9,5 года).

Содержания ИФР-1 исследовали в утренней порции мочи методом усиленной ферментной хемолюминесценции на автоматизированном анализаторе "Immulite One" (фирма DPC, США), используя наборы фирмы—производителя прибора. Исследование содержания ФРЭС (точнее, изоформы ФРЭС-А) проводили в утренней порции мочи методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы "Bender MedSystems" (Австрия) с использованием планшеточного ридера BioRad 680 (фирма "BioRad", США) и программного обеспечения "Zemfira". Результаты определения ИФР-1 и ФРЭС приводили к величине экскретируемого креатинина. Исследования проведены в гормональной лаборатории (зав. — канд. мед. наук В. В. Романов) МЦ "Лабораторная диагностика".

Морфологическое исследование биоптатов почек выполнено у 18 больных с ранними стадиями ДН, в том числе у 9 с нормоальбуминурией и у 9 с микроальбуминурией. Нефробиопсия проводилась с целью ранней и дифференциальной диагностики поражения почек у пациентов с факторами риска ДН: при большой длительности СД, неудовлетворительном контроле гликемии, наличии диабетической ретинопатии и/или артериальной гипертензии. Процедура проводилась под ультразвуковым контролем в лаборатории ультразвуковой диагностики (зав. А. В. Сасин) Государственной новосибирской областной клинической больницы. Больные давали письменное информированное согласие на проведение биопсии.

Выраженность изменений в почках оценивали с помощью световой и электронной микроскопии. Срезы для световой микроскопии окрашивали гематоксилином и эозином, ШИК-реакцией, по ван Ги- зону. Относительный объем мезангия определяли с помощью окулярной сетки на 289 точек (Г. Г. Автандилов, 1990). Ультратонкие срезы толщиной 35— 45 нм изучали в электронном микроскопе JEM 1010. Морфометрию структурных элементов нефрона проводили при увеличении в 38 000 раз. Определяли толщину клубочковой и канальцевой базальной мембраны (БМ), а также количество малых отростков подоцитов на 7 мкм БМ. Электронно-микроскопическое исследование почек выполнено в лаборатории ультраструктурных исследований (зав. — проф. Н. П. Бгатова) НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол заседания № 1/11 от 16.11.05 г.).

Статистическая обработка проведена с использованием пакета Statistica 6.0. Учитывая, что распределение большинства изученных признаков было отличным от нормального, применяли методы непараметрической статистики. Межгрупповые различия оценивали с помощью критерия Манна- Уитни и ANOVA Краскела—Уоллиса. Взаимосвязь признаков изучали с помощью рангового корреляционного анализа Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Данные представлены как медианы, 25-й и 75-й перцентили.

Таблица 1

Характеристика групп больных СД 1-го типа с разными стадиями ДН

Показатель

Группа больных

1-я (л = 22)

2-я (л = 23)

3-я (л = 12)

Возраст, годы

25 (21; 34)

28 (19; 34)

43 (30; 48)**

Длительность СД, годы

3,8 (1,5; 6)

7 (4; 12)

17 (11,5; 25,5)**

Доза инсулина, ЕД/кг/сут

0,66 (0,55; 0,8)

0,62 (0,47; 0,8)

0,59 (0,52; 0,75)

НЬА, %

7,9 (7; 9,8)

8,8 (8,1; 10,6)

10,1 (9,2; 12,3)*

Гликемия натощак, ммоль/л

7,9 (6,4; 8,7)

9,8 (6; 11,8)*

9,6 (7,9; 12,4)*

Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л

8,8 (7,5; 10,9)

8,9 (7,7; 12,1)

11,4 (7,6; 12,9)

Креатинин крови, мкмоль/л

85 (76; 93)

81,5 (76; 93)

124,5 (91,5; 325,5)**

СКФ, мл/мин

103 (84,3; 115,5)

102,8 (93,5; 120,5)

60,5 (24,6; 95,4)**

Примечание. Данные представлены как медианы (25-й; 75-й перцентили); звездочки — достоверные (/> < 0,05) различия: одна — с 1-й группой больных, две — с 1-й и со 2-й группами.

Таблица 2

Мочевая экскреция ИФР-1 (в пг/мкмоль) и ФРЭС (в нг/ мкмоль) у больных СД 1-го типа с разными стадиями ДН

Показатель

Группа больных

контроль (л = 10)

1-я (л = 22)

2-я (л = 23)

3-я (л = 12)

ИФР-1

2,14 (1,98; 2,91)

2,52 (2,1; 3,22)

3,68 (2,95; 4,62)*

7,63 (6,04; 13,04)**

ФРЭС

5,37 (3; 9,7)

6,49 (4,39; 10,8)

10,2 (5,76; 19,9)

16,67 (6,98; 45,87)*

Примечание. Звездочки — достоверные < 0,05) различия: одна — с контролем и 1-й группой больных, две — с контролем. 1-й и 2-й группами.

Результаты

Экскреция ИФР-1 и ФРЭС на разных стадиях ДН. Как видно из табл. 2, экскреция ИФР-1 и ФРЭС возрастала по мере увеличения выраженности ДН. У пациентов с нормоальбуминурией содержание в моче обоих факторов роста не отличалось от контроля. У больных с микроальбуминурией экскреция ИФР-1 и ФРЭС была умеренно повышена по сравнению со здоровыми лицами = 0,004 и р = 0,06 соответственно) и с пациентами с нормальной ЭАМ (в обоих случаях р = 0,04). Значительное повышение показателей выявлено у больных с протеинурией: медиана экскреции ИФР-1 в данной группе превышала контроль в 3,6 раза (р = 0,00008), медиана экскреции ФРЭС — в 3,1 раза = 0,02). Содержание ИФР-1 в 3-й группе было достоверно выше, чем в 1-й и 2-й группах больных (д = 0,000005 и р = 0,00006 соответственно). Достоверные различия по уровню ФРЭС имелись только между 1-й и 3-й группами (р = 0,02).

При ранговом корреляционном анализе выявлены значимые взаимосвязи между экскрецией ИФР-1 и уровнем креатинина (г= 0,33, р = 0,01), величиной СКФ (г = -0,43, р = 0,002) и суточной протеинурии (г = 0,39, р = 0,003). Экскреция ФРЭС с этими показателями не коррелировала (г =0,13, /7 = 0,35; г =-0,14, р = 0,03; г = 0,03, р = 0,84 соответственно).

Повышение экскреции ростовых факторов оказалось связанным с выраженностью эритропоэтин- зависимой ("почечной") анемии. Оба фактора обратно коррелировали с уровнем гемоглобина (ИФР: г =-0,41, р = 0,001; ФРЭС: г =-0,27, р = 0,04) и числом эритроцитов (ИФР: г = -0,42, р = 0,001; ФРЭС: г = -0,26, р = 0,05).

Взаимосвязь экскреции ИФР-1 и ФРЭС с ранними морфологическими изменениями в почках. При исследовании биоптатов почек у больных СД с нормо- и микроальбуминурией зафиксированы изменения, характерные для начальных стадий ДН: гипертрофия клубочков, очаговое расширение мезангия, увеличение просвета и утолщение стенок капиллярных петель, утолщение клубочковой и канальцевой БМ, расширение и частичное слияние малых отростков подоцитов, начальные этапы склероза интерстиция и артериол. Средняя толщина гломерулярной БМ составила 530 (440; 650)' нм, толщина канальцевой БМ — 740 (710; 880) нм, количество малых отростков подоцитов — 9,3 (8,2; 11,1) на 7 мкм толщины гломерулярной БМ, отношение объема мезангия к объему клубочков — 23 (20,1; 25,4)%. Как видно из табл. 3, экскреция исследованных факторов роста коррелировала с большинством указанных морфологических параметров, отражающих выраженность ранних стадий ДН.

Взаимосвязь экскреции ИФР-1 и ФРЭС с гликемическим контролем. Содержание ИФР-1 слабо коррелировало с уровнем гликемии натощак (г = 0,29, р = 0,03) и с постпрандиальной гликемией (г = 0,27, р = 0,04). Более тесная взаимосвязь выявлена с НЬА (г =0,47, /7 = 0,001). Экскреция ФРЭС была ассоциирована с уровнем гликемии натощак (г = 0,36, р = 0,005), но не показала связи с постпрандиальной гликемией (г = 0,20, р = 0,14) и НЬА (г = 0,02, р = 0,89).

Наиболее высокий уровень ИФР-1 наблюдался у больных с резкими колебаниями гликемии в течение суток: медиана экскреции ИФР-1 в данной подгруппе (п = 10) составила 7,53 пг/мкмоль креатинина, 25-й и 75-й перцентили — 6,12 и 12,6 пг/ мкмоль соответственно. В отношении ФРЭС подобной закономерности не выявлено.

Между ИФР-1 и ФРЭС прослеживалась умеренная корреляционная взаимосвязь (/• = 0,55, р = 0,00001).

Таблица 3

Корреляции мочевой экскреции ИФР-1 и ФРЭС со структурными параметрами почек у больных СД 1-го типа с нормо- и микроальбуминурией

Показатель

ИФР-1

ФРЭС

Г

Р

Г

Р

Толщина клубочковой БМ, нм

0,59

0,02

0,53

0,05

Толщина канальцевой БМ, нм

0,53

0,04

0,30

0,28

Число малых отростков подоцитов

-0,69

0,004

-0,48

0,08

Объем мезангия

0,34

0,19

0,69

0,004

Примечание, г — коэффициенты ранговой корреляции Спирмена, р — достоверность коэффициентов корреляции.

'В скобках приводятся 25-й и 75-й перцентили.

Обсуждение

Проведенное исследование показало нарастание мочевой экскреции ИФР-1 и ФРЭС у больных СД 1-го типа по мере увеличения выраженности ДН. Вероятно, это отражает увеличение продукции данных медиаторов в почках. Возрастание почечной экспрессии ИФР-1 [16, 20] и ФРЭС [17, 18] выявлено у животных с экспериментальным диабетом. Усиление почечного синтеза ФРЭС обнаружено и у пациентов с ДН [4, 12].

Наиболее вероятным фактором, активирующим синтез ИФР-1 и ФРЭС при СД, является гипергликемия. Проведенные нами исследования показали взаимосвязь между качеством гликемического контроля и экскрецией этих медиаторов с мочой. Это соответствует результатам экспериментов, свидетельствующих, что избыток глюкозы активирует продукцию ИФР-1 и ФРЭС в почечных клетках. In vitro показано, что высокий уровень глюкозы усиливает экспрессию гена ИФР-1 в мезангиоцитах [19], а также синтез ФРЭС в подоцитах [13], мезангиоцитах [4, 17] и в эпителиоцитах канальцев [14]. Наиболее высокий уровень экскреции ИФР-1 зафиксирован нами у пациентов с резкими колебаниями гликемии в течение суток. Данную взаимосвязь можно объяснить тем, что синтез ИФР-1 контролируется СТГ, а продукция последнего возрастает при резких колебаниях гликемии. На стадии клинически выраженной ДН гиперпродукцию ростовых факторов может усиливать анемия и связанная с ней хроническая гипоксия почек. В экспериментах показано, что гипоксия обладает стимулирующим эффектом на синтез ФРЭС. Подобным эффектом обладает ИФР-1 [21].

Повышение синтеза ИФР-1 и ФРЭС может играть важную роль в развитии ДН. Обсуждается несколько путей вовлечения ИФР-1 в патогенез диабетического поражения почек. Установлено, что ИФР-1 повышает продукцию коллагена IV типа и других компонентов межклеточного матрикса [23] и снижает синтез коллагенолитических ферментов [15] в мезангиальных клетках. Тем самым он может способствовать аккумуляции коллагена в мезангии. ИФР-1 вызывает аккумуляцию липидов в мезангиоцитах, что нарушает их сократительные свойства и способствует превращению в "пенистые" клетки [3]. На ранних стадиях нефропатии указанный фактор способствует развитию гипертрофии клубочков [15], а также гиперфильтрации [10]. ИФР-1 оказывает антинатрийуретический эффект [10], что связано с его способностью повышать реабсорбцию натрия в дистальных канальцах [25]. Это свойство ИФР-1 может способствовать задержке натрия и воды у пациентов с ДН.

Роль ФРЭС в развитии ДН связана со способностью данного фактора активировать диацилг- лицеролзависимые изоформы протеинкиназы С — фермента, через который гипергликемия оказывает стимулирующий эффект на синтез межклеточного матрикса [26]. ФРЭС повышает синтез коллагена IV типа в подоцитах [5], стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток [18], увеличивает проницаемость клубочковых капилляров и альбуминурию, а также вызывает воспалительные изменения в клубочках, способствуя привлечению в них мононуклеаров [24]. Значение ФРЭС для развития ДН доказано в экспериментах на животных. Показано, что введение антител к ФРЭС мышам линии db/db с СД тормозит развитие гипертрофии клубочков, препятствует утолщению БМ, росту альбуминурии и повышению уровня креатинина [8]. У крыс со стрептозотоциновым диабетом антитела к ФРЭС уменьшали гипертрофию клубочков, гиперфильтрацию и альбуминурию [7].

Итак, активацию продукции ИФР-1 и ФРЭС в почках при СД можно рассматривать как одно из связующих патогенетических звеньев между гипергликемией и нефросклерозом.

Исследование экскреции ростовых факторов с мочой может использоваться в целях ранней диагностики ДН. Это доказывают обнаруженные нами взаимосвязи экскреции ИФР-1 и ФРЭС с морфологическими параметрами, отражающими степень изменений в почках на ранних стадиях ДН (толщина клубочковой и канальцевой БМ, объем мезангия, количество малых отростков подоцитов). Вероятно, определение экскреции факторов роста может быть прогностическим тестом, позволяющим оценить риск развития нефросклероза. Справедливость данного предположения нуждается в проверке в проспективных исследованиях.

Обнаруженная взаимосвязь экскреции ростовых факторов с параметрами гликемического контроля еще раз подтверждает важность достижения нор- могликемии в профилактике ДН. Установление роли фиброгенных факторов роста в патогенезе ДН позволяет наметить ряд перспективных подходов к лечению данного осложнения. Они заключаются в использовании антител к факторам роста, антагонистов их рецепторов, "нокаутировании" генов ростовых факторов, применении ингибиторов ангиогенеза [19]. Указанные подходы положительно зарекомендовали себя в экспериментах на животных в качестве методов, позволяющих замедлить прогрессирование ДН. Перспективной задачей является установление эффективности данных методов нефропротекции в клинике.

Выводы

  1. Почечная экскреция ИФР-1 и ФРЭС у больных СД 1-го типа возрастает параллельно развитию нефропатии и достигает наибольшей выраженности у пациентов с протеинурией и почечной недостаточностью.
  2. У больных с нормо- и микроальбуминурией экскреция ИФР-1 и ФРЭС отражает выраженность морфологических изменений в почках (утолщение базальных мембран, изменение малых отростков подоцитов и расширение мезангия клубочков), что позволяет рассматривать экскрецию данных факторов в качестве раннего маркера ДН.
  3. Взаимосвязь изменений экскреции ИФР-1 и ФРЭС с качеством метаболического контроля СД подтверждает определяющую роль гипергликемии в развитии ДН.

Список литературы

1. Бондарь И. А., Климонтов В. В. // Проблемы эндокринологии. - 2006. - № 4. - С. 45-49.

2. Дедов И. И., Шестакова M В. Диабетическая нефропатия. -М., 2000.

3. Berfield А. К., Andress D. L., Abrass С. К.//Kidney Int. -2002. -Vol. 62, N 4. -P. 1229-1237.

4. Cha D. R., Kong Y. S., Han S. Y. et al.//J. Endocrinol. -2004. -Vol. 183, N 1. -P. 183-194.

5. Chen S., Kasama Y., Lee J. S. et al.//Diabetes. -2004. -Vol. 53, N 11. -P. 2939-2949.

6. Cummings E. A., Sochett E. В., Dekker M G. et al.//Diabetes. -1998. -Vol. 47, N 8. -P. 1341-1346.

7. De Vriese A. S., Tilton R. G., Elger M et al.//J. Am. Soc. Nephrol. -2001. -Vol. 12, N 5. -P. 993-1000.

8. Elliot S. J., Striker L. J., Hattori M et al.//Endocrinology. -1993. -Vol. 133, N 4. -P. 1783-1788.

9. Flyvbjerg A., Dagnaes-Hansen F., De Vriese A. S. et al.//Diabetes. -2002. -Vol. 51, N 10. -P. 3090-3094.

10. Fujihara M, Uemasu J., Kawasaki H.//Clin. Nephrol. -1996. -Vol. 45, N 6. -P. 372-378.

11. Giordano M., DeFronzo R. A.//Nephron. -1995. -Vol. 71, N l.-P. 10-15.

12. Hohenstein В., Hausknecht В., Boehmer K. et al.//Kidney Int. -2006. -Vol. 69, N 9. -P. 1654-1661.

13. Iglesias-de la Cruz M. C, Ziyadeh F. N., Isono M. et al.//Kidney Int. -2002. -Vol. 62, N 3. -P. 901-913.

14. Kim N. H., Oh J. H., Seo J. A. et al.//Kidney Int. -2005. -Vol. 67, N 1. -P. 167-177.

15. Lupia E., Elliot S. J., Lenz O. et al.//Diabetes. -1999. -Vol. 48, N 8. -P. 1638-1644.

16. Afiyatake N. Shikata K., Wada J. et al.//Nephron. -1999. -Vol. 81, N 3.-P. 317-323.

17. Ohshiro Y, Ma R. C, Yasuda Y. et al.//Diabetes. -2006. -Vol. 55, N 11.-P. 3112-3120.

18. Onozaki A., Afidorikawa S., Sanada H. et al.//Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004. -Vol. 317, N 1. -P. 24-29.

19. Pandya N. M., Dhalla N. S., Santani D. D.//Vasc. Pharmacol. -2006. -Vol. 44, N 5. -P. 265-274.

20. Pugliese G., Pricci F., Locuratolo N. et al.//Diabetologia. -1996. -Vol. 39, N 7. -P. 775-784.

21. Punglia R. S., Lu M, Hsu J. et al.//Diabetes. -1997. -Vol. 46, N 10. -P. 1619-1626.

22. Richmond E. J., Uzri A., Rogol A. D.//Nephron. -2001. -Vol. 89, N 1. -P. 5-9.

23. Schreiber B. D., Hughes M. L., Groggel G. C.//Clin. Nephrol. -1995. -Vol. 43, N 6. -P. 368-374.

24. Schrijvers B. F, Flyvbjerg A., De Vriese A. S.//Kidney Int. -2004. -Vol. 65, N 6. -P. 2003-2017.

25. Wang S. N. Lapage J., Hirschberg R.//J. Lab. Clin. Med. -1999. -Vol. 134, N 2. -P. 154-160.

26. Xia P., Aiello L. P., Ishii H. et al.//J. Clin. Invest. -1996. -Vol. 98, N9.-P. 2018-2026.


Об авторах

И. А. Бондарь

Новосибирский государственный медицинский университет


Россия


В. В. Климонтов

Новосибирский государственный медицинский университет


Россия


Для цитирования:


Бондарь И.А., Климонтов В.В. Экскреция инсулиноподобного фактора роста 1 и фактора роста эндотелия сосудов с мочой у больных сахарным диабетом 1-го типа с нефропатиeй. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(6):3-7. https://doi.org/10.14341/probl20075363-7

For citation:


Bondar I.A., Klimentov V.V. Renal excretion of insulin-like growth factor 1 and vascular endothelial growth factor in patients with type 1 diabetes with nephropathy. Problems of Endocrinology. 2007;53(6):3-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl20075363-7

Просмотров: 93


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)