Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Использование аналогов базального инсулина в сравнении с традиционным НПХ-инсулином в базально-болюсной терапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа

https://doi.org/10.14341/probl200753611-15

Полный текст:

Аннотация

Проведена оценка эффективности и безопасности действия комбинации ультракороткого инсулина аспарт (ново-рапид) с детемиром (левемир) и гларгином (лантус) в сравнении с традиционным HПХ-инсулином (протафан) при базально-болюсной терапии сахарного диабета (СД) 1-го типа через 12 и 24 нед лечения. 112 детей и подростков с СД 1-го типа были разделены на 3 группы в зависимости от выбора базалыюго инсулина. Выявлено достоверное снижение уровня НbА в группе пациентов, получающих лечение детемиром. Аналоги базалыюго инсулина достоверно снижают риск гипогликемии, с одновременным улучшением качества гликемического контроля. Их применение позволило добиться значительного снижения уровня глюкозы плазмы крови натощак с полным отказом от ранних (в 6 ч) дополнительных инъекций инсулина. В группе детей, получавших детемир, произошло повышение суточной дозы, в основном за счет увеличения количества базального инсулина. Доза пищевого инсулина претерпела изменения в группе, получавшей лечение гларгином. ИМТ детей за 24 нед лечения не изменился в группе детемира.

Для цитирования:


Приходина О.А., Сурикова С.В., Гирш Я.В. Использование аналогов базального инсулина в сравнении с традиционным НПХ-инсулином в базально-болюсной терапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(6):11-15. https://doi.org/10.14341/probl200753611-15

For citation:


Prikhodina O.A., Surikova S.V., Girsh Y.V. Basal insulin analogue versus traditional NPH insulin in basal bolus therapy of children and adolescents with type 1 diabetes. Problems of Endocrinology. 2007;53(6):11-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753611-15

Сахарный диабет (СД) на современном этапе продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем мировой медицины. Значительное расширение возрастных границ СД, развитие множества осложнений, высокий процент инвалидизации и смертности больных определяют СД в качестве первых приоритетов национальных программ здравоохранения всех без исключения стран мира, закрепленных нормативными актами ВОЗ [1]. Из года в год растет число детей, заболевших СД, в том числе и в младших возрастных группах. Многочисленные исследования по контролю СД и его осложнений показали, что строгий метаболический контроль позволяет снизить частоту и задержать развитие поздних осложнений СД 1-го типа. В то же время интенсивная инсулинотерапия повышает риск гипогликемии в дневное и ночное время, что обусловлено фармакодинамическими свойствами традиционного НПХ-инсулина [10]. Длительное действие подобных инсулинов сопровождается выраженными пиками их концентрации в крови через 5—7 ч после приема, это и создает предпосылки для ночных гипогликемий. В то же время общая продолжительность действия НПХ-инсулина слишком мала, чтобы обеспечивать требуемый гликемический контроль в течение ночи [5]. Кроме того, точность дозировок зачастую сильно варьирует из-за выраженной вариабельности действия. Применяемые в настоящее время быстродействующие аналоги, например инсулин аспарт (новорапид), более адекватно имитируют нормальный инсулиновый ответ на прием пищи, чем человеческий инсулин короткого действия, что позволяет улучшить контроль гликемии после еды [3, 4, 6], однако из-за короткого периода их активности между приемами пищи больные часто повышают дозу базальных инсулинов, фармакокинетические свойства которых далеки от идеальных. В последнее время разработаны аналоги с пролонгированным действием, позволяющие более точно воспроизводить физиологический профиль базальной активности инсулина. К ним относится инсулин гларгин (лантус) и детемир (левемир).

На сегодняшний день лантус является единственным аналогом инсулина длительного действия, при однократном введении которого обеспечивается базальный контроль в течение 24 ч. Данный препарат производится с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, использующей в качестве продуцирующего организма непатогенный лабораторный штамм Esherihia coli (К-12). В молекуле инсулина гларгин аспарагин в 21-м положении А-цепи заменен на глицин, а к С-концу В-цепи в положении 31 и 32 добавлены 2 остатка аргинина. Благодаря этому уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях pH, т. е. в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. Лантус не требует ресуспензирования непосредственно перед введением. После подкожного введения препарат вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров и их диссоциация с образованием димеров и мономеров. Постоянное проникновение димеров и мономеров через мембрану капилляров обеспечивает беспиковый и более длительный профиль активности по сравнению с таковым у НПХ-инсулинов [7].

Вторым на фармацевтическом рынке появился левемир — инсулин детемир, ацилированный аналог инсулина с уникальным механизмом пролонгированного действия [8, 9]. Инсулин детемир растворим в нейтральной среде; его молекулярная структура отличается от структуры человеческого инсулина отсутствием треонина в положении ВЗО и присоединением к лизину в положении В29 миристиновой кислоты, — жирнокислотного остатка из 14 атомов углерода (С14). Присоединение к молекуле инсулина жирных кислот, способных связываться с альбумином, позволило получить инсулиновый аналог, который остается в растворенном состоянии после инъекции. Таким образом, был устранен один из основных источников вариабельности действия. В основном механизм пролонгированного действия инсулина обусловлен более длительным всасыванием из подкожного депо; обратимое связывание с альбумином в плазме также играет роль в некотором продлении действия, но не такую существенную как замедленное всасывание.

Результаты нескольких зарубежных исследований аналогов инсулина базального действия свидетельствуют об улучшении метаболического контроля (НЬА, гликемии натощак, индивидуальных колебаний концентрации глюкозы в течение суток), уменьшении количества случаев гипогликемии по сравнению с использованием НПХ-инсулина [10—12].

Задача настоящей работы состояла в оценке действия комбинации ультракороткого инсулина аспарт с детемиром и гларгином по сравнению с традиционным НПХ-инсулином (протафан) при базально-болюсной терапии СД 1-го типа.

Материалы и методы

В данном открытом проспективном исследовании приняли участие 112 больных СД 1-го типа, проживающих в Омской области: 56 мальчиков и 56 девочек, средний возраст 11,9 ± 3 года, средняя продолжительность заболевания 4,3 ± 2,7 года.

Критерии включения были следующие: возраст от 5 до 17 лет, продолжительность заболевания 12 мес и более, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 или менее, желание и возможность осуществлять контроль глюкозы с последующей коррекцией дозы инсулина, пройденный цикл обучения в школе диабета. Всех обследованных поделили на 3 группы. В 1-й группе пациенты с традиционного НПХ- инсулина в режиме интенсивной инсулинотерапии были переведены на гларгин (лантус 100 ЕД/мл; "Санофи-Авентис", Франция) 1 раз в день, который вводился на ночь либо перед ужином; НЬА на момент включения — 9,3% (8,17—10,7), медиана концентрации глюкозы плазмы крови натощак соответствовала 10,6 ммоль/л (7,5—12,4). Во 2-й группе в качестве болюсного инсулина использовали детемир (левемир 100 ЕД/мл; "Ново Нордиск", Дания) в режиме двукратных инъекций: утром и на ночь; НЬА 9,0% (7,7—11,06), глюкоза плазмы крови натощак 9,9 ммоль/л (7,2—12,8). 3-я группа была контрольной, и дети продолжали получать НПХ-инсулин (протафан 100 ЕД/мл; "Ново Нордиск", Дания) 2 раза в день: утром и на ночь; НЬА составил 10,1% (6,9—11,8), содержание глюкозы плазмы натощак 10,2 ммоль/л (6,9—12,8). В качестве пищевого инсулина во всех случаях использовали ультракороткий аналог аспарт (новорапид 100 ЕД/мл; "Ново Нордиск", Дания).

Для снижения риска гипогликемий при переводе с НПХ-инсулина на лантус начальная доза базальной терапии составляла 80% от общей базальной дозы, применявшейся ребенком до исследования. В группе детемира начальная доза составляла 100% от НПХ-инсулина. В течение начального 14дневного периода лечения в условиях Областной детской клинической больницы проводили подбор дозы базального инсулина по 8-кратному гликемическому профилю и одновременно обучали пациентов и родителей коррекции дозы инсулина. У 43 больных применялась технология суточного мониторирования глюкозы (CGMS cold, MedtronicMin- iMed, США). По окончании госпитализации мы стремились добиться целевых значений глюкозы плазмы крови натощак и в течение суток (ISPAD Consensus Guidelines, 2000). Содержание НЬА1(. (DCA 2000+ фирмы "Bayer", Германия) измеряли при включении в исследование, а также через 12 и 24 нед наблюдения. Состояние углеводного обмена оценивали как компенсацию при НЬА < 7,5%, субкомпенсацию при НЬА от 7,6—9,0%, декомпенсацию при НЬА,С > 9,1%. Одновременно регистрировали результаты самоконтроля глюкозы крови натощак (глюкометр One Touch® Ultra® фирмы "Джонсон и Джонсон", США) за последние 4 нед до включения в исследование и перед визитами через 12 и 24 нед после его начала. Также фиксировали эпизоды гипогликемии и нежелательные эффекты.

Гипогликемии подразделяли на тяжелые (требовавшие посторонней помощи, введения глюкагона или внутривенно 40% глюкозы), легкие (при концентрации глюкозы менее 4 ммоль/л), проявляющиеся в виде отдельных симптомов. Учитывали количество дневных (с 7 ч до 23 ч 59 мин) и ночных (с 00 ч до 6 ч 59 мин) гипогликемий в группах. Массу тела измеряли при включении в исследование и через 24 нед инсулинотерапии с расчетом ИМТ.

Статистическую обработку проводили с использованием непараметрических методов исследования, ANOVA, Statistica 6.0. Все показатели указаны в Me (Р16—Р84). Критерием статистической достоверности служила величина р < 0,05.

Результаты

Инсулин детемир в сочетании с инсулином аспарт использовал 41 ребенок, гларгин/аспарт — 43 и НПХ-инсулин/аспарт — 28. 100% пациентов закончили исследование. В 1-й группе, принимавшей гларгин, у 14% пациентов были жалобы на болезненность в месте инъекции, во 2-й группе (терапия детемиром) — местная реакция в виде пятна с зудом и последующей пигментацией возникла у 12%. Нежелательные явления не послужили поводом для отказа от инсулина и окончания исследования, поскольку носили обратимый характер. Исходные характеристики групп по основным позициям существенно не отличались за исключением более частых эпизодов гипогликемии за 4 нед до включения в исследование во 2-й группе (см. таблицу).

Через 12 нед после начала инсулинотерапии средний уровень НЬА во всех группах имел тенденцию к снижению, но только во 2-й группе к 24-й неделе достиг статистической разницы, снизившись с 9 до 8,5% (р = 0,007) (рис. 1).

Концентрация глюкозы плазмы крови натощак у больных 2-й и 1-й групп через 12 и 24 нед после начала исследования была статистически ниже, чем в контрольной, и составила 8,6 и 7,9 ммоль/л соответственно (р < 0,001; рис. 2), а в контрольной группе — 9,7 ммоль/л. После 12 нед терапии среднесуточная потребность в базальном инсулине статистически значимо увеличилась в 1-й и контрольной группах — 0,41 ЕД/кг (р = 0,011) и 0,49 ЕД/кг (р = 0,001) соответственно по сравнению с 0,4 ЕД/кг в начале проекта в контрольной группе и 0,45 ЕД/кг в 1-й. К 24-й неделе во всех группах потребовалось увеличение дозы базального инсулина, в то время как суточная доза пищевого инсулина аспарт стала больше только в 1-й группе и составила 0,55 ЕД/ кг по сравнению с 0,50 ЕД/кг в начале исследования = 0,004). В итоге суммарная доза инсулинов статистически значимо изменилась через 12 и 24 нед только во 2-й группе и соответствовала 1,09 и 1,07 ЕД/кг от 1,05 ЕД/кг в начальной точке (р = 0,008; рис. 3). В группах, получающих терапию аналогами базальных инсулинов, по истечении 24 нед ни один пациент не имел ранней утренней инъекции инсулина, в то время как в контрольной группе таких детей было 25% (в начале исследования 21%).

Исходные характеристики групп пациентов с СД 1-го типа на момент включения в исследование

Показатель

1-я группа (л = 43)

2-я группа (л = 41)

Контрольная группа (л = 28)

Суточная доза инсулина, ЕД/кг

Доза базального инсулина, ЕД/кг

Доза пищевого инсулина, ЕД/кг

Суммарное количество гипокликемий (число эпизодов за 4 нед) Число ночных гипогликемий

Число дополнительных инъекций в 6 ч

0,90 (0,77-1,11)

0,4 (0,32-0,50)

0,50 (0,39-0,61)

4 (3,4-12,0)

14 (33)

17 (40)

1,05 (0,70-1,31)

0,54 (0,32-0,75)

0,51 (0,32-0,68)

8 (2,0-20,8)

19 (46)

8 (20)

1,00 (0,65-1,21)

0,44 (0,30-0,56)

0,56 (0,39-0,75)

6 (4,0-12,0)

10 (36)

6(21)

Частота случаев гипогликемии во 2-й группе уменьшилась через 12 и 24 нед (р = 0,01). Особенно нужно отметить, что эта динамика определилась за счет значительного сокращения эпизодов гипогликемии в ночное время с 46 до 20%. В 1-й группе статистически достоверное сокращение эпизодов гипогликемии произошло к 24-й неделе (р = 0,034).

Выводы

  1. Комбинация аналогов инсулина детемира и аспарта обеспечивает достоверное снижение уровня НЬА по сравнению с терапией НПХ-инсулином и гларгином. Аналоги значительно снижают риск гипогликемии с одновременным улучшением качества гликемического контроля. Уменьшение риска гипогликемий связано с беспиковым действием аналогов, а в группе детемира — с низкой вариабельностью всавывания.
  2. Понижение уровня глюкозы натощак создает хорошие предпосылки для улучшения контроля гликемии на протяжении остального времени суток. Аналоги инсулинов длительного действия позволяют добиться значительного снижения уровня глюкозы плазмы крови натощак с полным отказом от ранних (в 6 ч) дополнительных инъекций инсулина. У детей, получавших детемир, произошло повышение суточной дозы, в основном за счет увеличения количества базального инсулина. Доза пищевого инсулина претерпела изменения в группе, получающей лечение гларгином.

Список литературы

1. Дедов И.И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. Н. Сахарный диабет у детей и подростков: Руководство для врачей. - М., 2002.

2. Anderson J. et al. // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157. - P. 1249-1255.

3. Barnett A. Р. // Diabet. Med. - 2004. - Vol. 21, N 9. -P. 1057.

4. Basrir E. // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23/9. - P. 1236- 1241.

5. De Leeuw I., Vague P., Selam J. L. // Diabet. Obes. Metab. - 2005. - Vol. 7, N 1. - P. 73-82.

6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977-985.

7. Goldman-Levine J. D., Lee K.W. // Ann. Pharmacother. - 2005. - Vol. 39, N 3. - P. 502-507.

8. Kurtzhals P. // Diabct. Metab. - 2005. - Vol. 31, N 4, Pt 2. - P. 4S25-4S33.

9. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli С. et al. // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, N 12. - P. 2142-2148.

10. Lindholm A., McEwen J., Kits A. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 801-805.

11. Raskin P., Guthrie R. A., Letter L. .. Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - P. 583-588.

12. Starke A., Heinemann L., Hohlmann A., Berger M. // Diabet. Med. - 1989. - Vol. 6. - P. 239-244.


Об авторах

О. А. Приходина

ГУЗОО Областная детская клиническая больница


Россия


С. В. Сурикова

Омская государственная медицинская академия


Россия


Я. В. Гирш

Омская государственная медицинская академия


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Приходина О.А., Сурикова С.В., Гирш Я.В. Использование аналогов базального инсулина в сравнении с традиционным НПХ-инсулином в базально-болюсной терапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(6):11-15. https://doi.org/10.14341/probl200753611-15

For citation:


Prikhodina O.A., Surikova S.V., Girsh Y.V. Basal insulin analogue versus traditional NPH insulin in basal bolus therapy of children and adolescents with type 1 diabetes. Problems of Endocrinology. 2007;53(6):11-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753611-15

Просмотров: 1128


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)