Перейти к:
Использование аналогов базального инсулина в сравнении с традиционным НПХ-инсулином в базально-болюсной терапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа
https://doi.org/10.14341/probl200753611-15
Аннотация
Проведена оценка эффективности и безопасности действия комбинации ультракороткого инсулина аспарт (ново-рапид) с детемиром (левемир) и гларгином (лантус) в сравнении с традиционным HПХ-инсулином (протафан) при базально-болюсной терапии сахарного диабета (СД) 1-го типа через 12 и 24 нед лечения. 112 детей и подростков с СД 1-го типа были разделены на 3 группы в зависимости от выбора базалыюго инсулина. Выявлено достоверное снижение уровня НbА1с в группе пациентов, получающих лечение детемиром. Аналоги базалыюго инсулина достоверно снижают риск гипогликемии, с одновременным улучшением качества гликемического контроля. Их применение позволило добиться значительного снижения уровня глюкозы плазмы крови натощак с полным отказом от ранних (в 6 ч) дополнительных инъекций инсулина. В группе детей, получавших детемир, произошло повышение суточной дозы, в основном за счет увеличения количества базального инсулина. Доза пищевого инсулина претерпела изменения в группе, получавшей лечение гларгином. ИМТ детей за 24 нед лечения не изменился в группе детемира.
Ключевые слова
Для цитирования:
Приходина О.А., Сурикова С.В., Гирш Я.В. Использование аналогов базального инсулина в сравнении с традиционным НПХ-инсулином в базально-болюсной терапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(6):11-15. https://doi.org/10.14341/probl200753611-15
For citation:
Prikhodina O.A., Surikova S.V., Girsh Ya.V. Basal insulin analogue versus traditional NPH insulin in basal bolus therapy of children and adolescents with type 1 diabetes. Problems of Endocrinology. 2007;53(6):11-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753611-15
Сахарный диабет (СД) на современном этапе продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем мировой медицины. Значительное расширение возрастных границ СД, развитие множества осложнений, высокий процент инвалидизации и смертности больных определяют СД в качестве первых приоритетов национальных программ здравоохранения всех без исключения стран мира, закрепленных нормативными актами ВОЗ [1]. Из года в год растет число детей, заболевших СД, в том числе и в младших возрастных группах. Многочисленные исследования по контролю СД и его осложнений показали, что строгий метаболический контроль позволяет снизить частоту и задержать развитие поздних осложнений СД 1-го типа. В то же время интенсивная инсулинотерапия повышает риск гипогликемии в дневное и ночное время, что обусловлено фармакодинамическими свойствами традиционного НПХ-инсулина [10]. Длительное действие подобных инсулинов сопровождается выраженными пиками их концентрации в крови через 5—7 ч после приема, это и создает предпосылки для ночных гипогликемий. В то же время общая продолжительность действия НПХ-инсулина слишком мала, чтобы обеспечивать требуемый гликемический контроль в течение ночи [5]. Кроме того, точность дозировок зачастую сильно варьирует из-за выраженной вариабельности действия. Применяемые в настоящее время быстродействующие аналоги, например инсулин аспарт (новорапид), более адекватно имитируют нормальный инсулиновый ответ на прием пищи, чем человеческий инсулин короткого действия, что позволяет улучшить контроль гликемии после еды [3, 4, 6], однако из-за короткого периода их активности между приемами пищи больные часто повышают дозу базальных инсулинов, фармакокинетические свойства которых далеки от идеальных. В последнее время разработаны аналоги с пролонгированным действием, позволяющие более точно воспроизводить физиологический профиль базальной активности инсулина. К ним относится инсулин гларгин (лантус) и детемир (левемир).
На сегодняшний день лантус является единственным аналогом инсулина длительного действия, при однократном введении которого обеспечивается базальный контроль в течение 24 ч. Данный препарат производится с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, использующей в качестве продуцирующего организма непатогенный лабораторный штамм Esherihia coli (К-12). В молекуле инсулина гларгин аспарагин в 21-м положении А-цепи заменен на глицин, а к С-концу В-цепи в положении 31 и 32 добавлены 2 остатка аргинина. Благодаря этому уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях pH, т. е. в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. Лантус не требует ресуспензирования непосредственно перед введением. После подкожного введения препарат вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров и их диссоциация с образованием димеров и мономеров. Постоянное проникновение димеров и мономеров через мембрану капилляров обеспечивает беспиковый и более длительный профиль активности по сравнению с таковым у НПХ-инсулинов [7].
Вторым на фармацевтическом рынке появился левемир — инсулин детемир, ацилированный аналог инсулина с уникальным механизмом пролонгированного действия [8, 9]. Инсулин детемир растворим в нейтральной среде; его молекулярная структура отличается от структуры человеческого инсулина отсутствием треонина в положении ВЗО и присоединением к лизину в положении В29 миристиновой кислоты, — жирнокислотного остатка из 14 атомов углерода (С14). Присоединение к молекуле инсулина жирных кислот, способных связываться с альбумином, позволило получить инсулиновый аналог, который остается в растворенном состоянии после инъекции. Таким образом, был устранен один из основных источников вариабельности действия. В основном механизм пролонгированного действия инсулина обусловлен более длительным всасыванием из подкожного депо; обратимое связывание с альбумином в плазме также играет роль в некотором продлении действия, но не такую существенную как замедленное всасывание.
Результаты нескольких зарубежных исследований аналогов инсулина базального действия свидетельствуют об улучшении метаболического контроля (НЬА|с, гликемии натощак, индивидуальных колебаний концентрации глюкозы в течение суток), уменьшении количества случаев гипогликемии по сравнению с использованием НПХ-инсулина [10—12].
Задача настоящей работы состояла в оценке действия комбинации ультракороткого инсулина аспарт с детемиром и гларгином по сравнению с традиционным НПХ-инсулином (протафан) при базально-болюсной терапии СД 1-го типа.
Материалы и методы
В данном открытом проспективном исследовании приняли участие 112 больных СД 1-го типа, проживающих в Омской области: 56 мальчиков и 56 девочек, средний возраст 11,9 ± 3 года, средняя продолжительность заболевания 4,3 ± 2,7 года.
Критерии включения были следующие: возраст от 5 до 17 лет, продолжительность заболевания 12 мес и более, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 или менее, желание и возможность осуществлять контроль глюкозы с последующей коррекцией дозы инсулина, пройденный цикл обучения в школе диабета. Всех обследованных поделили на 3 группы. В 1-й группе пациенты с традиционного НПХ- инсулина в режиме интенсивной инсулинотерапии были переведены на гларгин (лантус 100 ЕД/мл; "Санофи-Авентис", Франция) 1 раз в день, который вводился на ночь либо перед ужином; НЬА|С на момент включения — 9,3% (8,17—10,7), медиана концентрации глюкозы плазмы крови натощак соответствовала 10,6 ммоль/л (7,5—12,4). Во 2-й группе в качестве болюсного инсулина использовали детемир (левемир 100 ЕД/мл; "Ново Нордиск", Дания) в режиме двукратных инъекций: утром и на ночь; НЬА1С 9,0% (7,7—11,06), глюкоза плазмы крови натощак 9,9 ммоль/л (7,2—12,8). 3-я группа была контрольной, и дети продолжали получать НПХ-инсулин (протафан 100 ЕД/мл; "Ново Нордиск", Дания) 2 раза в день: утром и на ночь; НЬА1С составил 10,1% (6,9—11,8), содержание глюкозы плазмы натощак 10,2 ммоль/л (6,9—12,8). В качестве пищевого инсулина во всех случаях использовали ультракороткий аналог аспарт (новорапид 100 ЕД/мл; "Ново Нордиск", Дания).
Для снижения риска гипогликемий при переводе с НПХ-инсулина на лантус начальная доза базальной терапии составляла 80% от общей базальной дозы, применявшейся ребенком до исследования. В группе детемира начальная доза составляла 100% от НПХ-инсулина. В течение начального 14дневного периода лечения в условиях Областной детской клинической больницы проводили подбор дозы базального инсулина по 8-кратному гликемическому профилю и одновременно обучали пациентов и родителей коррекции дозы инсулина. У 43 больных применялась технология суточного мониторирования глюкозы (CGMS cold, MedtronicMin- iMed, США). По окончании госпитализации мы стремились добиться целевых значений глюкозы плазмы крови натощак и в течение суток (ISPAD Consensus Guidelines, 2000). Содержание НЬА1(. (DCA 2000+ фирмы "Bayer", Германия) измеряли при включении в исследование, а также через 12 и 24 нед наблюдения. Состояние углеводного обмена оценивали как компенсацию при НЬА1с < 7,5%, субкомпенсацию при НЬА|С от 7,6—9,0%, декомпенсацию при НЬА,С > 9,1%. Одновременно регистрировали результаты самоконтроля глюкозы крови натощак (глюкометр One Touch® Ultra® фирмы "Джонсон и Джонсон", США) за последние 4 нед до включения в исследование и перед визитами через 12 и 24 нед после его начала. Также фиксировали эпизоды гипогликемии и нежелательные эффекты.
Гипогликемии подразделяли на тяжелые (требовавшие посторонней помощи, введения глюкагона или внутривенно 40% глюкозы), легкие (при концентрации глюкозы менее 4 ммоль/л), проявляющиеся в виде отдельных симптомов. Учитывали количество дневных (с 7 ч до 23 ч 59 мин) и ночных (с 00 ч до 6 ч 59 мин) гипогликемий в группах. Массу тела измеряли при включении в исследование и через 24 нед инсулинотерапии с расчетом ИМТ.
Статистическую обработку проводили с использованием непараметрических методов исследования, ANOVA, Statistica 6.0. Все показатели указаны в Me (Р16—Р84). Критерием статистической достоверности служила величина р < 0,05.
Результаты
Инсулин детемир в сочетании с инсулином аспарт использовал 41 ребенок, гларгин/аспарт — 43 и НПХ-инсулин/аспарт — 28. 100% пациентов закончили исследование. В 1-й группе, принимавшей гларгин, у 14% пациентов были жалобы на болезненность в месте инъекции, во 2-й группе (терапия детемиром) — местная реакция в виде пятна с зудом и последующей пигментацией возникла у 12%. Нежелательные явления не послужили поводом для отказа от инсулина и окончания исследования, поскольку носили обратимый характер. Исходные характеристики групп по основным позициям существенно не отличались за исключением более частых эпизодов гипогликемии за 4 нед до включения в исследование во 2-й группе (см. таблицу).
Через 12 нед после начала инсулинотерапии средний уровень НЬА1С во всех группах имел тенденцию к снижению, но только во 2-й группе к 24-й неделе достиг статистической разницы, снизившись с 9 до 8,5% (р = 0,007) (рис. 1).
Концентрация глюкозы плазмы крови натощак у больных 2-й и 1-й групп через 12 и 24 нед после начала исследования была статистически ниже, чем в контрольной, и составила 8,6 и 7,9 ммоль/л соответственно (р < 0,001; рис. 2), а в контрольной группе — 9,7 ммоль/л. После 12 нед терапии среднесуточная потребность в базальном инсулине статистически значимо увеличилась в 1-й и контрольной группах — 0,41 ЕД/кг (р = 0,011) и 0,49 ЕД/кг (р = 0,001) соответственно по сравнению с 0,4 ЕД/кг в начале проекта в контрольной группе и 0,45 ЕД/кг в 1-й. К 24-й неделе во всех группах потребовалось увеличение дозы базального инсулина, в то время как суточная доза пищевого инсулина аспарт стала больше только в 1-й группе и составила 0,55 ЕД/ кг по сравнению с 0,50 ЕД/кг в начале исследования (р = 0,004). В итоге суммарная доза инсулинов статистически значимо изменилась через 12 и 24 нед только во 2-й группе и соответствовала 1,09 и 1,07 ЕД/кг от 1,05 ЕД/кг в начальной точке (р = 0,008; рис. 3). В группах, получающих терапию аналогами базальных инсулинов, по истечении 24 нед ни один пациент не имел ранней утренней инъекции инсулина, в то время как в контрольной группе таких детей было 25% (в начале исследования 21%).
Исходные характеристики групп пациентов с СД 1-го типа на момент включения в исследование
Показатель |
1-я группа (л = 43) |
2-я группа (л = 41) |
Контрольная группа (л = 28) |
Суточная доза инсулина, ЕД/кг Доза базального инсулина, ЕД/кг Доза пищевого инсулина, ЕД/кг Суммарное количество гипокликемий (число эпизодов за 4 нед) Число ночных гипогликемий Число дополнительных инъекций в 6 ч |
0,90 (0,77-1,11) 0,4 (0,32-0,50) 0,50 (0,39-0,61) 4 (3,4-12,0) 14 (33) 17 (40) |
1,05 (0,70-1,31) 0,54 (0,32-0,75) 0,51 (0,32-0,68) 8 (2,0-20,8) 19 (46) 8 (20) |
1,00 (0,65-1,21) 0,44 (0,30-0,56) 0,56 (0,39-0,75) 6 (4,0-12,0) 10 (36) 6(21) |
Частота случаев гипогликемии во 2-й группе уменьшилась через 12 и 24 нед (р = 0,01). Особенно нужно отметить, что эта динамика определилась за счет значительного сокращения эпизодов гипогликемии в ночное время с 46 до 20%. В 1-й группе статистически достоверное сокращение эпизодов гипогликемии произошло к 24-й неделе (р = 0,034).
Выводы
- Комбинация аналогов инсулина детемира и аспарта обеспечивает достоверное снижение уровня НЬА1С по сравнению с терапией НПХ-инсулином и гларгином. Аналоги значительно снижают риск гипогликемии с одновременным улучшением качества гликемического контроля. Уменьшение риска гипогликемий связано с беспиковым действием аналогов, а в группе детемира — с низкой вариабельностью всавывания.
- Понижение уровня глюкозы натощак создает хорошие предпосылки для улучшения контроля гликемии на протяжении остального времени суток. Аналоги инсулинов длительного действия позволяют добиться значительного снижения уровня глюкозы плазмы крови натощак с полным отказом от ранних (в 6 ч) дополнительных инъекций инсулина. У детей, получавших детемир, произошло повышение суточной дозы, в основном за счет увеличения количества базального инсулина. Доза пищевого инсулина претерпела изменения в группе, получающей лечение гларгином.
Список литературы
1. Дедов И.И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. Н. Сахарный диабет у детей и подростков: Руководство для врачей. - М., 2002.
2. Anderson J. et al. // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157. - P. 1249-1255.
3. Barnett A. Р. // Diabet. Med. - 2004. - Vol. 21, N 9. -P. 1057.
4. Basrir E. // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23/9. - P. 1236- 1241.
5. De Leeuw I., Vague P., Selam J. L. // Diabet. Obes. Metab. - 2005. - Vol. 7, N 1. - P. 73-82.
6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977-985.
7. Goldman-Levine J. D., Lee K.W. // Ann. Pharmacother. - 2005. - Vol. 39, N 3. - P. 502-507.
8. Kurtzhals P. // Diabct. Metab. - 2005. - Vol. 31, N 4, Pt 2. - P. 4S25-4S33.
9. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli С. et al. // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, N 12. - P. 2142-2148.
10. Lindholm A., McEwen J., Kits A. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 801-805.
11. Raskin P., Guthrie R. A., Letter L. .. Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - P. 583-588.
12. Starke A., Heinemann L., Hohlmann A., Berger M. // Diabet. Med. - 1989. - Vol. 6. - P. 239-244.
Об авторах
О. А. ПриходинаГУЗОО Областная детская клиническая больница
Россия
С. В. Сурикова
Омская государственная медицинская академия
Россия
Я. В. Гирш
Омская государственная медицинская академия
Россия
Рецензия
Для цитирования:
Приходина О.А., Сурикова С.В., Гирш Я.В. Использование аналогов базального инсулина в сравнении с традиционным НПХ-инсулином в базально-болюсной терапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(6):11-15. https://doi.org/10.14341/probl200753611-15
For citation:
Prikhodina O.A., Surikova S.V., Girsh Ya.V. Basal insulin analogue versus traditional NPH insulin in basal bolus therapy of children and adolescents with type 1 diabetes. Problems of Endocrinology. 2007;53(6):11-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753611-15
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).