Влияние адгювантной терапии карбонатом лития на результаты лечения радиоактивным йодом больных диффузным токсическим зобом

В ряде исследований в качестве дополнительного лечения к радиойодтерапии (РЙТ) рекомендуется назначать карбонат лития (КЛ) [3, 4, 6]. Цель такой комбинированной терапии — уменьшить выраженность симптомов тиреотоксикоза, которые провоцируют отмена тиреостатиков перед назначением радиойода ¹³¹I. Кроме того КЛ, блокируя высвобождение йода из тироцитов, увеличивает эффективный период полувыведения ¹³¹I, причем без снижения его захвата, тем самым повышая поглощенную дозу и эффективность РЙТ [5, 7]. Вместе с тем в других исследованиях положительного действия КЛ на эффективность РЙТ не обнаружено [2, 8].

В связи с этим в нашем исследовании оценивалось влияние различных схем приема КЛ на эффективность РЙТ.

Общая характеристика больных, включенных в исследование

Материал и методы

В исследование были включены 38 больных (34 женщины и 4 мужчин) с ранее верифицированным диагнозом диффузный токсический зоб (ДТЗ) и получавших на тот момент тиреостатическую терапию. Все пациенты наблюдались в клинике эндокринологии МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского. Общая характеристика больных перед проведением РЙТ на фоне приема тиреостатиков представлена в табл. 1.

Пациенты направлялись на терапию ^|311 в отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ РАМН (Обнинск), после которого проводилось динамическое наблюдение и обследование их в клинике терапевтической эндокринологии МОНИКИ.

Таблица 1

Большинство (97,4%) больных в качестве тирео- статических препаратов получали мерказолил, 1 пациент — пропицил. 2 больных были прооперированы ранее по поводу ДТЗ. Тиреотоксикоз тяжелого течения диагностирован у 5 (13%) больных, у остальных 33 (87%) выявлен тиреотоксикоз средней степени тяжести.

Терапевтическую активность (ГД ^|3'1 подсчитывали индивидуально по формуле:

т_л = [Л/( С/И] • юо,                           (1)

в которой V — объем щитовидной железы, С — захват диагностической активности ^|3|1 к 24 ч и А_п — коэффициент, который может иметь одно из 4 значений (А, = 0,15; А₂ = 0,2; А₃ = 0,25 и А₄ = 0,3) и выбирается врачом в зависимости от определенных клинических показателей течения ДТЗ [1].

Вычисленную Т_л больной получал в виде раствора Na^l3lI однократно перорально.

Для определения величины захвата ¹³¹1 щитовидной железой (ЩЖ) больному назначали диагностические количества ¹³¹1 (600 кБк, или 16,2 мкКи) и измеряли процент его накопления над поверхностью ЩЖ через 2, 4, 24, 48 и 72 ч на радиометре ДСУ 2-1 (СССР, 1980 г.).

Ультразвуковое исследование ЩЖ проводили при помощи аппаратов Aloka SSD 500 или Toshiba 260 А с линейным датчиком 7,5 МГц. Объем ЩЖ (Г) рассчитывали по формуле J. Brann (1981):

И= (Д„ X ш„ X в„ + Д_л X ш„ X в_д) • 0,479, где Д, Ш, В — длина, ширина и высота соответственно правой (п) и левой (л) долей.

Гормоны крови (ТТГ, сТ₄) исследовали в плазме крови натощак иммунохемолюминесцентным методом набором Abbott (США) на автоматическом анализаторе (Architex, Abbott, США). Нормальные показатели ТТГ — 0,4—4,0 мкМЕ/мл, сТ₄ — 10,3—

• пмоль/л.

Статистический анализ данных проводили при помощи программ Statistica 6.0 и Biostat. Использовали критерии Фридмана для множественного сравнения результатов лечения, Крускала—Уоллиса и критерий Дана для множественных сравнений групп. Для сравнения качественных показателей применяли двусторонний вариант критерия Фишера и критерий х²- Данные в тексте представлены в виде М ± m (где М— среднее арифметическое, m — среднеквадратичное отклонение) или Me [25; 75] (где Me — медиана, 25 и 75 — 1-й и 3-й квартили). Критический уровень значимости р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Схемы назначения КЛ. Перед РЙТ на фоне приема тиреостатических препаратов была достигнута медикаментозная компенсация тиреотоксикоза у 34,3% и субкомпенсация у 65,7% больных, диагностируемая по уровню ТТГ и сТ₄. После чего за 10 дней до назначения Т_л ¹³¹I тиреостатические препараты были отменены. В этот 10-дневный период части пациентов назначили КЛ в качестве средства, потенцирующего эффективность РЙТ (так называемая адъювантная терапия), перорально по 300 мг 3 раза в день. Использовали 3 варианта адъювантной терапии КЛ в зависимости от длительности его приема до и после введения Т_л ¹³¹I. В результате выделены 4 группы наблюдения:

• 1-я группа (контрольная) — пациенты, не получавшие КЛ;
• 2-я — больные, получавшие КЛ 3 дня до введения Т_л ¹³¹1 и 4 дня после него;
• 3-я группа — КЛ 10 дней до введения Т_л ¹³¹1 и 4 дня после нее;
• 4-я группа — КЛ 10 дней до назначения Т_л ^13|1 и 11 дней после него (рис. 1).

Клиническая эффективность РЙТ с использованием различных схем назначения КЛ. Как указывалось выше, после отмены тиреостатических препаратов все больные были распределены на 4 группы в зависимости от схемы приема КЛ. В результате 1-я и 2-я группы совпадали по срокам приема КЛ после назначения Т_А ¹³¹I, а 3-я и 4-я — по срокам приема КЛ до назначения Т_А ¹³¹I (см. рис. 1). Вместе с тем 2-я группа, с одной стороны, и 3-я и 4-я группы, с другой, различались по срокам приема КЛ по отношению к введению диагностической активности ¹³¹I: больные 2-й группы получали КЛ со дня назначения диагностической активности ¹³¹I, в то время как больным 3-й и 4-й групп диагностическую активность ¹³¹I вводили на фоне приема КЛ.

Таблица 2 Клиническая характеристика исследуемых групп

Примечание. ЭОП — эндокринная офтальмопатия, МА — мерцательная аритмия.

Таблица 3. Средние значения Т_л, медианы удельной Т_А и захвата диагностической активности в исследуемых группах

Клиническая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 2.

Исследуемые группы не различались между собой по возрасту больных (р = 0,3) и длительности заболевания (р — 1,0; см. табл. 1).

Всем пациентам была введена удельная Т_А не менее 0,3 мКи/мл ткани ЩЖ [1] (табл. 3).

5     При этом не было выявлено различий между

группами как по введенной Т_А, так и по захвату ¹³¹1

- к 24 ч (р > 0,05; см. табл. 3).

До проведения РЙТ объем ЩЖ был больше нормальных значений у 31 (81,6%) больного и статистических различий между группами не было (р = 1,0; табл. 4).

Статистически значимое (р = 0,00001) сокращение объема ЩЖ через 1,5 мес после РЙТ наблюдалось только во 2-й группе и составило 49,0 ± 21,1% (см. табл. 4).

В целом по группам через 1,5 мес после проведения РЙТ объем ЩЖ уменьшился у 92% больных.

В течение последующих 1,5 мес объем ЩЖ продолжал сокращаться и через 3 мес был достоверно меньше исходного во всех группах (р < 0,05; см. табл. 4). При этом уменьшение объема ЩЖ через 3 мес после проведения РЙТ по сравнению с исходным составило в 1-й группе 48,1 ± 22,0%, во

• й - 54,4 ± 21,6%, в 3-й - 59,1 ± 18,1% и в 4-й -
• ± 11,2%. Только в 3-й группе к 3-му месяцу после проведения РЙТ медиана объема ЩЖ была достоверно меньше, чем к 1,5 мес (р - 0,001; см. табл. 4), а также значимо меньше, чем в контрольной (р = 0,03; см. табл. 4).

К 6-му месяцу после проведения РЙТ объем ЩЖ продолжал сокращаться и по сравнению с исходным был значимо меньше во всех группах (р = 0,0001) без различий между группами (р > 0,05; см. табл. 4). При этом уменьшение объема ЩЖ к 6-му месяцу составило в 1-й группе 64,9 ± 16,6%, во 2-й — 63,2 ± 24,4%, в 3-й —

• ± 13,3% и в 4-й — 73,5 ± 8,5% от исходного объема.

За первые 3 мес максимальное уменьшение объема ЩЖ наблюдалось в 1-й и 2-й группах к 1,5 мес, в последующие 1,5 мес объем сокращался незначительно, в основном в 3-й и 4-й группах. В дальнейшем в период с 3-го месяца по 6-й, в 1-й и 2-й группах объем ЩЖ снизился несколько больше, чем в

• й и 4-й группах. В то же время по сравнению с исходным объемом ЩЖ ее сокращение к 6-му месяцу сохранялось более выраженным в 3-й и 4-й группах. Если учесть, что механизм действия КЛ направлен на блокирование выведения йода из ЩЖ, полученные данные можно интерпретировать следующим образом. Кратковременный курс лечения КЛ (3 дня до приема Т_А ^|311 и 4 дня после — 2-я группа) не позволяет в достаточной степени блокировать выведение ^13|1 из ЩЖ, чтобы обеспечить ее деструкцию в большей степени, чем в группе без назначения КЛ. И только увеличение сроков приема КЛ до 10 дней перед РЙТ заметно влияет на результат воздействия ¹³¹1, что выражается в большем сокращении объема ЩЖ в 3-й и 4-й группах по сравнению с 1-й и 2-й. При этом продление срока приема КЛ до 11 дней после проведения РЙТ (4-я группа) практически не потенцирует повреждающий эффект, полученный за счет увеличения периода приема КЛ до введения Т_А ¹³¹

Таким образом, результаты наблюдения показали, что для уменьшения объема ЩЖ достаточно КЛ назначить сразу же после отмены тиреостатиков, т. е. за 10 дней до введения ^13|1, и еще продолжить прием КЛ в течение 4 дней после него.

Уровень ТТГ у большинства (60,5%) больных до проведения РЙТ был ниже нормальных значений. После проведения РЙТ уровень ТТГ постепенно 4й групп, в остальных случаях было достаточно назначения адреноблокаторов.

Таблица 5

Уровень с.Т₄ у больных перед проведением РЙТ

Примечание. * — значимое различие между уровнем с.Т₄ на фоне приема тиреостатиков и после их отмены (р < 0,05); ** — значимое различие с контрольной группой (р < 0,05).

К 3-му месяцу после проведения РЙТ во всех группах уменьшалось количество больных, находящихся в состоянии тиреотоксикоза (см. рис. 2, б).

К этому времени процент пациентов с тиреотоксикозом сохранялся без изменений во 2-й и 4-й группах (см. рис. 2, б). В остальных группах доля таких больных сократилась как минимум в 2 раза по сравнению с показателем через 1,5 мес. Особенно это заметно среди больных 1-й группы, где процент больных с тиреотоксикозом сократился почти в 6 раз (р - 0,08). В целом эти изменения статистически не значимы (р > 0,05 во всех группах). Процент больных в состоянии эутиреоза уменьшился

увеличивался во всех группах, различий между ними не наблюдалось (р > 0,05).

Различий уровня сТ₄ на фоне приема тиреостатических препаратов между группами не выявлено (табл. 5).

После отмены тиреостатиков сТ₄ повышался во всех группах, однако достоверное увеличение его уровня наблюдалось в группах, не принимавших КЛ сразу после отмены тиреостатиков (т. е. в 1-й и 2-й; р < 0,05; см. табл. 5). В результате на фоне отмены тиреостатических препаратов уровень сТ₄ в 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й и 4-й оказался существенно выше (р = 0,05; см. табл. 5). Таким образом, прием КЛ с момента отмены тиреостатиков предотвращает повышение уровня сТ₄ (декомпенсацию тиреотоксикоза), возникающее после их отмены перед назначением Т_л ^|3|1. Через 1,5, 3 и 6 мес после проведения РЙТ различий между группами по уровню сТ₄ не выявлено (р > 0,05).

Для того чтобы оценить возможное влияние приема КЛ на результаты РЙТ тиреотоксикоза больные в каждой из групп были распределены на 3 подгруппы в зависимости от функции ЩЖ после проведения РЙТ:

• больные в состоянии тиреотоксикоза (как компенсированном на фоне приема тиреостатиков, так и с легким тиреотоксикозом);
• больные в состоянии эутиреоза (для достижения нормальной функции ЩЖ не требовалось назначения какой-либо терапии);
• больные в состоянии гипотиреоза (как компенсированном на фоне приема заместительной терапии, так и некомпенсированном — впервые выявленном).

Результаты лечения к 1,5, 3 и 6 мес после проведения РЙТ отражены на рис. 2.

Как показано на рис. 2, а, через 1,5 мес после проведения РЙТ больные с тиреотоксикозом были во всех группах. Несмотря на то что большая доля таких пациентов (58,3%) оказалась в 1-й группе, значимых различий между группами не наблюдалось (р > 0,05), т. е. применение КЛ несколько уменьшает процент больных с тиреотоксикозом к 1,5 мес (р > 0,05). Необходимость в лечении тирео- статическими препаратами для компенсации тиреотоксикоза возникла у 45,5% пациентов 1-й, 2-й и более чем в 2 раза по сравнению с 1,5 мес во всех группах за счет повышения числа пациентов с гипотиреозом (см. рис. 2, б). Статистически значимое увеличение процента больных в состоянии гипотиреоза к 3-му месяцу по сравнению с 1,5 мес наблюдалось лишь в 1-й группе (р = 0,02; во 2-й и 4-й группах р = 0,08, а в 3-й р = 0,2). Различий между группами в это время не наблюдалось (р > 0,05).

К 6-му месяцу после проведения РЙТ в 1-й группе соотношение больных с тиреотоксикозом, эутиреозом и гипотиреозом не изменилось по сравнению с показателями к 3-му месяцу (см. рис. 2, б, в). В остальных группах произошли статистически незначимые изменения в распределении пациентов в подгруппах (см. рис. 2, в). По соотношению больных с различной функцией ЩЖ были схожи между собой 1-я и 2-я группы, а также 3-я и 4-я (р > 0,05; см. рис. 2, в). В последних двух группах процент больных с гипотиреозом был больше, а с эутиреозом меньше, чем в первых двух (р > 0,05). В то же время в 3-й и 4-й группах процент больных с тиреотоксикозом был незначимо выше, чем в 1-й и 2-й группах (р > 0,05).

Итак, назначение адъювантной терапии КЛ даже на короткий период приводит к уменьшению процента больных в состоянии тиреотоксикоза через 1,5 мес после проведения РЙТ. При этом к 3-му месяцу гипотиреоз развивался быстрее среди больных, не получавших КЛ. Вместе с тем, к 6-му месяцу после проведения РЙТ частота различных исходов лечения (гипотиреоз, эутиреоз или тиреотоксикоз) практически не зависела от какой-либо схемы лечения КЛ.

Выводы

1. Прием КЛ с момента отмены тиреостатиков (за 10 дней до проведения РЙТ) успешно предотвращает развитие тиреотоксикоза после их отмены перед назначением Т_А ¹³¹
2. Назначение адъювантной терапии КЛ приводит к уменьшению процента больных в состоянии тиреотоксикоза через 1,5 мес после проведения РЙТ.
3. Схема приема КЛ после отмены терапии ти- реостатиками за 10 дней до введения ¹³¹1 и 4 дня после него оказывает наиболее существенное влияние на уменьшение объема ЩЖ.
4. Гипотиреоз развивался быстрее (к 3-му месяцу) среди больных, не получавших КЛ, но к 6-му месяцу частота различных исходов лечения (гипотиреоз, эутиреоз или тиреотоксикоз) практически не зависела от какой-либо схемы лечения КЛ.