Резидуальная гипертензия и гипертрофия миокарда у больных, оперированных по поводу акромегалии

Сердечно-сосудистые нарушения при акромегалии, которые встречаются у большинства пациентов, играют важную роль в клиническом течении заболевания и оказывают существенное влияние на прогноз [2, 4]. По результатам проспективных наблюдений последних лет смертность среди больных акромегалией вдвое выше, чем в общей популяции, при этом повышенное артериальное давление (АД) является независимым предиктором неблагоприятного исхода [10]. Несмотря на очевидные успехи в диагностике, хирургическом лечении и методах медикаментозной коррекции СТГ-про- дуцирующей аденомы гипофиза, качество жизни "излеченных" пациентов остается ниже нормы, и степень его восстановления непропорциональна степени нормализации соматотропной функции [12]. Результаты современных исследований и наши собственные данные [6, 8] свидетельствуют о высокой частоте резидуальной гипертензии и гипертрофии миокарда у таких больных, однако сведения относительно геометрических и функциональных характеристик ремоделирования сердца при акромегалии неполны и противоречивы [11, 16. 17], а механизмы поддержания артериальной гипертензии (АГ) в отдаленные сроки после устранения гиперсоматотропинемии до настоящего времени остаются малоизученными. В связи с этим нам представилось важным изучить геометрию и функциональное состояние миокарда, а также состояние отдельных звеньев гуморальной регуляции у больных акромегалией до хирургического лечения и после него.

Материалы и методы

Обследован 41 пациент с акромегалией (13 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 36 до 73 лет, из них 20 человек до радикального хирургического лечения и 21 — в отдаленные сроки после него. Контрольную группу составили 25 здоровых добровольцев.

Всем обследованным утром натощак после 15- минутного пребывания в горизонтальном положении измеряли систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) по методу Короткова; выполняли интегральную реографию тела по методике М. И. Тищенко [5] с определением ударного (УО) и минутного объема (МО), ударного (УИ) и сердечного индекса (СИ), а также удельного периферического сопротивления (УПС); проводили эхокардиографическое исследование на аппарате S1M-5000 (Италия) с измерением толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), диастолического размера левого предсердия (ЛП), конечного диастолического размера правого (КДР ПЖ) и левого (КДР ЛЖ) желудочков, а также конечного систолического размера ЛЖ (КСР ЛЖ), максимальной скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (Ve), максимальной скорости наполнения ЛЖ в систолу ЛП (Va), отношения Ve/Va, времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИВР), расчетом конечного диастолического (КДО) и систолического (КСО) объемов и фракции выброса (ФВ) по формуле Teicholz [15], массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) по формуле площадь—длина [9], конечного диастолического давления (КДД) в ЛЖ по формуле Kitabatake [13], среднего давления в легочной артерии (ДЛА) по формуле Stork [14]; забиралась кровь из локтевой вены для определения уровня гормона роста (СТГ), кортизола, иммунореактивного инсулина (ПРИ), тиреоидных гормонов (Т₃ и Т₄), тиреотропного гормона (ТТГ), альдостерона, ренина, дезоксикортикостерона (ДОК), вазопрессина, простагландина Е₂ (ПГЕ₂), 6-кетопро- стагландина F_lo — стабильного метаболита простациклина (ПГ1) методом радиоиммунного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов.

Для оценки состояния депрессорных механизмов регуляции АД уровни гормонов определяли до антиортостатической пробы и сразу после нее, для чего обследуемых на 10 мин помещали на поверхность с наклоном —10° от горизонтали. Реакцию параметров гемодинамики и гуморальной регуляции на физическую нагрузку изучали в ходе стандартной велоэргометрической пробы [1].

Результаты обработаны с использованием пакета Statistica for Windows.

Результаты

Параметры гемодинамики у обследованных представлены в табл. 1. Как до оперативного лечения, так и в отдаленные сроки после устранения гиперсоматотропинемии показатели АД у больных были достоверно выше, чем в контрольной группе, при этом в обеих группах пациентов преобладал гипокинетический тип гемодинамики.

В ходе велоэргометрического теста больные акромегалией показали меньшую, чем у здоровых лиц, толерантность к физической нагрузке, показатели же гемодинамики у них до операции и после нее и у пациентов контрольной группы реагировали на нагрузку сходным образом — повышением АД за счет увеличения ЧСС и сердечного выброса на фоне уменьшения УПС.

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: достоверность различия с показателями в контрольной группе: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; — р < 0,001; р — достоверность различия показателей до операции и в отдаленные сроки после нее.

Данные эхокардиографического исследования у больных акромегалией и здоровых лиц представлены в табл. 2. Как пациенты с СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза, так и лица, перенесшие радикальное устранение гиперсоматотропинемии, имели значимо большие, чем у здоровых людей, размеры ЛП, толщину и массу миокарда, нормальную сократительную функцию ЛЖ и существенно нарушенную диастолическую функцию. Кроме того, в отдаленные сроки после хирургического лечения наблюдались значимо большие, чем в группе контроля, размеры полостей ЛЖ и ПЖ, а у больных с активной акромегалией имело место заметное повышение ДЛА, однако различия между упомянутыми показателями до операции и после нее отсутствовали.

В зависимости от соотношения толщины, массы миокарда и размера полости ЛЖ пациенты были

разделены по различным типам геометрической адаптации ЛЖ по общепринятым критериям [9]. Как видно на рис. 1, преобладающим типом геометрии ЛЖ у больных и до оперативного лечения, и после него была концентрическая гипертрофия (КГЛЖ). Так называемая концентрическая перестройка (КПЛЖ), которая характеризуется утолщением миокарда без существенного увеличения массы ЛЖ за счет уменьшения размеров его полости, и эксцентрическая гипертрофия (ЭГЛЖ), для которой свойственно сочетание гипертрофии и дилатации ЛЖ с преобладанием последней, встречались значительно реже. Нормальная геометрия (НГЛЖ) у больных с активной акромегалией не встречалась вовсе, а в отдаленные сроки после хирургического лечения СТГ-продуцирующей аденомы гипофиза наблюдалась лишь у одного пациента.

Таблица 2 Эхокардиографические показатели у больных акромегалией до оперативного лечения и в отдаленные сроки после него и у здоровых людей (М ± т)

Примечание. Достоверность различия показателей до операции и в отдаленные сроки после нее — р > 0,05.

Функциональное состояние миокарда у больных в отдаленные сроки после операции имело некоторые различия при разных вариантах геометрии ЛЖ. Так, у больного с НГЛЖ большинство показателей систолической и диастолической функции (ДФ) оставались в пределах нормы за исключением отчетливого удлинения ВИВР и повышения КДД. У пациентов с К.ПЛЖ диастолическая дисфункция была выражена умеренно. Несмотря на значительное удлинение ВИВР (р < 0,001), фазовая структура диастолического наполнения оказалась нарушенной незначительно и характеризовалась лишь уменьшением Ve (р < 0,01) при нормальном значении Va. Имеющиеся нарушения ДФЛЖ сопровождались небольшим, но статистически значимым возрастанием КДД (р < 0,001). У больных с ЭГЛЖ отмечались более выраженные изменения функциональных характеристик миокарда. Среднее значение ФВ статистически не отличалось от контроля, но уже имело тенденцию к снижению, тогда как показатели трансмитрального кровотока оказались существенно нарушены — имели место значимое повышение Va (р < 0,001) и, напротив, значительное снижение соотношения Ve/Va (р < 0,001), резкое удлинение ВИВР (р < 0,05) и значительное повышение КДД (р < 0,001). Функциональное состояние сердечной мышцы у больных с КГЛЖ характеризовалось значимым снижением ФВ (р < 0,05) в сочетании со статистически значимым нарушением ДФЛЖ, которое проявлялось "классическим" перераспределением пиков трансмитрального кровотока в виде увеличения Va и уменьшения Ve и соотношения Ve/Va (р < 0,001), а также и увеличением длительности ВИВР (р < 0,01). На этом фоне имело место значимое повышение КДД и ДЛА (р < 0,001).

При проведении антиортостатической пробы у здоровых лиц выявлены статистически значимые изменения ряда гормональных показателей (рис. 2). Так, имело место значимое снижение уровня кортизола и альдостерона и, напротив, увеличение концентрации ПГЕ₂. У пациентов с акромегалией уже до пробы наблюдалось существенное снижение ПГЕ₂ по сравнению со здоровыми людьми, а после антиортостаза сколько-нибудь значимого прироста депрессорных гормонов и снижения прессорных не зафиксировано.

Дозированная физическая работа на велоэргометре (табл. 3) у здоровых людей вызывала отчетливое изменение секреции ряда гормонов. Так, уровень альдостерона и активности ренина плазмы существенно повысился, установлено значимое увеличение показателей Т₃, Т₄, ИРИ и СТГ. Секреция ТТГ, напротив, достоверно снизилась в ходе пробы. Уровень кортизола существенным образом не изменился, но имел тенденцию к снижению. У больных с СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза после физической нагрузки имелась лишь недостоверная тенденция к повышению уровня альдостерона и активности ренина плазмы (АРП), в то время как уровень тиреоидных гормонов и ТТГ практически не изменился, а концентрация Т₄ и кортизола оказалась достоверно ниже, чем в группе контроля. Особого внимания заслуживает уровень ИРИ, который до пробы был значительно выше, чем у здоровых людей, и достоверно снизился после велоэргометрии. В отдаленные сроки после радикального лечения реакция альдостерона на нагрузку была уже более отчетливой, но динамика остальных показателей осталась такой же, как до операции.

В ходе статистического анализа данных, полученных у больных акромегалией в отдаленные сроки после операции, выявлен ряд существенных взаимосвязей между показателями гемодинамики и эхокардиографическими параметрами. Так, масса миокарда имела сильную прямую корреляцию с уровнем САД (г = 0,71; р < 0,05), а ТЗСЛЖ была тесно связана с ДАД (г = 0,91; р < 0,01), в то время как ТМЖП положительно коррелировала с УПС (г =0,92; р< 0,001). Функциональное состояние миокарда также тесно соотносилось с уровнем АД, в частности, между соотношением Ve/Va и САД и ДАД была выявлена обратная зависимость, коэффициенты корреляции составили соответственно г = -0,96 (р < 0,001) и г = -0,75 (р < 0,05). Масса миокарда также существенно влияла на функциональные показатели, на что указывали отрицательная взаимозависимость соотношения Ve/Va и ТМЖП (г = - 0,79; р < 0,01), наличие прямой связи КДД с ТМЖП (г = 0,74; р < 0,01) и КСО (г = 0,58; р < 0,05), а также положительной корреляции между ТЗСЛЖ и ДЛА (г= 0,94; р < 0,01). Особого внимания заслуживает обнаруженная тесная взаимосвязь параметров гемодинамики, геометрии и функционального состояния миокарда с секрецией ИРИ. Наблюдалась прямая корреляционная зависимость между уровнем ИРИ и САД (г = 0,76; р < 0,05), ММЛЖ (г =0,73; р < 0,01), ТЗСЛЖ (г = 0,69; р < 0,05) и ВИВР (г = 0,61; р < 0,05) и обратная — с соотношением Ve/Va (г = -0,72; р < 0,01).

Таблица 3

Содержание гормонов в сыворотке и плазме крови у больных акромегалией до антиортостатической пробы и после нее (М ± т)

Примечание. Достоверность различия показателей до и после антиортостаза — р> 0,05.

Обсуждение

Таким образом, у больных акромегалией в отдаленном послеоперационном периоде сохраняется АГ, обусловленная с позиции оценки гемодинамики значительным увеличением УПС. Повышению АД у обследованных способствует гиперсекреция ИРИ, на что указывает прямая зависимость между уровнем АД и содержанием ИРИ. Это согласуется с уже известными фактами [3] о том, что гиперин- сулинемия приводит к повышенной реактивности сосудов к прессорным веществам за счет стимуляции трансмембранного обмена ионов натрия и водорода, повышает реабсорбцию натрия в организме путем активации Na-K АТФазы и тем самым способствует росту АД.

Как свидетельствуют полученные в ходе антиортостатической пробы данные, важным звеном в патогенезе АГ при акромегалии является нарушение баланса прессорных и депрессорных гуморальных систем. Об угнетении системы депрессорных простагландинов у больных с соматотропиномой мы уже сообщали ранее [7]. В настоящем исследовании наглядно продемонстрировано, что наряду с "базальным" снижением у этих пациентов уровня ПГЕ₂ отсутствует его адекватный прирост в ответ на физиологическую стимуляцию на фоне ригидного уровня ряда прессорных гуморальных факторов.

АГ является одной из причин гипертрофии миокарда у обследованных, что подтверждается наличием связей между величиной АД и ММЛЖ. Другой возможной причиной гипертрофии сердечной мышцы, по-видимому, можно считать гиперсекрецию ИРИ. Это предположение подтверждается устойчивой зависимостью между уровнем ИРИ, с одной стороны, и ТЗСЛЖ и массой миокарда — с другой.

Гипертрофия миокарда, по-видимому, влечет за собой пролиферацию соединительной ткани и перестройку интерстиция, что в конечном счете приводит к нарушению процессов расслабления и развитию диастолической дисфункции, дополнительным подтверждением чему служит выявленная связь между показателями толщины и массы миокарда и параметрами ДФ ЛЖ. Доминирующим типом геометрической адаптации ЛЖ в отдаленные сроки после операции остается концентрическая гипертрофия, которая ассоциирована с более высоким риском различных сердечно-сосудистых осложнений, и разработка методов ее коррекции является, на наш взгляд, одним из перспективных научных направлений на стыке эндокринологии и кардиологии.

Выводы

1. В основе резидуальной АГ у больных акромегалией в отдаленные сроки после устранения гиперсоматотропинемии лежат существенное увеличение УПС, истощение депрессорной простагландиновой системы, нарушенная реактивность прессорных гормонов и гиперсекреция ИРИ.
2. У большинства пациентов сохраняется выраженное ремоделирование сердца по типу концентрической гипертрофии ЛЖ, которая сопровождается диастолической дисфункцией.
3. Ведущая роль в поддержании гипертрофии миокарда в отдаленном периоде после оперативного лечения СТГ-продуцирующей аденомы гипофиза принадлежит АГ и гиперсекреции ИРИ.
4. Результаты нагрузочной пробы свидетельствуют о нарушенной реактивности эндокринной системы и снижении резервных возможностей миокарда у данного контингента больных вследствие кардиосклероза.