Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Выбор метода лечения болезни Грейвса у детей

https://doi.org/10.14341/probl200854129-36

Полный текст:

Аннотация

На сегодняшний день отсутствуют единые показания к тому или иному методу лечения болезни Грейвса у детей, не идентифицированы факторы, прогнозирующие ремиссию. Анализировали влияние комплекса факторов на исходы антитиреоидной терапии (АТТ) у 67 детей в возрасте от 1,5 до 17,6 года к моменту манифестации болезни. Сравнивали группы детей, находящихся в состоянии ремиссии не менее 1 года после отмены терапии (п = 31), и рецидива (п = 36), в которую вошли 17 детей с рецидивом после отмены и 19 с неконтролируемым рецидивирующим течением тиреотоксикоза на фоне не менее 1 года терапии. Установлено, что тиреостатическая терапия наиболее эффективна у детей, находящихся в препубертатном периоде, а также имеющих небольшие размеры зоба по данным УЗИ. В связи с высоким риском развития рецидива тиреотоксикоза на фоне или после окончания тиреостатической терапии планирование радикального лечения более оправдано у детей, вступивших в период полового созревания, имеющих большой зоб (объем > 25мл) и высокий уровень АТ-ТПО, а также у юношей. Неблагоприятная динамика АТрТТГ через 6 мес АТТ свидетельствует о высоком риске развития рецидива, что требует возможного пересмотра дальнейшей терапевтической тактики у этих пациентов.

Для цитирования:


Кияев А.В., Сумин М.Н., Савельев Л.И. Выбор метода лечения болезни Грейвса у детей. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(1):29-36. https://doi.org/10.14341/probl200854129-36

For citation:


Kiyaev A.V., Sumin M.N., Savelyev L.I. Choice of a treatment for Graves disease in children. Problems of Endocrinology. 2008;54(1):29-36. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854129-36

Существующие методы лечения болезни Грейвса (БГ) - антитиреоидная терапия (АТТ), хирургическая операция и лечение радиоактивным йодом - не являются патогенетическими, так как не влияют на продукцию антител (АТ) к рецептору ТТГ (АТрТТГ), а направлены на подавление выработки тиреоидных гормонов. Оперативное лечение (предельно субтотальная или тотальная тиреоидэктомия) и радиойодтерапия (метод фиксированных аблативных доз) предполагают максимально радикальное устранение или разрушение органа-мишени, приводящее к планируемому развитию гипотиреоза с последующей заместительной терапией. Консервативное лечение БГ тиреостатическими препаратами выглядит менее перспективно, поскольку постоянная презентация антигена (рецептора ТТГ) в организме способствует неуправляемому течению классического аутоиммунного заболевания с периодами спонтанных ремиссий и рецидивов. По сути АТТ сводится к химической блокаде синтеза гормонов и поддержанию эутиреоза в течение временного интервала, необходимого для достижения иммунологической ремиссии БГ. Основными критериями выбора метода лечения БГ с клинических позиций являются эффективность и безопасность. И если по безопасности все 3 метода в целом сопоставимы (до 1% постлучевых реакций [17, 18], до 4% послеоперационных осложнений [6, 19], до 5% тяжелых побочных эффектов тиреостатических препаратов [11, 12]), то по эффективности АТТ существенно уступает радикальным методам. Так, вероятность отсутствия рецидива у детей после предельно субтотальной тиреоидэктомии составляет от 82 до 96% [19, 20], а вероятность ремиссии после радиойодтерапии достигает 95% и зависит от адекватности дозы йода-131 [17, 18]. В то же время частота длительной ремиссии у детей после одного курса тиреостатического лечения, по данным разных авторов, варьирует от 20 до 40% и не зависит от продолжительности и схем АТТ [3, 4, 9, 12, 13]. К тому же в литературе описано ограниченное число исследований, посвященных поиску прогностических факторов ремиссии БГ у детей после АТТ, а их результаты зачастую безуспешны и неоднозначны. Вместе с тем на сегодняшний день отсутствуют единые клинические показания к тому или иному методу лечения БГ у детей, а его выбор нередко зависит как от индивидуального врачебного опыта, так и от традиционных подходов, принятых в той или иной стране мира. Решающую роль в разграничении показаний могло бы сыграть установление точных прогностических факторов, с одной стороны, предрасполагающих к достижению длительной ремиссии БГ после АТТ, а с другой - свидетельствующих о высоком риске развития рецидива тиреотоксикоза как на фоне, так и после отмены тиреостатических препаратов. Кроме того, в последние годы появились многообещающие исследования, изучающие роль изменений уровня АТрТТГ (ТВП и TSAb) в процессе лечения на исходы тиреостатической терапии БГ у взрослых пациентов [14, 21]. В связи с этим представляется перспективным исследование динамики комплекса органоспецифических аутоантител на фоне проводимой тиреостатической терапии, поскольку выяснение вариантов течения аутоиммунного процесса в определенном временном интервале может явиться ключом к решению вопроса о целесообразности продолжения АТТ. Материалы и методы Проведен анализ медицинской документации (амбулаторные карты, истории болезни) 106 детей (84 девочки и 22 мальчика) с диагнозом БГ, установленной в возрасте от 1,5 до 17,6 года (медиана 14,3 года), проходивших обследование в период с ноября 1997 г. по февраль 2007 г. на базе эндокринологического отдела Областной детской клинической больницы № 1 Екатеринбурга. У всех пациентов имелись: содержание ТТГ < 0,1 МЕ/л, уровень сТ4 выше референтного интервала, диффузный зоб по данным ультразвукового исследования (УЗИ). В 56 случаях наблюдались различной степени выраженности проявления эндокринной офтальмопатии (ЭО). Определены понятия исходов, на основании которых пациенты включались в исследование: 1) длительная ремиссия БГ - поддержание биохимического эутиреоза (уровень ТТГ в пределах референтного интервала) или развитие гипотиреоза (уровень ТТГ > 10 МЕ/л) в течение как минимум 12 мес после отмены АТТ [7, 12]; 2) рецидив БГ - биохимический гипертиреоз (ТТГ < 0,1 МЕ/л и уровень сТ4 выше референтного интервала), развившийся после отмены АТТ; 3) "неконтролируемое" рецидивирующее течение тиреотоксикоза (ТТГ < 0,1 МЕ/л в течение всего периода лечения и как минимум однократный эпизод повышения уровня сТ4 выше референтного интервала) на фоне адекватной АТТ не менее 12 мес. В соответствии с критериями включения отобрали 67 детей и подростков (51 девочка и 16 мальчиков) в возрасте от 1,5 до 17,6 года (медиана 14,2 года) на момент установления диагноза. Пациентов разделили на 2 группы в зависимости от исходов АТТ: 1-я группа - "ремиссия" (л = 31); 2-я - "рецидив" (п = 36), в которую вошли 17 детей с рецидивом после отмены АТГ и 19 - с рецидивирующим течением тиреотоксикоза. Все пациенты получали базисную терапию тиамазолом в стартовой дозе 0,4-0,5 мг/кг/день, с ее последующей коррекцией в зависимости от уровня ТТГ и сТ4. 35 детей лечились по схеме "блокируй" и 32 - по схеме "блокируй-замещай" с параллельным приемом препаратов левотироксина. Поскольку в отобранных группах пациентов не отмечалось единых подходов ни в выборе схемы терапии, ни в соблюдении режима изменения доз при различных вариантах АТТ, мы намеренно исключили из статистического анализа этот блок факторов. Кроме того, ни одна из имеющихся схем АТТ не может кардинально повлиять на исход классического аутоиммунного заболевания, каковым является БГ, поскольку тирео- статические препараты по своим фармакологическим свойствам не способны воздействовать на продукцию АТрТТГ. Изучение естественного течения БГ без медицинских вмешательств, направленных на уменьшение токсических концентраций тиреоидных гормонов, в силу этических соображений на сегодняшний день невозможно. На наш взгляд, клиническое течение БГ на фоне приема препаратов, не обладающих патогенетическим действием, может максимально имитировать естественное течение болезни. В связи с этим особый акцент был сделан на поиск и идентификацию факторов, способных предсказать течение аутоиммунного процесса. Изучаемые факторы разделили на 3 группы. В 1-ю группу факторов вошли "показатели, связанные с пациентом" на момент манифестации БГ: пол; возраст; стадия пубертата по Таннеру (препубертат - I; пубертат - 11 и выше); индекс массы тела [ИМТ = масса тела, кг/(рост, м)2]; площадь поверхности тела (ППТ = 7[рост, м • масса тела, кг)/36), м2]; наследственность по патологии щитовидной железы (ЩЖ) и аутоиммунным заболеваниям; факторы риска (курение, а также стрессы и болезни в ближайшие до манифестации 3 мес). Во 2-ю группу факторов были включены "клинические данные" на момент манифестации БГ: уровень сТ4 (до 2003 г. - анализатор Vitros ICI®, "Ortoclinical Diagnostic", США; с 2003 г. - анализатор Axsym®, "Abbott Diagnostic Division", США; референтные интервалы: 10-28,2 и 9,14-23,8 пмоль/л соответственно); уровень АТрТТГ (тест- системы Medizym® Т. R. A. "Medipan Diagnostisa", Германия; референтный интервал: 0-1,5 МЕ/л); уровень АТ-ТПО (до 2003 г. - тест-системы ИФА "Алкор-био", Россия; с 2003 г. - иммунохимиче- ский анализатор Axsym® "Abbott Diagnostic Division", США; референтные интервалы: 0-30 и 0-12 МЕ/л соответственно); уровень АТ к тиреоглобулину (АТ-ТГ) (до 2003 г. - тест-системы ИФА "Алкор-био", Россия; с 2003 г. - иммунохимический анализатор Axsym® "Abbott Diagnostic Division", США, референтные интервалы: 0-65 и 0-34 МЕ/л соответственно); наличие ЭО; объем (в мл) и эхогенность ЩЖ (обычная или сниженная) при УЗИ ("Siemens Sonoline 450, линейный датчик частотой 7,5 МГц). С целью оценки возможного влияния на исходы БГ соотношения аутоантител, роль которых в патогенезе аутоиммунных тиреопатий до сих пор однозначно не определена, введен показатель названный нами иммунологический вариант (ИВ), отражающий сочетание уровня АТ к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и АТ-ТГ до лечения. За точку разделения нормальных и патологических значений принимали уровень 100 МЕ/л. Выделены 4 типа ИВ: 1-й - повышен уровень АТ-ТПО и АТ-ТГ; 2-й - уровень АТ-ТПО повышен, АТ-ТГ - норма, 3-й - уровень АТ-ТПО норма, АТ-ТГ - повышен; 4-й - нормальные значения АТ-ТПО и АТ-ТГ. Практически все исследования, проведенные как у взрослых, так и у детей с БГ, свидетельствуют о высоком риске развития рецидива тиреотоксикоза при больших размерах зоба. В то же время, если у взрослых пациентов определены конкретные значения объема ЩЖ [2], указывающие на высокую вероятность рецидива БГ, то у детей подобных исследований нам найти не удалось. Сложность проведения исследований в детском возрасте состоит в Таблица 1 Расшифровка типов сочетания динамики аутоантител через 6 мес лечения Вариант динамики АТрТТГ Вариант динамики АТ-ТПО Вариант динамики АТ-ТГ Тип динамики аутоантител 1-Й 1 1 1 - позитивный 1-й 1 2 2 - позитивный 1-й 2 1 3 - позитивный 1-й 2 2 4 - негативный 2-й 2 2 5 - негативный 2-й 2 1 6 - негативный 2-й 1 2 7 - отсутствует 2-й 1 1 8 - негативный Примечание. "Отсутствует" - пациентов с подобным типом изменения уровня аутоантител не выявлено. том, что размеры ЩЖ увеличиваются пропорционально росту ребенка и установление единого критического для развития рецидива объема ЩЖ крайне затруднительно. Кроме того, учитывая невысокую распространенность БГ у детей, установление такого объема для каждого возрастного периода, вероятно, может быть осуществлено только в рамках крупного мультицентрового исследования. Вместе с тем многие эксперты лучевой диагностики сходятся во мнении, что оценка тиреоидного объема в зависимости от ППТ, как интегрального показателя физического развития детей, является наиболее рациональной с точки зрения методологии исследования [1, 22]. С учетом этого рассчитывали универсальный показатель, способный адекватно соотнести объем увеличенной ЩЖ с физическим развитием каждого ребенка независимо от пола и возраста: так называемый "зобный индекс (ЗИ), равный отношению объема ЩЖ к ППТ (ЗИ = V, мл/ППТ, м2). 3- я группа факторов включала в себя оценку динамики уровня аутоантител на фоне терапии. Анализировали изменение уровня АТрТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ через 6 мес от манифестации БГ в отдельности и в сочетании с другими. Выделяли 2 варианта течения аутоиммунного процесса: 1-й - снижение уровня каждых из исследуемых антител не менее чем на 50%, или их нормализация, или сохранение нормальных значений; 2-й - отсутствие динамики или повышение уровня антител, или снижение менее чем на 50% от исходного уровня. Для анализа сочетания вариантов динамики каждого из антител (АТрТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ) в процессе лечения нами был использован следующий подход. Различали 8 типов динамики, представленных в табл. 1: 1-й - АТрТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ динамика по 1-му варианту; 2-й - АТрТТГ и АТ- ТПО - 1-й вариант, АТ-ТГ - 2-й вариант; 3-й - АТрТТГ и АТ-ТГ - 1-й вариант, АТ-ТПО - 2-й вариант; 4-й - АТр1ТГ - 1-й вариант, АТ-ТПО и АТ-ТГ - 2-й вариант и т. д. Статистический анализ результатов исследования был выполнен с помощью программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel. Для описания количественных признаков в исследуемых группах вычисляли медиану и квартили (Me [25%; 75%]). Распределение качественных признаков анализировали в таблицах частот. Для сравнения двух или нескольких групп по выраженности количественных признаков применяли критерий Манна-Уитни (7), дисперсионный анализ (F) или Краскела-Уоллиса (Н) соответственно. Для статистического анализа различия двух групп по распределению качественных признаков использовали точный критерий Фишера (таблицы 2 х 2), критерий %2, угловое преобразование Фишера (<р), двухвыборочный критерий Колмогорова-Смирнова. Для оценки зависимости между количественными признаками использовали коэффициент корреляции Спирмена (г). В процессе анализа вывод о статистической значимости принимали при р < 0,05. Результаты В 48 из 67 случаев была отменена АТТ через 17,4 мес [11,1; 31,8], при этом 31 ребенок находится в состоянии длительной ремиссии БГ с медианой 25 Таблица 2 Основные клинико-лабораторные показатели обследуемой выборки детей Показатель Доля, % Me (25%; 75%) п Факторы, связанные с пациентом Возраст манифестации, годы 14,2 [11,3; 15,6) Дети в пубертате (> II стадия и выше по Таннеру) 65,7% Женский пол 76,1% Отягощенная наследствен- 67 ность 56,7% Факторы риска 35,8% ППТ, м2 1,4 [1,16; 1,62] И МТ, кг/м2 18,6 [15,27; 20,83) Клинические данные сТ4, пмоль/л 54,3 [40,4; 64,99] 67 АТрТТГ, МЕ/л; доля пози- тивных тестов 8,2 [5,07; 25,28], 100% 40 АТ-ТПО, МЕ/л; доля пози- тивных тестов 344,9 [50,4; 680,8], 72,2% 54 АТ-ТГ, МЕ/л; доля позитив- ных тестов 130,5 [60,7; 633,0]; 60,4% 54 Тип 1 ИВ 50% Тип 2 ИВ 24% > 50 Тип 3 ИВ 8% Тип 4 ИВ 18% Наличие ЭО 55,2% Объем ЩЖ, мл 21,5 [13,7; 31,6] 1 67 ЗИ, мл/м2 16,95 [12,37; 20,07] Снижение эхогенности ЩЖ 82,1% J Динамика аутоантител 1-й вариант АТрТТГ 55% 40 1-й вариант АТ-ТПО 53,5% 43 1-й вариант АТ-ТГ 62,% 43 АТТ Схема "блокируй"/"блоки- руй-замещай" 52,2%/47,8% 67 Наличие отмены 71,6% 67 Длительность АТТ до отме- ны, мес 17,4 [11,1; 31,8] 48 Продолжительность ремис- сии, мес 25 [14,2; 31,3)31 Длительность АТТ при реци- дивирующем течении, мес 15,5 [12,6; 21,3] 19 мес [14,2; 31,3], а для ее достижения в 8 случаях потребовалось менее 1 года терапии, еще у 8 детей - от 1 года до 2 лет и в половине случаев (15 из 31) длительность тиреостатической терапии превышала 2-летний период. В 17 из 48 случаев развился рецидив тиреотоксикоза в течение первого года после отмены АТТ. Еще 19 детей, включенных нами в группу "рецидив", в течение 15,5 [12,6; 21,3] мес АТТ имели рецидивирующее неконтролируемое течение тиреотоксикоза, что явилось основанием для направления их на радикальное лечение. Основные клинико-лабораторные показатели исследуемой выборки детей представлены в табл. 2. Факторы, связанные с пациентом. Доля случаев длительной ремиссии среди 23 детей, находившихся в препубертате на момент манифестации БГ, составила 65,2% и была достоверно выше, чем среди 44 пациентов, вступивших в период полового созревания, - 36,4% (ср = 2,55, р = 0,012; %2 = 3,96, р = 0,046). Кроме того, дети 1-й группы были существенно моложе (12,5 [9,7; 14,6] года), чем пациенты 2-й группы (14,7 [12,6; 16,3] года, Т= 337, р = 0,005), и имели более низкие показатели физического развития - ИМТ и ППТ (16,4 [14,4; 19,8] кг/м2 vs. 19,1 [17,0; 21,3] кг/м2, Т = 398, р = 0,04 и 1.2 [1,1; 1,5] м2 vs. 1,6 [1,3; 1,7] м2, Т= 264, р = 0,0002 соответственно). Причем между двумя последними показателями и возрастом была выявлена существенная корреляционная зависимость (г = 0,82, р = 0,000 и г = 0,53, р - 0,000 соответственно), что, с одной стороны, отражает закономерную связь антропометрических данных с возрастом пациента, а с другой - исключает независимое влияние этих факторов (ИМТ и ППТ) на исходы терапии. При анализе других факторов (пол, отягощенная наследственность и факторы риска) статистически значимых различий между группами не выявлено. Клинические факторы. Пациенты, достигшие длительной ремиссии, имели существенно меньшие показатели объема ЩЖ (16,9 [12,4; 21,6] мл) и ЗИ (13,5 [11,3; 17,9] мл/м2), чем дети группы "рецидива" (27,6 [18,8; 35,15] мл, Т = 275, р = 0,0003 и 18.2 [14,1; 21,2] мл/м2, Т = 333, р - 0,005 соответственно). Выявленные различия в группах по уровню сТ4 оказались значимыми (р = 0,04). Не установлено существенного влияния на исходы АТ изначальных показателей АТрТТГ и АТ-ТГ, а также наличия ЭО и изменения эхогенности ЩЖ по УЗИ. Анализ ИВ позволил уточнить ценность определения АТ-ТПО и АТ-ТГ при манифестации БГ. На рис. 1 прослеживается отчетливая тенденция: большинство детей, у которых в последующем развился рецидив, имели изначально 1-й или 2-й ИВ, т. е. повышенный уровень АТ-ТПО и повышенный или нормальный уровень АТ-ТГ. В данном случае критическое значение р = 0,05 не было достигнуто. Вероятно, это связано с небольшим объемом выборки, а потому результаты потребовали дополнительного анализа. В случае отдельного рассмотрения только показателей АТ-ТПО достоверно установлено, что среди детей, которые исходно имели их повышенный уровень, развитие рецидива тиреотоксикоза произошло у 67,6%, тогда как среди детей с нормальным уровнем АТ-ТПО - только у 33% (<р = 1,66, р = 0,04). Это позволяет рассматривать исходный повышенный уровень АТ-ТПО в качестве одного из предикторов развития рецидива заболевания. Сравнение детей с различными исходами БГ показало, что на момент манифестации заболевания дети, у которых впоследствии произошел рецидив, имели более высокие значения ЗИ. В связи с этим мы попытались оценить некое критическое значение показателя, позволяющее разделить выборку на 2 группы - с высокой и с низкой частотой рецидива - и сделать вероятностный прогноз возможного исхода. Полученная выборка детей была систематизирована в порядке возрастания ЗИ. Поиск разделяющей точки проводили с наибольших значений ЗИ. С этой целью проводили пошаговую процедуру увеличения объема группы с "высокими" значениями показателя с последующим расчетом частоты рецидива. Выяснилось, что в группе детей со значением ЗИ более 35 мл/м2 частота возникновения рецидива приближается к 100%, при значениях ЗИ более 17,9 мл/м2 частота возникновения рецидива превышает 70%, при более низких показателях ниже 70% (рис. 2). С целью более детального исследования качества дискриминации групп с различными исходами посредством ЗИ вычисляли значение критерия %2 для всех вариантов таблиц сопряженности, возникающих при разделении нашей выборки на группы в зависимости от значения ЗИ. Было установлено, что максимальные различия между двумя группами (%2 = 10,38, р = 0,001, df= 1) имеют место при значении ЗИ = 17,9 мл/м2 (рис. 3). Использование двухвыборочного критерия Колмогорова-Смирнова подтверждает наши предположения. Максимальные различия функций распределения ЗИ в выборках детей с ремиссиями и рецидивами имеют место при значениях показателя 17-18 мл/м2. Таким образом, можно говорить о том, что ЗИ = 17,9 мл/м2 является критическим для прогнозирования исхода заболевания, т. е. при увеличении указанного значения показателя риск развития рецидива тиреотоксикоза существенно повышается. Динамика АТ на фоне лечения. Одним из факторов, позволяющих прогнозировать течение БГ, может быть изменение уровня аутоантител на фоне терапии. Анализировали динамику АТрТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ. При сравнении детей с рецидивами и ремиссиями по каждому из АТ в отдельности достоверные различия были выявлены только по АТрТТГ. Среди детей с 1-м вариантом динамики (благоприятным) рецидив развился у 10, ремиссия - у 12 (54,5%), тогда как в группе со 2-м вариантом динамики (неблагоприятным) ремиссия имела место только у одного ребенка, а рецидив произошел у 17 (точный критерий Фишера; р = 0,001), т. е. при отсутствии снижения АТрТТГ менее чем на 50% от исходного уровня в течение 6 мес АТТ развитие рецидива тиреотоксикоза зафиксировано в 94,4% случаев. Однако положительная динамика только АТрТТГ не может однозначно прогнозировать дальнейшее течение процесса. В связи с этим было предпринято более детальное рассмотрение изменений уровня всех трех АТ на фоне АТТ. Была рассмотрена гипотеза о том, что исход можно оценить в результате комплексного анализа динамики по всем трем АТ. Результаты анализа представлены на рис. 4, а расшифровку типов динамики см. в табл. 1. Очевидно, что можно выделить относительно благоприятные и неблагоприятные варианты течения аутоиммунного процесса. В случаях с благоприятными вариантами отмечается положительная динамика всех трех видов АТ (тип 1), либо АТрТТГ в комплексе с АТ-ТПО (тип 2) или с АТ- ТГ (тип 3). При неблагоприятных вариантах имеет место отрицательная динамика по всем АТ (тип 5) либо по двум из трех видов (типы 4 и 6), либо только по АТрТТГ (тип 8). Среди детей с благоприятными вариантами динамики ремиссии зафиксированы у 12 (66,6%), а рецидивы - у 6 (33,4%). В группе с неблагоприятными вариантами динамики - ремиссия - у 1 (5,9%) ребенка, рецидивы - у 16 (94,1%) детей. Различия достоверны (точный критерий Фишера -р = 0,003; х2 = 11,35, р = 0,0008). Таким образом, в плане предсказания рецидива тиреотоксикоза комплексная оценка динамики всех АТ не имеет пре- перед определением одних только пивших в период полового созревания, рецидив тиреотоксикоза чаще развивался у лиц мужского пола (точный критерий Фишера, р = 0,015), имевших большие размеры ЩЖ, как по объему (Г=124, р = 0,015), так и по ЗИ (F = 3,88, р = 0,05; но Т = 149, р = 0,07), а также выше уровень АТ-ТПО при манифестации БГ (Г =4,19, р = 0,048; но Г =90, р = 0,1), чем у пациентов, достигших длительной ремиссии. У препубертат- ных детей, находящихся в ремиссии, бьши установлены существенные различия только по исходному уровню АТ-ТГ в отличие от пациентов с рецидивом тиреотоксикоза (F = 6,44, р = 0,02; но 7= 131, р = 0,082). Кроме того, критическое значение ЗИ, установленное для всей выборки детей, в перспективе необходимо корректировать с учетом стадии пубертата, поскольку выявлены существенные различия в подгруппах "препубертата" (15,7 [12,05; 17,92] мл/м2) и "пубертата" (20,14 [16,47; 26,48] мл/м2, р = 0,04). имуществ _ АТрТТГ, однако в плане возможного прогнозирования ремиссии БГ дополнительную ценность приобретает выявление положительной динамики АТрТТГ в сочетании с каким-нибудь из антител (АТ-ТПО или АТ-ТГ). Анализ факторов в зависимости от стадии пубертата. Учитывая существенные различия в исходах БГ у детей, находящихся в различных стадиях периода полового созревания, мы проанализировали влияние изучаемых факторов на достижение ремиссии или развитие рецидива отдельно в подгруппах "препубертат" и "пубертат" (табл. 3). Как указывалось выше, группы ремиссии и рецидива достоверно различались по возрасту, ППТ и ИМТ, однако при сравнении в подгруппах оказалось, что влияние этих факторов нивелируется в зависимости от стадии пубертата. Вместе с тем у детей, всту- Подавляющее большинство исследований прогностических факторов ремиссии БГ после АТТ прежде всего касаются взрослых пациентов и имеют разноречивые результаты. Единство взглядов просматривается прежде всего в отношении размеров зоба, величина которого обратно пропорциональна частоте ремиссии. При манифестации БГ у пациента, в том числе и ребенка, с большим зобом преимущественно планируется один из радикальных методов лечения. И если у взрослых в какой-то степени определены количественные градации "большого зоба" по данным УЗИ [2], то до сих пор не существует единого мнения, что же считать "большим зобом" у детей, причем как при визуально-пальпаторной оценке размеров ЩЖ, так и при УЗИ. Так, в многообещающем исследовании, проведенном N. Glaser и D. Styne [8], были установлены 2 независимых фактора ранней ремиссии БГ - 555ИМТ и размеры зоба. Однако необходимо отметить, что под ремиссией подразумевали нормальные значения общего или свободного тироксина на протяжении всех 6 мес после отмены АТТ, а размеры ЩЖ определяли с помощью пальпаторного обследования на основании классификации зоба по длине доли, предложенной патологами. Еще в одной работе, опубликованной в 2000 г. [12], авторы, сетуя на то, что не существует стандартов по размерам зоба у детей, предложили следующий выход: в качестве эксперта был назначен один детский эндокринолог, который с помощью пальпации определял размеры ЩЖ и классифицировал на "маленький зоб" (меньше 2 норм) и "средний/ большой зоб" (больше 2 норм). В этом исследовании, равно как и в ряде работ последнего десятилетия, не было выявлено влияния таких факторов, как возраст, пол, стадия пубертата, отягощенная наследственность, размеры зоба, уровень сТ4 и АТрТТГ, наличие ЭО, на исходы АТТ БГ у детей [5, 10, 12, 13]. В отличие от них G. Mussa и соавт. [15] удалось установить отрицательное прогностическое влияние повышенного уровня АТрТТГ (ТВП) на исходы АТТ у детей, однако в исследование были включены 17 пациентов с БГ. Акцентируем внимание, что мы не рассматривали значение такого актуального фактора, каковым является комплаентность пациента и его родителей в выборе метода лечения БГ. По нашему мнению, именно он оказывается ведущим и решающим на этапе планирования терапии. Таблица 3 Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей в зависимости от стадии пубертата в группах ремиссии и рецидива Показатель Пре пубертат Сравнение групп ремиссии (л = 15) Me [25%; 75%) рецидивы (л = 8) Me (25%; 75%) Возраст, годы 9,7 [6,5; 11,3] 11,0 [9,3; 11,8] 7= 44; р = 0,301 ППТ, м2 1,1 [0,92; 1,19] 1,1 [1,07; 1,23] 7= 46; р = 0,366 ИМТ, кг/м2 15,1 [13,9; 18,6] 16,2 [14,89; 17,43] 7 = 52; р= 0,605 сТ4, пмоль/л 48,3 [39,8; 65,2] 60,8 [53,0; 74,65] Т~ 44,5; р = 0,317 АТрТТГ, МЕ/л 7,7 [6,35; 10,28] 8,4 [5,07; 9,1] Т= 10; р = 1,0 АТ-ТПО, МЕ/л 369 [49,8; 1000] 339,7 [273; 526,6] Т = 35,5; р = 0,785 АТ-ТГ, МЕ/л 126,3 [64,4; 272,4] 992,1 [131; 1000] F- 6,44; р = 0,02 Объем ЩЖ, мл 13,7 [12,2; 18,3] 15,1 [12,7; 20,1] 7-49; р-0,477 ЗИ, мл/м2 12,7 [11,79; 16,951 15,4 [11,94; 18,19] 7= 43; р = 0,272 Пубертат ремиссии (л = 16) Me [25%; 75%) рецидивы (л = 28) Me [25%; 75%) Возраст 14,4 [13,4; 15,5] 15,4 [14,5; 16,5] Т= 164; р = 0,143 ППТ, м2 1,5 11,28; 1,6] 1,6 [1,54; 1,73] Т = 92,5; р = 0,201 ИМТ, кг/м2 19,5 [15,15; 21,14] 19,5 [18,15;21,71] 7 = 180,5; р= 0,288 сТ4, пмоль/л 47,3 [36,55; 57,29] 55,5 [44,95; 75,41] 7 = 146; р = 0,057 АТрТТГ, МЕ/л 8,6 [1,95; 16,8] 8,9 [5,26; 40] 7= 73; р = 0,176 АТ-ТПО, МЕ/л 106,9 [9,9; 451] 565,8 [176,2; 991,7] F = 4,19; р = 0,048 АТ-ТГ, МЕ/л 104,1 [57,75; 521,8] 150,1 [48,7; 666] 7= 131; р = 0,807 Объем ЩЖ, мл 20,6 [14,3; 32,3] 30,4 [25,5; 38,2] 7= 124; р = 0,015 ЗИ, мл/м2 14,2 [11,08; 21,61] 18,7 [15,32; 23,06] F = 3,88; р = 0,05 Примечание. В случаях слабой достоверности по критерию Манна-Уитни проводился дисперсионный анализ (выделено жирным шрифтом). Нам, так же как и большинству указанных выше авторов, не удалось установить влияния возраста, пола, отягощенной наследственности, факторов риска, антропометрических данных (ППТ, ИМТ), исходного уровня сТ4 и АТрТТГ, а также наличия ЭО и изменения эхогенности ЩЖ при УЗИ на исходы АТТ у детей с БГ. Наряду с этим был выявлен ряд факторов, которые достоверно различались в группах детей с ремиссией и рецидивом, что в свою очередь может учитываться при планировании лечения БГ у детей. Так, отсутствие вторичных половых признаков у ребенка на момент манифестации БГ и небольшие размеры ЩЖ по данным УЗИ (ЗИ < 17,9 мл/м2) являются независимыми факторами, предрасполагающими к достижению длительной ремиссии заболевания после отмены тиреостатической терапии. Дети, находящиеся в препубертате, имеют более высокие шансы для достижения ремиссии при меньших размерах ЩЖ (объем ЩЖ < 15 мл; рис. 5) и нормальных значениях АТ-ТГ. Для детей в пубертате в отношении ремиссии имеют значение только небольшие размеры ЩЖ (ЗИ < 17,9 мл/м2). Вместе с тем риск развития рецидива тиреотоксикоза на фоне или после окончания тиреостатической терапии значительно повышается при больших размерах зоба (объем ЩЖ > 25 мл; см. рис. 5), высоком уровне АТ-ТПО на момент манифестации БГ, а также у лиц мужского пола. В подобных случаях, вероятно, более оправдано планирование радикального лечения БГ изначально. Кроме того, для определения дальнейшей тактики при выборе тиреостатической терапии, по нашему мнению, необходим динамический мониторинг всех аутоантител (АТрТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ) на фоне лечения. Данный фрагмент работы ограничивается оценкой динамики аутоантител в течение первых 6 мес терапии, поскольку принятие решения о целесообразности продолжения АТТ, особенно при рецидивирующем течении тиреотоксикоза, зачастую происходит именно в этот временной период. Установлено, что неблагоприятная динамика АТрТТГ (повышение, отсутствие динамики или снижение менее чем наполовину от исходного уровня) в течение 6 мес терапии, практически гарантирует развитие рецидива тиреотоксикоза в будущем (94,4% случаев). Однако положительная динамика одних только АТрТТГ не может с высокой точностью предсказать частоту развития ремиссии БГ. Использованный нами подход по комплексной оценке динамики нескольких аутоантител позволил повысить ценность изучаемых клинических данных в плане возможного прогнозирования ремиссии БГ. При сочетании положительной динамики какого-либо из антител (АТ-ТПО или АТ-ТГ) со снижением уровня АТрТТГ на фоне 6-месячного лечения случаи длительной ремиссии встречаются в 2 раза чаще рецидивов (66,6% против 33,4%). На наш взгляд, перспективным направлением является непрерывный мониторинг уровня АТ, вплоть до планируемой отмены терапии. В двух подобных исследованиях, проведенных у взрослых пациентов с БГ, авторы подчеркивают важную особенность именно планомерного снижения АТрТТГ (ТВП и TSAb) в процессе терапии, повышающей вероятность достижения стойкой ремиссии [14, 21]. В то время как отсутствие подобной динамики или сложный характер изменений АТрТТГ существенно повышали вероятность рецидива тиреотоксикоза. В целом необходимо отметить, что каждый из установленных нами прогностических критериев достаточно силен при предсказании рецидива, сила же их в прогнозировании ремиссии БГ гораздо ниже. Тем не менее комплекс этих факторов может явиться основой для разработки единых показаний к тому или иному методу лечения БГ у детей. Выявленные при применении новых комплексных подходов тенденции в отношении оценки уровня аутоантител на фоне терапии, вероятно, обусловлены недостаточной по объему выборкой пациентов, что наряду с невысокой распространенностью БГ у детей диктует необходимость проведения крупных мультицентровых исследований. Выводы 1. Консервативная терапия при манифестации БГ наиболее эффективна у детей, находящихся в препу- бертатном периоде, а также имеющих небольшие размеры ЩЖ по данным УЗИ (ЗИ < 17,9, мл/м2), поскольку вероятность достижения длительной ремиссии БГ у этих пациентов наиболее высока. 2. В связи с высоким риском развития рецидива тиреотоксикоза на фоне или после окончания тиреостатической терапии БГ изначальное планирование радикального лечения более оправдано у детей, вступивших в период полового созревания, имеющих большой зоб (объем ЩЖ > 25 мл) и высокий исходный уровень АТ-ТПО, а также у лиц мужского пола. 3. В случае выбора АТТ независимо от исходных клинических факторов впоследствии целесообразно ориентироваться на изменение уровня АТрТТГ, неблагоприятная динамика которых через 6 мес лечения предопределяет высокий риск развития рецидива тиреотоксикоза, что требует возможного пересмотра дальнейшей терапевтической тактики у этих пациентов.

Список литературы

1. Ильин А. А. Ультразвуковая морфометрия щитовидной железы: Дис.... канд. мед. наук. - Обнинск, 1995.

2. Фадеев В. В. Иододефицитные и аутоиммунные заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита (эпидемиология, диагностика, лечение): Дис.... д-ра мед. наук. - М., 2004.

3. Barrio R, Lopez-Capape М., Matinez-Badas I. et al. // Acta Paediatr. - 2005. - Vol. 94, N 11. - P. 1583-1589.

4. Bergman P., Auldist A. W, Cameron F. // J. Paediatr. Child Hlth. - 2001. - Vol. 37, N 2. - P. 176-182.

5. Boiko J., Leger J., Raux-Demay M. С et al. // Arch. Pediatr. - 1998. - Vol. 5, N 7. - P. 722-730.

6. Dolsch J., Rascher W, Dorr H. G. // Paediatr. Drugs. - 2003. -Vol. 5, N2.-P. 95-102.

7. Feldt-Rasmussen U., Schleusener H., Carayon P. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 78. - P. 98-102.

8. Closer N. S., Styne D. M. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, N 6. - P. 1719-1726.

9. Gruneiro-Papendieck L., Chiesa A., Finkielstain G., Heinrich J. J. // Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 16, N 9. -P. 1249-1255.

10. Jaruratanasirikul S., Leethanapom K., Sriplung H. // J. Med. Assoc. Thai. - 2006. - Vol. 89, N 7. - P. 967-973.

11. Krassas G. E. // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 150. -P. 407-414.

12. Lasar L., Kalter-Leibovici O., Pertzelan A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 10. - P. 3678-3682.

13. Leu S. W, Chi С.S., Shu S. G. // Acta Paediatr. Taiwan. - 2003. - Vol. 44, N 4. - P. 220-226.

14. Michelangeli V., Poon C, Taft J. et al. //Thyroid. - 1998. - Vol. 8, N2.-P. 119-124.

15. Mussa G. C, Corrias A., Silvestro L. et al. //J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 2, N 4. - P. 537-541.

16. Read С.H. Jr., Tansey M. J., Menda Y // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, N 9. - P. 4229-4233.

17. Rivkees S. A., Sklar C, Freemark M. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N 11. - P. 3767-3776.

18. Rivkees S. A. // Curr. Drug Targets Immukne Endocr. Metabol. Disord. - 2001. - Vol. 1, N 3. - P. 255-264.

19. Sherman J., Thompson G. В., Lteif A. et al. // Surgery. - 2006. - Vol. 140, N 6. - P. 1056-1061.

20. Sugino K., Ito K., Mimura T. et al. // Thyroid. - 2004. - Vol. 14, N 6. - P. 447-452.

21. Takasu N., Yamashiro K., Komiya I. et al. // Thyroid. - 2000. -Vol. 10, N 10. - P. 891-896.

22. Xu F., Sullivan K., Houston R. et al. // Eur. J. Endocrinol. - 1999. - Vol. 140. - P. 498-504.


Об авторах

А. В. Кияев

Областная детская клиническая больница № 1


Россия


М. Н. Сумин

Институт иммунологии и физиологии УрО РАН


Россия


Л. И. Савельев

ГОУ ВПО МЗ РФ УГМА


Россия


Для цитирования:


Кияев А.В., Сумин М.Н., Савельев Л.И. Выбор метода лечения болезни Грейвса у детей. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(1):29-36. https://doi.org/10.14341/probl200854129-36

For citation:


Kiyaev A.V., Sumin M.N., Savelyev L.I. Choice of a treatment for Graves disease in children. Problems of Endocrinology. 2008;54(1):29-36. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854129-36

Просмотров: 116


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)