Метаболизм железа при диффузном зобе у коренных жителей Горного Алтая

Заболевания щитовидной железы в настоящее время занимают ведущее место в структуре всех эндокринопатий. Прежде всего это объясняется широкой распространенностью диффузного зоба в йоддефицитных районах России. Поскольку гормоны щитовидной железы играют ключевую роль в процессах потребления энергии организмом человека, в синтезе белков, опосредованно влияют на другие железы внутренней секреции, метаболизм железа не может оставаться интактным при патологии щитовидной железы [5]. Чаще зоб выявляется на фоне нормальных значений тиреоидных гормонов (эутиреоз) и несколько реже проявляется гипотиреозом. В литературе представлены различные значения границ референтных интервалов для тиреотропного гормона (ТТГ). Имеются данные о верхней границе 4 мМЕ/л, а также 3 мМЕ/л и даже 1,5 мМЕ/л [8, 10]. В частности, существуют рекомендации для интерпретации результатов исследования в зависимости от базального уровня ТТГ: ниже 0,1 мМЕ/л - гипертиреоз, от 0,3 до 3,5 мМЕ/л - эутиреоидный диапазон; от 3,5 до 10 мМЕ/л - верхняя граничная концентрация и уровень ТТГ выше 10 мМЕ/л - манифестный гипотиреоз [2]. Однако в литературе представлены и несколько иные границы данных интервалов: ниже 0,1 мМЕ/л - гипертиреоз (при повышенных концентрациях свободного Т3 и свободного Т4); от 0,1 до 0,4 мМЕ/л - ниже нормы с необходимостью исключения гипертиреоза; от 0,4 до 5 мМЕ/л - эутиреоидный диапазон; от 5 до 10 мМЕ/л - выше нормы - может быть латентная форма гипотиреоза [3]. Цель исследования - изучение метаболизма железа у коренных жителей Горного Алтая с диффузным зобом I-II степени, проживающих в различных климатических зонах. Материалы и методы Проведено исследование более 90% коренных жителей нескольких сел, относящихся к монголоидной расе (теленгиты и алтай-кижи) и проживающих в условиях средовых и демографогенетических контрастов. Одно село (Балыктуюль) располагается в Улаганском районе Юго-Восточной зоны Горного Алтая на высоте 2000 м с суровыми климатическими условиями. Другие села (Кулада и Шашик- ман) находятся в Онгудайском районе Центральной зоны Горного Алтая на высоте 500 м с достаточно мягким климатом и нерезкими перепадами сезонных и суточных температур [6]. В высокогорье врачом-эндокринологом обследованы 484 человека (292 женщины и 192 мужчины). У 60 человек с диффузным зобом I-II степени было проведено лабораторное исследование обмена железа. Среди обследованных 80% составляли женщины, средний возраст 36 лет (от 15 до 53 лет). В низкогорье обследованием было охвачено 513 человек (194 мужчины и 319 женщин). Метаболизм железа изучен у 35 человек с диффузным зобом I- II степени. Среди обследованных 87% составляли женщины, средний возраст 38 лет (от 17 до 62 лет). Поскольку общепринятые нормы лабораторных параметров разработаны, как правило, для европейского населения, в своем исследовании мы использовали данные контрольных групп (здоровые жители), сопоставимые по полу, возрасту и этнической принадлежности (26 человек в высокогорье и 23 в низкогорье). Проведено комплексное клиническое обследование пациентов с пальпаторновизуальной оценкой щитовидной железы (классификация ВОЗ, 1994) и стандартной методикой УЗИ. В высокогорье у пациентов с диффузным зобом I-II степени средние значения объема щитовидной железы составили 22,5 ± 1,4 мл и в контроле 11,2 ± 0,8 мл. В низкогорье у пациентов с зобом средние значения объема щитовидной железы были 25,7 ± 2,2 мл против 12,6 ± 1,4 мл контроля. Уровень ТТГ, тироксина и трийодтиронина определяли методом иммуноферментного анализа системами Вектор-Бест. Для оценки основных этапов феррокинетики были изучены следующие параметры: сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки крови (ОЖСС), латентная железосвязывающая способность сыворотки крови (ЛЖСС); производили расчет коэффициента насыщения трансферрина (КНТ), уровня гемоглобина, количества ретикулоцитов и билирубина. Также был исследован белок лактоферрин, участвующий во внеклеточном транспорте железа и регуляции его абсорбции, и белок а2-фракции глобулинов - гаптоглобин, основной функцией которого является связывание свободного гемоглобина, образующегося при внутрисосудистом гемолизе в плазме. Концентрацию лактоферрина определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, содержание гаптоглобина - иммунотурбоди- метрией, билирубина и железа - соответствующими биохимическими методами с использованием сертифицированных тест-систем (SpinReact, Испания). Показатели гемоглобина определяли фотометрическим гемоглобинцианидным методом, а ретикулоцитов - суправитальной покраской с бриллиантовым и крезиловым синим с последующей микроскопией при увеличении 10 • 90 с масляной иммерсией. Показатели сывороточного железа и ОЖСС исследовали колориметрическим методом. Математический анализ данных проводили с использованием программы StatSoft Statistica 6.0. Параметры, приводимые в работе, имеют следующие обозначения: М - среднее, т - ошибка средней, п - объем анализируемой выборки, р - достигнутый уровень значимости. Проверку нормальности распределения признаков проводили с использованием гистограмм, критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Корреляционный анализ осуществляли с использованием Пирсона и составлением критерия корреляционной матрицы. Результаты и их обсуждение При анализе исследования было установлено, что среди жителей высокогорья гипотиреоз встречается реже, чем среди жителей низкогорья. В высокогорном селе Балыктуюль из обследованных 485 человек гормоны щитовидной железы были определены у 72% осмотренных жителей с диффузным зобом (355 человек). Концентрация ТТГ выше 4,0 мМЕ/л в высокогорье выявлена у 6 человек, что составило 18,6% обследованных. В низкогорных селах Кулада и Шашикман были осмотрены 513 человек, а гормоны щитовидной железы определены у 56% осмотренных с зобом I-II степени (274 человека) и концентрация ТТГ выше 4 мМЕ/л выявлена у 28,5% (табл. 1). Для последующего анализа все обследованные лица были поделены соответственно на 3 подгруп- Таблица 1 Распределение значений ТТГ сыворотки крови у коренных жителей Горного Алтая в зависимости от условий проживания (в %) Уровень ТТГ, мМЕ/л Местность выше 4, п = 28 от 2,5 до 4, л = 27 ниже 2,5, л = 49 Высокогорье 18,6* 28,5 52,9 Низкогорье 28,5* 31,0 40,5 Примечание. * - данные различия достоверны, критерий х2, f = 11,97, р = 0,03. пы в зависимости от уровня ТТГ: группы 1 и 1а - жители высокогорья и низкогорья с уровнем ТТГ выше 4 мМЕ/л; группы 2 и 2а - с уровнем ТТГ от 2,5 до 4 мМЕ/л и группы 3 и За - жители высого- рья и низкогорья с уровнем ТТГ ниже 2,5 мМЕ/л, при этом лица со значениями ТТГ меньше 0,1 мМЕ/л из дальнейшего анализа исключались. Средние значения ТТГ в группе 1 составили (М ± т): 8,15 ± 0,84 мМЕ/л, а в группе 1а: 9,18 ± 2,34 мМЕ/л. При этом уровни тироксина и трийодтиронина в изученных группах не имели отличий и находились в пределах нормы. В ходе исследования установлено, что у жителей высокогорья с гипотиреозом (группа 1; уровень ТТГ выше 4 мМЕ/л) количество гемоглобина было достоверно ниже, чем у здоровых и лиц с уровнем ТТГ ниже 2,5 мМЕ/л (группа 3). Снижение уровня сывороточного железа, повышение ОЖСС и вследствие этого снижение коэффициента насыщения трансферрина ниже 15-16% является обязательным диагностическим критерием железодефицитного состояния. Указанных изменений в обмене железа достаточно для установления латентного железодефицита, как предстадии железодефицитной анемии, а при выявлении уровня гемоглобина у женщин ниже 120 г/л и у мужчин ниже 130 г/л для установления истинной железодефицитной анемии [7]. По нашим данным, у жителей высокогорья в группе 1 коэффициент насыщения трансферрина был равен 14,8%, однако в группе 2 - 24,4% (рис. 1). В группе 2 (уровень ТТГ от 2,5 до 4 мМЕ/л) выявлено значимое снижение сывороточного железа по сравнению с контролем, в группе 3 - достоверное повышение билирубина и повышение гаптоглобина по сравнению с контрольной группой (табл. 2). У жителей низкогорья с зобом (группы 1а, 2а, За) также установлено статистически значимое снижение гемоглобина по сравнению со здоровыми. Кроме того, в группе 2а было выявлено снижение лактоферрина по сравнению со здоровыми лицами (табл. 3). При сопоставлении параметров феррокинетики в соответствующих группах изученных районов у жителей высокогорья выявлено достоверное снижение гемоглобина в группах 1 и 2 по сравнению с 1а и 2а, но в группе 3 отмечена тенденция к повышению гемоглобина по сравнению с группой За. В группе 1 повышен билирубин по сравнению с группой 1а. Установлено значительное снижение сывороточного железа в группе 2 по сравнению с группой 2а, но в группе 2 отмечено повышение лактоферрина по сравнению с группой 2а (рис. 2). Таблица 2 Показатели метаболизма железа у жителей высокогорья при зобе с различным уровнем ТТГ сыворотки крови Показатель Здоровые (л = 26) Группа 1 (л = 18) Группа 2 (л = 14) Группа 3 (л = 37) Гемоглобин, г/л 125,7 ± 2,23* 110,0 + 6,3*** 113,0 ± 5,9 127,0 ± 4,2** Ретикулоциты, % 0,73 ± 0,07 0,79 ± 0,10 0,83 ±0,11 0,86 ± 0,06 Железо, мкмоль/л 17,4 ± 1,9* 14,9 ± 2,01 10,3 ± 1,24* 13,5 ± 1,28 Билирубин, мкмоль/л 5,65 ± 0,62* 7,97 ± 1,02 7,40 ± 1,16 8,57 ± 0,28* Гаптоглобин, г/л 2,60 ± 0,15* 2,52 ± 0,19 2,49 ± 0,19 2,21 ± 0,08* Лактоферрин, мкг/мл 1,27 ± 0,05 1,41 ± 0,15 1,44 ± 0,15 1,28 ± 0,06 Примечание. * - достоверные отличия здоровых от больных с зобом; ** - достоверные различия между пациентами с гипотиреоидным и эутиреоидным диапазонами ТТГ, р < 0,05. Таблица 3 Показатели метаболизма железа у жителей низкогорья при зобе с различным уровнем ТТГ сыворотки крови Показатель Здоровые (л = 23) Группа 1а (л = 10) Группа 2а (л = 13) Группа За (л = 12) Гемоглобин, г/л 143,1 ± 2,4* 128,3 ± 6,2* 127,9 ± 4,5* 121,2 ± 6,2* Ретикулоциты, % 0,52 ± 0,05 0,54 ± 0,10 0,62 ± 0,08 0,49 ± 0,06 Железо, мкмоль/л 16,9 ± 0,7 17,3 ± 2,9 17,7 ± 0,9 15,5 ± 1,7 Билирубин, мкмоль/л 6,11 ± 0,79 4,00 ± 1,11 7,05 ± 1,83 7,67 ± 1,71 Гаптоглобин, г/л 2,49 ± 0,18 2,81 ± 0,29 2,38 ± 0,18 2,10 ± 0,16 Лактоферрин, мкг/мл 1,25 ± 0,07’ 0,97 ± 0,22 0,79 ± 0,09* 1,28 ± 0,27 Примечание. * - отличия статистически достоверны, критерий Стьюдента, р < 0,05. Общеизвестно, что насыщение гемоглобина кислородом зависит от его парциального давления в среде. Данный недостаток в условиях высокогорья, вероятно, восполняется усилением интенсивности эритропоэза и, возможно, происходит подключение механизмов "шунтового" кроветворения [7]. Об этом свидетельствует выявленная во всех группах и контроле тенденция к большему числу ретикулоцитов у жителей высокогорья по сравнению с жителями низкогорья. При более высоких концентрациях ТТГ (группа 1) выявлено значимое снижение гемоглобина у жителей высокогорья по сравнению с контролем. Данный факт может быть связан с дефицитом железа, так как содержание сывороточного железа у обследованных лиц несколько ниже, чем в контроле. Косвенные признаки позволяют предполагать также усиленное разрушение эритроцитов в группах 1 и 2, что подтверждается тенденцией к снижению количества зрелых эритроцитов: в контроле - 4,40 ± 0,10 • 1012/л, в группе 1 - 4,25 ± 0,17- 1012/л и в группе 2 - 4,14 ± 0,11 • 10|2/л. Также об этом свидетельствует выявленное нами повышение ретикулоцитов, билирубина, лактоферрина и снижение гаптоглобина в этих группах по сравнению с контрольной. Следует обратить внимание на тенденцию к увеличению лактоферрина в данных группах (наряду со снижением сывороточного железа). Возможно, это связано с особенностями метаболизма при хронических инфекционных заболеваниях у данных пациентов [1,4]. Исходя из имеющихся лабораторных данных, можно предположить наличие перераспределительного механизма утилизации железа ускоренной элиминацией эритроцитов из циркуляции, однако для окончательного утверждения необходимы дополнительные исследования. Вместе с тем имеются сведения о диагностическом значении определения экспрессии лактоферрина у больных с зобом. Так, A. Kondi-Pafiti и соавт. (2000) получили данные о диагностическом значении экспрессии рецепторов к лактоферрину для морфологической идентификации природы зоба [9]. В процессе корреляционного анализа в группе 1 выявлены достоверные связи сывороточного железа с гормонами щитовидной железы (сывороточное железо и Т„ г = -0,74; сывороточное железо и Т4, г = -0,62; сывороточное железо и ТТГ, г = -0,68; р < 0,05). Кроме того, в этой группе уровни гемоглобина и эритроцитов имеют прямую достоверную корреляцию с концентрацией сывороточного железа, г = 0,74 (сывороточное железо и эритроциты) и г = 0,62 (сывороточное железо и гемоглобин), а также выявлена положительная корреляция между лактоферрином и ТТГ, г = 0,64 (р = 0,06). В низкогорье у лиц с гипотиреозом (группа 1) корреляционные связи между гормонами и сыво роточным железом не обнаружены, но в группе За выявлена зависимость между ТТГ и ОЖСС - г = - 0,63, а также между ЛЖСС и ТТГ- г = -0,56 (достоверность р < 0,04). Возможно, при достаточном количестве кислорода и адекватной реабсорбции железа у жителей низкогорья для компенсации обменных процессов используется депонированное железо, поэтому концентрация сывороточного железа остается стабильной. Выводы 1. У жителей высокогорья с диффузным зобом и гипотиреозом выявлены более низкие значения гемоглобина, эритроцитов, сывороточного железа, гаптоглобина и более высокие значения ретикулоцитов, билирубина и лактоферрина по сравнению со здоровыми лицами. Это может носить адаптационный характер для более рационального использования кислорода организмом. 2. В высокогорье установлены отрицательные корреляции сывороточного железа с концентрацией ТТГ и уровнем гормонов щитовидной железы и лактоферрином. 3. Жители низкогорья с гипотиреоидным зобом не имеют особых отличий в показателях метаболизма железа от пациентов с эутиреоидным зобом и здоровых.