Preview

Спорные вопросы лечения дифференцированного рака щитовидной железы

https://doi.org/10.14341/probl200854214-22

Полный текст:

Аннотация

Статья посвящена рассмотрению спорных вопросов о лечении дифференцированного рака щитовидной железы.

Для цитирования:


Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Платонова Н.М., Кавтарадзе С.Р. Спорные вопросы лечения дифференцированного рака щитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(2):14-22. https://doi.org/10.14341/probl200854214-22

For citation:


Melnichenko G.A., Troshina Y.A., Vanushko V.E., Rumyantsev P.O., Platonova N.M., Kavtaradze S.R. Disputable problems in the treatment of differential thyroid cancer. Problems of Endocrinology. 2008;54(2):14-22. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854214-22

Несмотря на то что в структуре онкологической заболеваемости доля рака щитовидной железы (РЩЖ) составляет около 1% [7, 10], некоторые проблемы, связанные с этим видом патологии, приобретают все большую актуальность. Многочисленные исследования последних лет отмечают тенденцию к увеличению количества диагностируемых узловых образований щитовидной железы (ШЖ). Большинство из них являются доброкачественными, и в среднем около 4-5% всех выявляемых узлов приходится на долю рака [7, 27]. Сложившаяся ситуация обусловлена как улучшением диагностических методов обследования, так и ухудшением экологической ситуации, особенно в регионах, подверженных радиационному облучению. Аденокарциномы ЩЖ представляют собой особую группу злокачественных опухолей, развивающихся из фолликулярных или парафолликулярных клеток. Наиболее распространенным гистологическим типом является папиллярный рак (около 80% случаев), несколько реже встречается фолликулярный рак (около 15%), еще реже - медуллярный (около 5%) и крайне редко анапластический (до 0,2%) [22]. Первые 2 наиболее часто встречающихся гистологических типа часто объединяют термином "дифференцированные (высокодифференцированные) формы РЩЖ". Каждый из 4 гистологических типов тиреоидного рака имеет свои функциональные и клинические особенности, и вполне закономерно, что эффективное лечение требует мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов в области эндокринологии, онкологии, медицинской радиологии и патоморфологии. Заболеваемость РЩЖ в различных странах мира колеблется от 0,5 до 10 новых случаев на 100 тыс. человек в год [52]. Ежегодно в России регистрируется более 8 тыс. новых случаев РЩЖ [2]. По данным Американского общества онкологов, в США ежегодно диагностируется 17 тыс. новых случаев РШЖ [3]. Тем не менее общая выживаемость пациентов, получавших систематизированное современное лечение ЩЖ, достаточно высока и составляет более 90%, а для подгруппы наиболее часто встречающегося папиллярного РЩЖ эта цифра может достигать 99% [24]. Как правило, исход РЩЖ прогнозируется на основании ряда факторов, знание которых повышает эффективность обследования и предопределяет тактику лечения и последующего наблюдения пациента. Несмотря на многочисленные доказательства высокой продолжительности жизни пациентов с дифференцированным РЩЖ, после проведенного лечения на протяжении всей последующей жизни у них сохраняется определенный риск рецидива заболевания. В связи с этим данная категория больных нуждается в пожизненном наблюдении. Несмотря на то что в настоящее время Американская ассоциация клинических эндокринологов, хирургов-эндокринологов, а также Европейская тиреоидологическая ассоциация достигли консенсуса в отношении ведения пациентов с дифференцированным РЩЖ, отдельные положения этих рекомендаций продолжают дискутироваться, так как мнения специалистов по ряду позиций значительно расходятся. Это связано с тем, что до сих пор не проведены соответствующие проспективные рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие эффективность того или иного вида лечения. Отсюда и широкое разнообразие подходов к лечению, которое базируется в основном на результатах ретроспективных исследований отдельных учреждений или национальных органов здравоохране н ия.  В настоящее время к числу наиболее спорных вопросов, касающихся ведения больных с дифференцированным РЩЖ, относятся [3, 39]: 1. Оптимальный объем оперативного вмешательства. Существуют ли преимущества тотальной тиреоидэктомии в лечении дифференцированного РЩЖ? 2. Целесообразность послеоперационной абляции остаточной ткани ЩЖ радиоактивным йодом (13,1) у пациентов с дифференцированным РЩЖ, особенно в группе низкого риска. 3. Оптимальная степень подавления концентрации тиреотропного гормона (ТГГ), которая приводила бы к максимальным показателям выживаемости при сведении к минимуму побочных эффектов длительной супрессивной терапии. 4. Достаточно ли определения только уровня тиреоглобулина как опухолевого маркера для динамического наблюдения пациентов с дифференцированным РЩЖ? Хирургическое лечение Несмотря на то что основным методом лечения дифференцированного РЩЖ, по признанию всех специалистов, остается хирургический, вопрос об оптимальном объеме оперативного вмешательства, к сожалению, до сих пор представляет предмет острых дискуссий. Недостаток рандомизированных исследований не позволяет окончательно определить, какой объем операции является оптимальным, особенно у пациентов группы низкого риска. В частности, обсуждается вопрос о том, выполнять или нет тотальную тиреоидэктомию при любых злокачественных опухолях или в случае небольшого (меньше 1 см) солитарного инкапсулированного папиллярного рака оставлять непораженную вторую долю ЩЖ. Прогностические факторы, которые должны учитываться при выборе оперативного вмешательства, включают в себя: риск локального, регионарного и отдаленного рецидива опухоли, необходимость лечения с использованием 13Ч, возможные послеоперационные осложнения и последствия продолжительной супрессивной терапии. В дискуссии относительно объема оперативного вмешательства при дифференцированном РЩЖ, состоявшейся на симпозиуме Общества хирургов-онкологов США в Атланте 3-6 марта 2005 г., R. Udelsman и A. Shaha представили две точки зрения: либо применять тотальную или предельно тотальную тиреоидэктомию, либо ограничиться гемитиреоидэктомией у пациентов из группы низкого риска дифференцированного РЩЖ [54]. Дифференцированный РЩЖ возникает из фолликулярных клеток и составляет примерно 95% всех злокачественных новообразований ЩЖ. Значительное число пациентов с данными опухолями относятся к группе высокого риска, что учитывает любая из множества существующих на сегодняшний день прогностических систем. В мире предложено и используется несколько таких систем, на основании которых прогнозируется течение заболевания: AMES (возраст больного, наличие отдаленного метастазирования, размер и распространенность первичной раковой опухоли), AGES (возраст больного, стадия развития опухоли, ее размер и распространенность), TNM (характеристики опухоли, наличие пораженных лимфатических узлов и отдаленного метастазирования), EORTC (классификация Европейской организации по исследованию и лечению рака) и MACIS (наличие метастазирования, возраст пациента, полнота удаления опухоли, ее размеры и инвазивность) [3, 28]. Нет возражений против того, что тотальная тиреоидэктомия (или предельно тотальная резекция ЩЖ) абсолютно показана больным из группы высокого риска летальности и/или ррцидива РЩЖ. Кроме того, тотальная тиреоидэктомия рекомендуется больным с первично-множественным папиллярным РЩЖ, при выходе опухоли за пределы капсулы ЩЖ, а также при наличии локального или отдаленного метастазирования [8, 9, 13]. В отношении молодых пациентов с односторонним РЩЖ небольших размеров, попадающих в категорию низкого риска, идут споры о целесообразности выполнения гемитиреоидэктомии. Однако применение тотальной тиреоидэктомии у пациентов этой группы, по некоторым данным, приводит к снижению частоты рецидивов и улучшению показателей выживаемости [49]. Наиболее яркие аргументы в пользу проведения тотальной тиреоидэктомии [54]: 1) частота двустороннего опухолевого поражения составляет 30-85%; 2) профилактика возможного опухолевого поражения контралатеральной доли; 3) местный рецидив связан с существенными показателями летальности; 4) снижает частоту рецидивов во всех группах риска; 5) снижает летальность в группе высокого риска; 6) устраняет необходимость повторных операций; 7) снижает риск появления легочных метастазов; 8) частота операционных осложнений после тиреоидэктомии не превышает таковую после гемитиреоидэктомии; 9) позволяет использовать лечение 1311; 10) используются более низкие дозы 13Ч для абляции; 11) позволяет адекватно осуществлять контроль за рецидивом; 12) позволяет использовать тиреоглобулин (ТГ) как основной и самый ранний маркер рецидива. При папиллярном РЩЖ билатеральное поражение встречается у 30-80% пациентов. Сохранение контралатеральной доли ЩЖ часто приводит к рецидиву РЩЖ [8, 53]. Мультифокальный процесс в ЩЖ определяется не только при папиллярном, но и при фолликулярном раке в 23% случаев [19]. Сторонники проведения тотальной тиреоидэктомии утверждают, что локальные рецидивы (возникшие на месте первичной опухоли), рецидивы в контралатеральной доле или в обеих долях ассоциируются с большим риском осложнений при повторных оперативных вмешательствах и со сниже- В настоящее время к числу наиболее спорных вопросов, касающихся ведения больных с дифференцированным РЩЖ, относятся [3, 39]: 1. Оптимальный объем оперативного вмешательства. Существуют ли преимущества тотальной тиреоидэктомии в лечении дифференцированного РЩЖ? 2. Целесообразность послеоперационной абляции остаточной ткани ЩЖ радиоактивным йодом (13Ч) у пациентов с дифференцированным РЩЖ, особенно в группе низкого риска. 3. Оптимальная степень подавления концентрации тиреотропного гормона (ТГГ), которая приводила бы к максимальным показателям выживаемости при сведении к минимуму побочных эффектов длительной супрессивной терапии. 4. Достаточно ли определения только уровня тиреоглобулина как опухолевого маркера для динамического наблюдения пациентов с дифференцированным РЩЖ? Хирургическое лечение Несмотря на то что основным методом лечения дифференцированного РЩЖ, по признанию всех специалистов, остается хирургический, вопрос об оптимальном объеме оперативного вмешательства, к сожалению, до сих пор представляет предмет острых дискуссий. Недостаток рандомизированных исследований не позволяет окончательно определить, какой объем операции является оптимальным, особенно у пациентов группы низкого риска. В частности, обсуждается вопрос о том, выполнять или нет тотальную тиреоидэктомию при любых злокачественных опухолях или в случае небольшого (меньше 1 см) солитарного инкапсулированного папиллярного рака оставлять непораженную вторую долю ЩЖ. Прогностические факторы, которые должны учитываться при выборе оперативного вмешательства, включают в себя: риск локального, регионарного и отдаленного рецидива опухоли, необходимость лечения с использованием 1311, возможные послеоперационные осложнения и последствия продолжительной супрессивной терапии. В дискуссии относительно объема оперативного вмешательства при дифференцированном РЩЖ, состоявшейся на симпозиуме Общества хирургов-онкологов США в Атланте 3-6 марта 2005 г., R. Udelsman и A. Shaha представили две точки зрения: либо применять тотальную или предельно тотальную тиреоидэктомию, либо ограничиться гемитиреоидэктомией у пациентов из группы низкого риска дифференцированного РЩЖ [54]. Дифференцированный РЩЖ возникает из фолликулярных клеток и составляет примерно 95% всех злокачественных новообразований ЩЖ. Значительное число пациентов с данными опухолями относятся к группе высокого риска, что учитывает любая из множества существующих на сегодняшний день прогностических систем. В мире предложено и используется несколько таких систем, на основании которых прогнозируется течение заболевания: AMES (возраст больного, наличие отдаленного метастазирования, размер и распространенность первичной раковой опухоли), AGES (возраст больного, стадия развития опухоли, ее размер и распространенность), TNM (характеристики опухоли, наличие пораженных лимфатических узлов и отдаленного метастазирования), EORTC (классификация Европейской организации по исследованию и лечению рака) и MACIS (наличие метастазирования, возраст пациента, полнота удаления опухоли, ее размеры и инвазивность) [3, 28]. Нет возражений против того, что тотальная тиреоидэктомия (или предельно тотальная резекция ЩЖ) абсолютно показана больным из группы высокого риска летальности и/или ррцидива РЩЖ. Кроме того, тотальная тиреоидэктомия рекомендуется больным с первично-множественным папиллярным РЩЖ, при выходе опухоли за пределы капсулы ЩЖ, а также при наличии локального или отдаленного метастазирования [8, 9, 13]. В отношении молодых пациентов с односторонним РЩЖ небольших размеров, попадающих в категорию низкого риска, идут споры о целесообразности выполнения гемитиреоидэктомии. Однако применение тотальной тиреоидэктомии у пациентов этой группы, по некоторым данным, приводит к снижению частоты рецидивов и улучшению показателей выживаемости [49]. Наиболее яркие аргументы в пользу проведения тотальной тиреоидэктомии [54]: 1) частота двустороннего опухолевого поражения составляет 30-85%; 2) профилактика возможного опухолевого поражения контралатеральной доли; 3) местный рецидив связан с существенными показателями летальности; 4) снижает частоту рецидивов во всех группах риска; 5) снижает летальность в группе высокого риска; 6) устраняет необходимость повторных операций; 7) снижает риск появления легочных метастазов; 8) частота операционных осложнений после тиреоидэктомии не превышает таковую после гемитиреоидэктомии; 9) позволяет использовать лечение ,311; 10) используются более низкие дозы |3|1 для абляции; 11) позволяет адекватно осуществлять контроль за рецидивом; 12) позволяет использовать тиреоглобулин (ТГ) как основной и самый ранний маркер рецидива. При папиллярном РЩЖ билатеральное поражение встречается у 30-80% пациентов. Сохранение контралатеральной доли ШЖ часто приводит к рецидиву РЩЖ [8, 53]. Мультифокальный процесс в ЩЖ определяется не только при папиллярном, но и при фолликулярном раке в 23% случаев [19]. Сторонники проведения тотальной тиреоидэктомии утверждают, что локальные рецидивы (возникшие на месте первичной опухоли), рецидивы в контралатеральной доле или в обеих долях ассоциируются с большим риском осложнений при повторных оперативных вмешательствах и со сниже нием показателей выживаемости. По данным ряда авторов, частота рецидива и смертности значительно снижается у всех пациентов с папиллярным РЩЖ в случае выполнения тотальной или предельно тотальной тиреоидэктомии [36]. I. Нау и со- авт. [20] сообщили, что частота рецидивов увеличивается в 4 раза после гемитиреоидэктомии (26%) по сравнению с тотальной тиреоидэктомией (7%). Более того, отмечается улучшение выживаемости у пациентов с папиллярным РЩЖ размером более 1 см и у пациентов с инвазивным фолликулярным РЩЖ после тотальной тиреоидэктомии. У больных из группы высокого риска (преклонного возраста, с метастазами, локальной инвазией, размером опухоли 4 см и более), которым была проведена гемитиреоидэктомия ЩЖ, летальность через 25 лет составила 55% по сравнению с 28% (р = 0,007) летальностью при проведении тотальной тиреоидэктомии. J. Massin и соавт. [29] также сообщили, что риск метастазов в легкие снижается в зависимости от объема первичной операции. Метастазы в легкие встречались у 11 (1,3%) пациентов из 831, которым была проведена тотальная тиреоидэктомия с последующей терапией 13|1, и у 91 (11%) пациента из 831, которым проводили только гемитиреоидэктомию. Наиболее весомый аргумент в пользу применения тотальной или предельно-тотальной резекции ЩЖ у пациентов с дифференцированным РЩЖ - это возможность проведения послеоперационной терапии |311 для удаления (абляции) остаточной тиреоидной ткани. Тотальная тиреоидэктомия позволяет применять более низкие активности 13Ч, необходимые для абляции, повышает успешность абляции, позволяет адекватно наблюдать пациента после проведенного лечения с использованием диагностических активностей 13Ч, а также повышает информативность определения ТГ в крови с целью раннего выявления рецидива опухоли и/или отдаленных метастазов [8, 34]. Исследователи, выступающие за органосохраняющие операции при дифференцированном РЩЖ, обычно приводят доказательства того, что тотальная тиреоидэктомия сопряжена с высоким риском развития операционных осложнений, таких как гипопаратиреоз и повреждение возвратных гортанных нервов [10], однако представленные аргументы недостаточно убедительны. В тех случаях, когда операцию проводит высококвалифицированный хирург, риск операционных осложнений не превышает 2%, но он значительно возрастает, если тиреоидэктомию осуществляет хирург, не имеющий опыта операций на ЩЖ. Частота повреждений возвратных гортанных нервов существенно не отличается при гемитиреоидэктомии и тотальной тиреоидэктомии [8, 51]. Следовательно, совершенно очевидно, что исход операции напрямую зависит от опыта хирурга, и тотальная тиреоидэктомия может быть выполнена безопасно, с незначительным риском осложнений. Более того, проведение гемитиреоидэктомии при дифференцированном РЩЖ даже пациентам из группы низкого риска связано с высокой вероятностью рецидива забо- лерания, что, скорее всего, потребует выполнения повторной операции с более высоким риском операционных осложнений. Учитывая вышеизложенное, Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американская ассоциация эндокринных хирургов, а также Европейская тиреоидологическая ассоциация пришли к соглашению, что тотальная тиреоидэктомия является методом выбора в хирургическом лечении дифференцированного РЩЖ. Тем не менее некоторые исследователи придерживаются позиции органосохраняющих операций при дифференцированном РЩЖ. Основная причина данной хирургической концепции - схожие отдаленные результаты, полученные как после гемитиреоидэктомии, так и после полного удаления ЩЖ, которые затрудняют доказательства наилучшего варианта лечения. Преимущества гемитиреоидэктомии (Shaha А., 2005): 1) большинство пациентов относятся к группе низкого риска летальности и рецидива и имеют хороший прогноз; 2) результаты хирургического лечения одинаково оптимистичны как после тиреоидэктомии, так и после гемитиреоидэктомии; 3) роль адъювантного лечения до конца не определена; 4) частота операционных осложнений повышается при расширении объема операции; 5) проспективные рандомизированные исследования невыполнимы; 6) отсутствие понимания биологической природы высокодифференцированного РЩЖ (медленный рост, позднее метастазирование); 7) скрытые мультицентрические опухоли не имеют клинического значения; 8) повышенный риск осложнений после тотальной тиреоидэктомии; 9) большинство местных рецидивов успешно лечатся хирургически; 10) рецидив в контралатеральной доле возникает менее чем у 5% пациентов; 11) превосходные отдаленные результаты гемитиреоидэктомии в группе пациентов низкого риска. До настоящего времени не проведено рандомизированных проспективных исследований по сравнению показателей продолжительности жизни и частоты встречаемости рецидивов после гемитиреоидэктомии и тотальной тиреоидэктомии. Следовательно, тактика ведения пациентов с папиллярным РЩЖ основывается на результатах больших ретроспективных исследований [17, 20, 32]. В недавнем исследовании R. Udelsman и соавт. пришли к заключению, что для сравнения показателей перманентных осложнений при проведении гемитиреоидэктомии с тотальной тиреоидэктомией со степенью вероятности 90% и двусторонним уровнем значимости а = 0,05 необходимо рандомизировать 12 тыс. пациентов с папиллярным РЩЖ [51]. По данным Е. Mazzaferi и соавт. [34] из Госпиталя вооруженных сил США, для проведения аналогичного исследования по сравнению тиреоидной лобэктомии и тотальной тиреоидэктомии с учетом оценки показателей специфической смерт ности от заболевания потребуется рандомизация 3100 пациентов для получения статистически значимых результатов. Тем не менее в 2005 г. на симпозиуме Общества хирургов-онкологов в Атланте A. Shaha [45, 53] представил результаты исследований, основанные на ретроспективных наблюдениях и парных исследованиях в пользу проведения органосохраняющих операций у больных с дифференцированным РЩЖ: 80% пациентов с дифференцированным РЩЖ после проведения гемитиреоидэктомии имеют высокую продолжительность жизни и крайне низкий риск заболевания; 5% больных погибают от РЩЖ независимо от метода лечения; остальные 15% нуждаются в проведении тотальной тиреоидэктомии для последующего лечения 1311 - методом, показавшим некоторые преимущества, особенно у пациентов группы высокого риска или при подозрении на отдаленные метастазы. Данное преимущество свидетельствует о том, что для принятия правильного решения необходимы понимание биологической природы РЩЖ, правильная оценка прогностических факторов и анализ групп риска. При распределении больных по группам риска учитываются возраст, стадия, характер роста, гистологический вариант и размер опухоли, наличие отдаленных метастазов. Основываясь на этих прогностических факторах, можно разделить пациентов на 3 группы риска [39]: 1) группа минимального риска - солитарная опухоль Т1 (< 1 см) N0M0 без прорастания капсулы ЩЖ; 2) группа низкого риска - опухоль Т1 (> 1 см) N0M0, или T2N0M0, или первично-множественная опухоль T1N0M0; 3) группа высокого риска - любая опухоль ТЗ или Т4, или Т, N1 или Ml. На основании данной классификации выживаемость пациентов в группе минимального риска составляет 99%, в группе низкого риска - 87%, в группе высокого риска - 57% [47]. Некоторые хирурги при наличии минимальной тиреоидной карциномы в качестве первичного лечения рекомендуют проведение экстрафасциаль- ной гемитиреоидэктомии с удалением перешейка [48, 53]. Минимальная папиллярная тиреоидная карцинома определяется как раковая опухоль размером менее 1 см, которая не распространяется за пределы тиреоидной капсулы и не сопровождается метастазированием или ангиоинвазией. Эти образования могут быть обнаружены случайно в ЩЖ, резецированной по поводу других заболеваний, таких как болезнь Грейвса или узловой зоб. Кроме того, эти опухоли часто обнаруживают в ЩЖ при аутопсии. Смертность среди пациентов с такими опухолями составляет приблизительно 0,1% при частоте рецидивов порядка 5% [21]. Поэтому многие клиницисты пришли к заключению, что у этих опухолей благоприятный прогноз и проведение тиреоидэктомии или терапия радиоактивным йодом в большинстве случаев не показаны. В то же время в силу целого ряда причин отсутствует согласованное мнение относительно необходимого объема операции у больных группы низкого риска. В одном из исследований A. Shaha и соавт. [46] сравнили результаты тиреоидэктомии и гемитиреоидэктомии в большой группе пациентов низкого риска. Выявлено отсутствие различий в показателях местного рецидива и выживаемости. По данным последних исследований не обнаружено достоверных различий в исходах заболевания у пациентов группы низкого риска при использовании терапии 1311 и без нее [45]. Дальнейшее наблюдение этих пациентов можно проводить при помощи ультразвукового исследования. Осложнения, связанные с операциями на ЩЖ, являются основополагающими при выборе метода лечения. Уровень осложнений прямо пропорционален объему операции и обратно пропорционален опыту оперирующего хирурга [6, 9, 51]. Без сомнений, много опытных хирургов рассматривают тотальную тиреоидэктомию как метод выбора при РЩЖ, так как могут сделать данную операцию с минимумом осложнений. Однако данный аргумент не предполагает, что тотальная тиреоидэктомия - лучший метод лечения РЩЖ. Важна адекватность объема вмешательства с учетом распространенности заболевания, прогностических факторов и группы риска [47]. Другой упоминаемый аргумент для проведения тотальной тиреоидэктомии - это удаление микроскопических очагов карциномы в противоположной доле ЩЖ- Однако микроскопический мультицентрический РЩЖ не оказывает влияния на исход. Менее чем у 5% пациентов выявляется опухоль в противоположной доле, и этим пациентам может быть проведено повторное хирургическое лечение [6, 46]. Главный прогностический фактор - распространение заболевания за пределы капсулы ЩЖ - в основном обнаруживается во время операции. Если имеется значительное экстратиреоидное распространение с прорастанием опухоли в соседние анатомические структуры, таким пациентам следует выполнять тотальную тиреоидэктомию. Тотальную тиреоидэктомию также следует выполнять больным старше 45 лет с опухолями размером больше 4 см, с неблагоприятным гистологическим типом (низкодифференцированный, инсулярный или крупноклеточный рак). Таким образом, тактику лечения дифференцированного РЩЖ должны определять совместно эндокринолог и хирург. В каждом конкретном случае изначально правильно выбранная тактика лечения с учетом прогностических факторов позволяет добиваться наилучших результатов лечения при минимальных осложнениях. Терапия радиоактивным йодом Клетки дифференцированного РШЖ, как правило, сохраняют способность накапливать йод, что позволяет эффективно использовать |3|1 для диагностики и лечения рецидива и прогрессирования заболевания. Однако способность опухолевых клеток захватывать йод в десятки раз ниже, чем у нормальных тиреоцитов, а после операции, какой бы опытный хирург ее не выполнял, в ложе ЩЖ остаются микро- и/или макроскопические очаги ти- ности от заболевания потребуется рандомизация 3100 пациентов для получения статистически значимых результатов. Тем не менее в 2005 г. на симпозиуме Общества хирургов-онкологов в Атланте A. Shaha [45, 53] представил результаты исследований, основанные на ретроспективных наблюдениях и парных исследованиях в пользу проведения органосохраняющих операций у больных с дифференцированным РЩЖ: 80% пациентов с дифференцированным РЩЖ после проведения гемитиреоидэктомии имеют высокую продолжительность жизни и крайне низкий риск заболевания; 5% больных погибают от РЩЖ независимо от метода лечения; остальные 15% нуждаются в проведении тотальной тиреоидэктомии для последующего лечения 1311 - методом, показавшим некоторые преимущества, особенно у пациентов группы высокого риска или при подозрении на отдаленные метастазы. Данное преимущество свидетельствует о том, что для принятия правильного решения необходимы понимание биологической природы РЩЖ, правильная оценка прогностических факторов и анализ групп риска. При распределении больных по группам риска учитываются возраст, стадия, характер роста, гистологический вариант и размер опухоли, наличие отдаленных метастазов. Основываясь на этих прогностических факторах, можно разделить пациентов на 3 группы риска [39]: 1) группа минимального риска - солитарная опухоль Т1 (< 1 см) N0M0 без прорастания капсулы ЩЖ; 2) группа низкого риска - опухоль Т1 (> 1 см) N0M0, или T2N0M0, или первично-множественная опухоль T1N0M0; 3) группа высокого риска - любая опухоль ТЗ или Т4, или Т, N1 или Ml. На основании данной классификации выживаемость пациентов в группе минимального риска составляет 99%, в группе низкого риска - 87%, в группе высокого риска - 57% [47]. Некоторые хирурги при наличии минимальной тиреоидной карциномы в качестве первичного лечения рекомендуют проведение экстрафасциаль- ной гемитиреоидэктомии с удалением перешейка [48, 53]. Минимальная папиллярная тиреоидная карцинома определяется как раковая опухоль размером менее 1 см, которая не распространяется за пределы тиреоидной капсулы и не сопровождается метастазированием или ангиоинвазией. Эти образования могут быть обнаружены случайно в ЩЖ, резецированной по поводу других заболеваний, таких как болезнь Грейвса или узловой зоб. Кроме того, эти опухоли часто обнаруживают в ЩЖ при аутопсии. Смертность среди пациентов с такими опухолями составляет приблизительно 0,1% при частоте рецидивов порядка 5% [21]. Поэтому многие клиницисты пришли к заключению, что у этих опухолей благоприятный прогноз и проведение тиреоидэктомии или терапия радиоактивным йодом в большинстве случаев не показаны. В то же время в силу целого ряда причин отсутствует согласованное мнение относительно необходимого объема операции у больных группы низкого риска. В одном из исследований A. Shaha и соавт. [46] сравнили результаты тиреоидэктомии и гемитиреоидэктомии в большой группе пациентов низкого риска. Выявлено отсутствие различий в показателях местного рецидива и выживаемости. По данным последних исследований не обнаружено достоверных различий в исходах заболевания у пациентов группы низкого риска при использовании терапии 13Ч и без нее [45]. Дальнейшее наблюдение этих пациентов можно проводить при помощи ультразвукового исследования. Осложнения, связанные с операциями на ЩЖ, являются основополагающими при выборе метода лечения. Уровень осложнений прямо пропорционален объему операции и обратно пропорционален опыту оперирующего хирурга [6, 9, 51]. Без сомнений, много опытных хирургов рассматривают тотальную тиреоидэктомию как метод выбора при РЩЖ, так как могут сделать данную операцию с минимумом осложнений. Однако данный аргумент не предполагает, что тотальная тиреоидэктомия - лучший метод лечения РЩЖ. Важна адекватность объема вмешательства с учетом распространенности заболевания, прогностических факторов и группы риска [47]. Другой упоминаемый аргумент для проведения тотальной тиреоидэктомии - это удаление микроскопических очагов карциномы в противоположной доле ЩЖ. Однако микроскопический мультицентрический РЩЖ не оказывает влияния на исход. Менее чем у 5% пациентов выявляется опухоль в противоположной доле, и этим пациентам может быть проведено повторное хирургическое лечение [6, 46]. Главный прогностический фактор - распространение заболевания за пределы капсулы ЩЖ - в основном обнаруживается во время операции. Если имеется значительное экстратиреоидное распространение с прорастанием опухоли в соседние анатомические структуры, таким пациентам следует выполнять тотальную тиреоидэктомию. Тотальную тиреоидэктомию также следует выполнять больным старше 45 лет с опухолями размером больше 4 см, с неблагоприятным гистологическим типом (низкодифференцированный, инсулярный или крупноклеточный рак). Таким образом, тактику лечения дифференцированного РЩЖ должны определять совместно эндокринолог и хирург. В каждом конкретном случае изначально правильно выбранная тактика лечения с учетом прогностических факторов позволяет добиваться наилучших результатов лечения при минимальных осложнениях. Терапия радиоактивным йодом Клетки дифференцированного РЩЖ, как правило, сохраняют способность накапливать йод, что позволяет эффективно использовать 13|1 для диагностики и лечения рецидива и прогрессирования заболевания. Однако способность опухолевых клеток захватывать йод в десятки раз ниже, чем у нормальных тиреоцитов, а после операции, какой бы опытный хирург ее не выполнял, в ложе ЩЖ остаются микро- и/или макроскопические очаги ти реоидной ткани, в которых могут оставаться фокусы опухоли. Этим определяется необходимость абляции 13'I остатков нормальной ткани ЩЖ после тиреоидэктомии. Абляция 1311 после операции преследует три главные цели [31, 32, 42]: 1) 1311 разрушает резидуальную ткань ЩЖ; 2) способствует выявлению рецидива и/или прогрессирования опухолевого процесса по результатам сцинтиграфии всего тела; 3) позволяет использовать сывороточный тиреоглобулин как опухолевый маркер в дальнейшем мониторинге больных. По мнению американских исследователей, терапия 1311 показана всем пациентам с дифференцированным РЩЖ, перенесшим тиреоидэктомию на этапе хирургического лечения [31]. Европейский консенсус 2006 г. определяет абсолютные показания к проведению радиойодабляции только для больных высокой группы риска [13]. Некоторые клиницисты также назначают абляцию 13|1 больным, входящим в группу низкого риска [43, 51]. В то же время другие исследователи воздерживаются от применения абляции у пациентов из группы низкого риска из-за отсутствия подтвержденных данных о ее благоприятном влиянии на исход заболевания [23]. Иными словами, вопрос о целесообразности рутинного назначения 1311 для абляции больных с дифференциальным РЩЖ группы низкого риска остается спорным. Применение абляции/терапии 1311 нецелесообразно, если [38]: — опухоль ЩЖ не является папиллярным или фолликулярным раком; — первичная опухоль ЩЖ меньше 1 см, представлена одним фокусом, не прорастает в капсулу ЩЖ и не имеет метастазов (так называемая микрокарцинома); — выполнена операция на ЩЖ меньше по объему, чем тотальная тиреоидэктомия. Активность 13|1, используемая для абляции резидуальной тиреоидной ткани, варьирует от 30 до 200 мКи, причем более высокие дозы назначают при больших остатках тиреоидной ткани (после операции) или при подозрении на наличие регионарных и/или отдаленных метастазов [3, 33, 52, 55]. Если накопление 1311 тиреоидными остатками через 24 ч превышает 20% от счета всего тела, больному рекомендуют повторное хирургическое вмешательство [26]. В странах Европы максимально разрешенная активность 13|1, которую можно назначать в амбулаторных условиях, составляет 30 мКи, поэтому большинство европейских специалистов предпочитают применять именно эту активность. Анализ результатов использования различных "фиксированных" активностей 1311 продемонстрировал, что эффективность абляции увеличивается с 73 до 87% прямо пропорционально назначаемой активности 1311 от 30 до 100 мКи [1, 33, 38, 39]. При этом необходимо учитывать, что, чем выше назначаемая активность, тем выше риск нежелательных побочных эффектов, таких как гипопаратиреоз, сиалоаденит, постлучевой тиреоидит. В связи с этим ряд авторов считают необходимым учитывать количество остаточной тиреоидной ткани и ее функциональную активность для расчета оптимальной абляционной активности 1311 [41]. В настоящее время специалисты Европы пришли к соглашению, что назначаемая после операции аблятивная активность ,311 может варьировать от 30 до 100 мКи с учетом величины остатков тиреоидной ткани и признаков рецидива или прогрессирования опухоли [38]. Диагностическую сцинтиграфию всего тела проводят после назначения 2-5 мКи |311 по следующим показаниям: — поиск и локализация патологических накоплений при повышении в крови уровня ТГ или наличии признаков рецидива заболевания по данным другим методов (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ); — оценка эффективности терапии ,3*1. Исследование выполняют на фоне эндогенной стимуляции уровня ТТГ после отмены препаратов L-Т4 или на фоне экзогенной стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (рчТТГ), что позволяет продолжить терапию препаратами L-Т4 и избежать развития гипотиреоза. После проведения успешной абляции |3|1 и нормализации картины распределения |3|1 по данным сцинтиграфии всего тела допустимым уровнем ТГ в сыворотке крови на фоне супрессивной терапии тироксином считается показатель не более 2 нг/мл [35]. Необходимо также учитывать уровень антител к ТГ (АТ-ТГ), особенно у больных с аутоиммунным тиреоидитом в анамнезе или перенесших постлучевой тиреоидит [16]. При увеличении содержания тиреоглобулина в сыворотке крови выше 2 нг/мл пациенту проводят углубленное обследование на фоне эндогенной или экзогенной стимуляции уровня ТТГ. При обнаружении рецидива заболевания выполняют терапию 1311 в диапазоне активности от 70 до 200 мКи в зависимости от характера и обширности метастатического поражения [56]. Неоднозначным является ответ на вопрос о необходимости выполнения терапии 1311 больным с дифференцированным РЩЖ, имеющим повышенный уровень ТГ в крови и нормальную картину распределения 1311 при диагностической сцинтиграфии всего тела. В клинической практике изредка встречаются наблюдения, когда, кроме повышения уровня ТГ в крови, рецидив заболевания не находит подтверждения другими объективными методами обследования (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ). Большинство исследователей в таких ситуациях предпочитают назначать терапевтическую активность 13|1, предвосхищая дальнейшее прогрессирование возможного "скрытого" рецидива. Так, в 4 исследованиях [9, 19, 24, 25] был описан 51 больной с подозрением на метастатическое поражение, высказанное на основании повышения уровня ТГ в крови при отрицательной картине сцинтиграфии всего тела после назначения диагностической активности 13|1. У 46 (90%) из них после проведения радио- йодтерапии было зарегистрировано снижение уровня ТГ в крови, что послужило подтверждением рецидива РЩЖ.  Супрессивная терапия препаратами L-T4 Терапия препаратами L-T4 у больных с дифференцированным РЩЖ преследует две цели: коррекцию послеоперационного гипотиреоза и подавление ТТГ-зависимого роста резидуальных опухолевых клеток [7, 31]. Бьшо доказано, что клетки дифференцированной аденокарциномы, происходящие из фолликулярного эпителия, имеют рецепторы ТТГ. В ответ на стимуляцию этих рецепторов происходит увеличение экспрессии нескольких ти- роспецифических белков (ТГ, натрий-йодного симпортера) и увеличивается уровень клеточной пролиферации [8], т. е. предполагается, что эти опухоли могут расти под воздействием ТТГ [5]. С другой стороны, имеются данные о том, что дифференцированный РЩЖ может прогрессировать независимо от физиологического воздействия ТТГ [Ю]. Традиционно целью терапии препаратами L-T4 считается подавление секреции гипофизарного ТТГ, об эффективности супрессии судят на основании результатов определения концентрации этого гормона в сыворотке крови чувствительными иммунологическими методами. Тем не менее эффективность супрессивной терапии остается недоказанной, поскольку проспективные контролируемые исследования никогда не проводились. Данные ретроспективного вариационного анализа продемонстрировали увеличение выживаемости у пациентов, получавших супрессивную терапию препаратами L-T4 [5, 32, 52]. Однако в ряде подобных исследований положительный эффект супрессивной терапии был документирован только у больных старше 50 лет. У некоторых пациентов этот эффект и вовсе был незначительным, если его оценивали с использованием иных факторов риска. В то же время многие исследователи отмечали уменьшение частоты рецидивов опухолевого роста, благодаря подавлению секреции ТТГ под воздействием супрессивной терапии, как при папиллярной, так и при фолликулярной аденокарциноме [12]. В настоящее время появилась возможность весьма тщательно оценивать степень подавления секреции ТТГ благодаря созданию высокочувствительных методов определения его концентрации [24, 30]. Рекомендуется использовать методы анализа ТТГ 3-го поколения, которые позволяют выявлять его присутствие в сыворотке в концентрациях порядка 0,01 мЕд/л [12]. До сих пор активно обсуждается вопрос о том, что более опасно для пациента: предотвращение рецидива дифференцированного РЩЖ на фоне супрессивной терапии препаратами Ь-Т4 или неблагоприятное влияние медикаментозного тиреотоксикоза на сердце и кости. Побочные эффекты супрессивных доз L-T4 включают нарушения диастолической функции миокарда, увеличение частоты сердечных сокращений и предсердные аритмии, а также могут вызывать ускорение костного ремоделирования и остеопороз [11, 21]. По этой причине многие специалисты считают, что полное подавление секреции гипофизарного ТТГ на протяжении длительного периода ниже уровня 0,1 мЕд/л нецелесообразно [33, 36]. В то же время большинство клиницистов полагают, что у подавляющего числа больных группы низкого риска на основании результатов прогностической балльной оценки хороший эффект дает относительно слабое подавление секреции ТТГ. У таких пациентов концентрацию сывороточного ТТГ следует поддерживать на уровне 0,1-0,4 мЕд/л [3, 12] или же проводить им обычную заместительную терапию с целевым значением уровня ТТГ 0,5-1 мЕд/л [39]. По имеющимся на сегодняшний день данным контролируемых исследований, назначение высоких доз L-T4 В целях подавления уровня ТТГ имеет преимущества по сравнению с обычной заместительной терапией, при которой поддерживается эутиреоидное состояние - нормальный уровень ТТГ [11, 12, 24, 25]. Таким образом, предпочтительно поддержание подавленного уровня ТТГ. Исключение могут составлять пожилые больные или больные с тяжелым заболеванием сердца и выраженным остеопорозом. До сих пор не проведены проспективные исследования в целях определения оптимальной концентрации ТТГ, которая приводила бы к максимальным показателям выживаемости при сведении к минимуму побочных эффектов длительной супрессивной терапии. Следствием подобной ситуации является недооценка значения клинических наблюдений и индивидуализированного подхода к назначению терапии препаратами L-T4 больным с дифференцированным РЩЖ. Наблюдение Динамическое наблюдение пациентов с дифференцированным РЩЖ начинается с оценки вероятности летальности и рецидива и основывается на индивидуальных прогностических факторах. Эту информацию используют для планирования последующего динамического наблюдения. Контроль может быть минимальным (оценка области шеи с использованием УЗИ 1 раз в год при заместительной терапии препаратами L-T4) или более обстоятельным (сканирование всего тела и исследование уровня ТГ крови каждые полгода после отмены препаратов Ь-Т4 у пациентов группы высокого риска). Внедрение в клиническую практику исследования опухолевых маркеров, в частности ТГ при дифференцированных формах РЩЖ, существенно повысило эффективность наблюдения за пациентами [3, 14]. Ткань ЩЖ является единственным источником поступления ТГ в кровь. После тотальной тиреоидэктомии и успешной абляции 1311 ТГ должен практически отсутствовать в сыворотке крови (т. е. его концентрация должна быть ниже 2 нг/мл или вовсе не определяться). После гемитиреоидэктомии уровень сывороточного ТГ, как правило, не превышает 10 нг/мл в условиях супрессивной терапии препаратами L-T4 и при отсутствии метастазов [4]. Существует и такое мнение: поскольку некоторые опухоли ЩЖ слабо секретируют ТГ, необходима оценка их секреторной активности на основании результатов измерения концентрации сывороточного ТГ в предоперационном периоде. Целе-  сообразно сохранять все пробы, в которых определяли концентрацию ТГ, поскольку может потребоваться сравнение ранее полученных показателей с результатами текущих измерений, особенно в тех случаях, когда используют разные методы его определения [15]. Продукция и концентрация ТГ в крови зависят от уровня ТТГ, поэтому при определении содержания ТГ всегда должен определяться уровень ТТГ. Отсутствие ТГ в сыворотке крови на фоне высокой концентрации ТТГ фактически исключает рецидив опухолевого процесса более чем у 99% пациентов с дифференцированным РЩЖ [50]. В отличие от этого повышенный уровень ТГ даже в условиях подавления уровня ТТГ служит показателем наличия остаточной опухолевой ткани. Низкая концентрация сывороточного ТГ в условиях подавленного уровня ТТГ не исключает наличия рецидива или метастазов дифференцированного РЩЖ, поэтому измерять концентрацию сывороточного ТГ у больных группы высокого риска наиболее целесообразно на фоне эндогенной или экзогенной стимуляции содержания ТТГ. По данным ряда клинических исследований стимуляция ТТГ методом введения рчТТГ исключает развитие гипотиреоза и способствует улучшению качества жизни пациента в период исследования [39, 44]. Определение уровня ТГ на фоне введения рчТТГ существенно повышает эффективность мониторинга пациентов с дифференцированным РЩЖ и упрощает его. Более того, стимулированный рчТТГ уровень ТГ в крови является достаточно чувствительным в качестве единственного теста для мониторинга пациен- тов группы низкого риска. Применение рчТТГ может улучшить эффективность абляции тиреоидной ткани 1311 после тиреоидэктомии по поводу дифференцированного РЩЖ [40]. Клиническое значение исследования уровня ТГ при динамическом наблюдении пациентов, получавших лечение по поводу дифференцированного РЩЖ, определяется чувствительностью и специфичностью метода его выявления. В последние 10 лет им- мунометрические методы (ИММ) в значительной мере вытеснили радиоиммунный анализ (РИА), поскольку ИММ могут быть полностью автоматизированы, требуют более короткой инкубации и позволяют достигнуть максимальной чувствительности. Но тем не менее современные ИММ имеют существенные технические ограничения, которые негативно сказываются в клинической практике [50]. Современные методы определения уровня ТГ не позволяют полностью избежать возможных ошибок, связанных с циркулирующими АТ-ТГ [37]. При наличии АТ-ТГ результаты анализа концентрации ТГ могут быть недостоверны: ложно высокими либо ложно заниженными. В связи с этим необходим рутинный скрининг всех проб, используемых для определения уровня сывороточного ТГ на наличие АТ-ТГ, а лаборатория, проводящая соответствующие анализы, должна информировать клинициста о всех случаях обнаружения этих АТ в концентрациях, которые могут приводить к искажению результатов оценки ТГ. В настоящее время отсутствуют коммерческие методики определения ТГ, исключающие воздействие АТ- ТГ на результаты анализа. Иммунологические методы, позволяющие одновременно определять как свободный, так и связанный с антителами ТГ, обладают преимуществом перед методами, измеряющими только свободный ТГ [50]. Таким образом, при наблюдении больных с дифференцированным РЩЖ наибольший акцент делается на определение ТГ как опухолевого маркера. В связи с тем что имеющиеся на сегодняшний день методы определения уровня ТГ не позволяют полностью избежать ошибок, связанных с циркулирующими к нему антителами, необходимо комплексное обследование, включающее также сцинтиграфию всего тела с |3|1, УЗИ и, возможно, другие методы визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ), особенно у пациентов высокой группы риска. Заключение Проблемы современной диагностики и выбора оптимального метода лечения пациентов с диффе ренцированным РЩЖ в настоящее время остаются актуальными. Дифференцированный РЩЖ является наиболее частой опухолью эндокринных желез и представлен многочисленными подтипами. К счастью, это заболевание в целом имеет хороший прогноз, который базируется на своевременной диагностике с применением современных схем лечения. В настоящее время специалисты Америки и Европы пришли к соглашению о том, что основным методом хирургического лечения дифференцированного РЩЖ является тотальная тиреоидэктомия, что позволяет провести в последующем терапию 1311, существенно снизить риск рецидива и прогрессирования заболевания, повысить эффективность дальнейшего наблюдения за пациентами. В то же время остается спорным вопрос об оптимальном объеме оперативного вмешательства у пациентов группы низкого риска. В частности, обсуждается вопрос об оптимальном объеме операции в случае небольшого инкапсулированного рака. Тем не менее в соответствии с наиболее распространенным мнением, минимальным объемом оперативного вмешательства при небольших (менее 1 см, по мнению европейских специалистов, и до 2 см, по мнению специалистов из США) папиллярных аденокарциномах является гемитиреоидэктомия. Несмотря на многочисленные доказательства высокой продолжительности жизни пациентов, пролеченных по поводу дифференцированного РЩЖ, у них на протяжении десятилетий сохраняется определенный риск рецидива заболевания. В связи с этим наблюдение за этой категорией больных должно быть пожизненным. В клинической практике необходимо учитывать динамику уровня ТГ в крови. Использование рчТТГ существенно улучшило показатели качества жизни больных во время проведения контрольных обследований. При этом следует учесть, что интерпретация уровня ТГ в крови приблизительно в 20-25% случаев затруднена из-за высоких титров АТ-ТГ. В связи с этим рекомендации о необходимости регулярного проведения большинству пациентов сцинтиграфии всего тела с 13|1 остаются в силе. Ретроспективные исследования частоты рецидива и летальности больных с дифференцированным РЩЖ показали, что динамическое наблюдение за этими пациентами должно основываться на изучении индивидуальных факторов риска: возраст, пол, размеры и характер роста опухоли, ее гистологический тип, наличие отдаленных метастазов, объем первичной операции и терапия ,3Ч. Схема динамического наблюдения должна быть индивидуальной, с более тщательным и частым мониторингом тех пациентов, у которых прогнозируется высокий риск летальности и рецидива, и менее интенсивным - у больных других групп. В Европейском консенсусе по ведению больных дифференцированным РЩЖ предложена рабочая схема наблюдения за пациентами после первичного лечения (см. схему) [39]. Для наиболее эффективного ведения больных с дифференцированным РЩЖ необходим комплексный подход с привлечением всех специалистов - эндокринолога, онколога, радиолога, хирурга.

Список литературы

1. Подвязников С. О. // Соврем, онкол. - 1999. - Т. 1, № 2. -С. 8-18.

2. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вести. РОНЦ им. Н. Н. Елохина РАМН. - 2006. - Т. 17, № 3. - С. 47.

3. AACE/AAES Medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma // Endocr. Pract. - 2001. - Vol. 7, N 3. - P. 203-220.

4. Baudin E, Do Cao C, Cailleux A. F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 1107-1111.

5. Burmeister L. A. // Thyroid Today. - 1990. - Vol. 17. - P. 1-9.

6. Cady В. // Surgery. - 1998. - Vol. 124. - P. 947-957.

7. Charib Н., Mazzferrl E. L. // Am. Int. Metab. - 1998. - Vol. 128. - P. 386-394.

8. Chen Н., Udelsman R. // Surg. Clin. N. Am. - 1998. -Vol. 7. - P. 645-663.

9. Clark O. Н. // Ann. Surg. - 1982. - Vol. 196. - P. 361-370.

10. Clark O. Н., Hoelting, Duh Q.-Y. // The Thyroid Gland / Ed. A. Monte. - New York, 1990. - P. 537-572.

11. Cobin R. Н. // Endocr. Pract. - 1995. - Vol. 1. - P. 404-409.

12. Cooper D. S., Specker В., Но M. et al. // Thyroid. - 1998. - Vol. 8. - P. 737-744.

13. Dackiw A. P. В., Zeiger M. // Surg. Clin. N. Am. - 2004. - Vol. 84.-P. 817-832.

14. Fleming I. D., Cooper J. S., Неnson D. E. et al. // Manual for Staging of Cancer. - 5th Ed. - Phildelphia, 1997. - P. 217- 226.

15. Girelli M. Е., Vido D. // J. Biomcd. Pharmacother. - 2000. - Vol. 54. - P. 330-333.

16. Gorges R., Manieckl M., Jentzen W. et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153, N 1. - P. 49-55.

17. Hay I. D., Cram С.S., Taylor W. F. et al. // Surgery. - 1987. -Vol. 102. - P. 1088-1095.

18. Hay I. D. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. - 1990. - Vol. 19. - P. 545-576.

19. Hay I. D., Bergstalh E. J., Goellner J. R. et al. // Surgery. - 1993. - Vol. 114. - P. 1050-1058.

20. Hay I. D., Grant C. S., Bergstalh E. L. et al. // Surgery. - 1998. - Vol. 124. - P. 958-966.

21. Hay I. D., McConahey W. M., Goellner J. R. // Trans. Am. Clin. Climat. Assoc. - 2000. - Vol. 113. - P. 241-260.

22. Hodgson N. C, Button J., Solorzano С. С. // Ann. Surg. Oncol. -2004. - Vol. 11. - P. 1093-1097.

23. Hoyes K. P., Owens S. E., Millns M. N.. Allan E. // Nucl. Med. Commun. - 2004. - Vol. 25, N 3. - P. 245-251.

24. Hundahl S. A., Fleming I. D., Fremgen A. M. et al. // Cancer. -1998. - Vol. 83. - P. 2638-2648.

25. Ilundahl S. A., Cady В., Cunningham M. P. et al. // Cancer. - 2000.- Vol. 89. - P. 202-217.

26. Karam M., Gianoukakis A., Feustel P. J. et al. // Nucl. Med. Commun. - 2003. - Vol. 24, N 5. - P. 489-495.

27. Landls S. H., Murray Т., Bolden S., Wingo P. А. // Cancer J. Clin. - 1998. - Vol. 48. - P. 6-29.

28. Machens A., Holzhausen H. J., Dralle H. // Cancer. - 2005. - Vol. 103. - P. 2269-2273.

29. Massin J. P., Savoie J. C, Gamier H. et al. // Cancer. - 1984. -Vol. 53. - P. 982-992.

30. Mazzaferrl E. L., Samaan N. // Thyroid Carcinoma: Papillary and Follicular. - Cambridge, 1993. - P. 278-333.

31. Mazzaferrl E. L., Jhiang S. M. // Trans. Am. Clin. Climat. Assoc. - 1994. - Vol. 106. - P. 151-170.

32. Mazzaferrl E. L., Jhiang S. M. // Am. J. Med. - 1994. -Vol.49.- P. 418-428.

33. Mazzaferrl E. L., Jhiang S. M. // Am. J. Med. - 1994. -Vol. 97.-P. 418-428.

34. Mazzaferrl E. L., Young R. L. // Am. J. Med. - 1998. -Vol. 70.-P. 511-518.

35. Mazzaferrl E. L., Robbins R. J., Spencer C. A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, N 4. - P. 1433- 1441.

36. Esnajla N. F., Cantor S. В., Sherman S. I. et al. // Surgery. - 2001.- Vol. 130. - P. 921-930.

37. Pacclnl F., Molinaro E., Lippi F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 5686-5690.

38. Paccinl F., Schlumberger M., Harmer G. et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 651-659.

39. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H. et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154. - P. 787-803.

40. Rabbins R. J., Larson S., Sinha N. et al. // J. Nud. Med. - 2002. - Vol. 43, N 11. - P. 1482-1488.

41. Rosario P. W., Reis J. S., Barroso A. L. et al. // Nucl. Med. Commun. - 2004. - Vol. 25. - P. 1077-1081.

42. Samaan N. A., Schultz P. N., Hickey R. С. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 75. - P. 714-720.

43. Sawka A. M., Thephamonghol K., Brouwers M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 3668-3676.

44. Schroeder P., Haugen В., Pacini F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. N 3. - P. 878-884.

45. Shah J. P., Loree T. R., Dharker D., Strong E. W. // Am. J. Surg. - 1993. - Vol. 166. - P. 331-335.

46. Shaha А. R, Shah J. P., Loree Т. R. // Ann. Surg. Oncol. - 1997. - Vol. 4. - P. 328-330.

47. Shaha A. R. // Laryngoscope. - 2000. - Vol.110. - P. 183-193.

48. Shaha A. R. // Laryngoscope. - 2004. - Vol.114. - P. 393-402.

49. Sosa] A., Bowman H. M., Tielsch J. M. et al. // Ann. Surg. - 1998. - Vol. 228. - P. 320-330.

50. Spencer С. // Thyr. Internat. - 2003. - Vol. 4.

51. Taylor Т., Specker В., Rabbins J. et al. // Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol. 129. - P. 622-627.

52. Thyroid Carcinoma / Ed. M. M. Kaplan // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. - 1990. - Vol. 19. - P. 469-766.

53. Udelsman Я, Lakatos E., Ladenson P. // Wld J. Surg. - 1996. -Vol. 20. - P. 88-93.

54. Udelsman R., Shaha A. R. // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6. -P. 529-531.

55. Verkooijen R. В., Stokkel M. P., Smit J. W., Pauwels E. K. // Eur. J. Nud. Med. - 2004. - Vol. 31, N 4. - P. 499-506.

56. Woodrum D. Т., Gauger P. G. // J. Surg. Oncol. - 2005. - Vol.89, N3.-P. 114-121.


Об авторах

Г. А. Мельниченко

ГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий Минздравсоцразвития РФ


Россия


Е. А. Трошина

ГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий Минздравсоцразвития РФ


Россия


В. Э. Ванушко

ГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий Минздравсоцразвития РФ


Россия


П. О. Румянцев

ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН


Россия


Н. М. Платонова

ГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий Минздравсоцразвития РФ




С. Р. Кавтарадзе

ГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий Минздравсоцразвития РФ


Россия


Для цитирования:


Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Платонова Н.М., Кавтарадзе С.Р. Спорные вопросы лечения дифференцированного рака щитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(2):14-22. https://doi.org/10.14341/probl200854214-22

For citation:


Melnichenko G.A., Troshina Y.A., Vanushko V.E., Rumyantsev P.O., Platonova N.M., Kavtaradze S.R. Disputable problems in the treatment of differential thyroid cancer. Problems of Endocrinology. 2008;54(2):14-22. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854214-22

Просмотров: 102


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)