Генетика изолированного гипогонадотропного гипогонадизма

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), или гонадотропная недостаточность, - полная или частичная недостаточность функции половых желез в результате нарушения секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Он характеризуется низким уровнем гонадотропинов и половых стероидов плазмы. Врожденный ГГ может быть изолированным или сочетаться с дефицитом других гормонов. Кроме того, ГГ часто наблюдается при некоторых синдромах, включающих и другие дефекты развития. Выделяют изолированный ГГ с аносмией (синдром Кальмана) и ГГ без нарушения обоняния (идиопатический - ИГГ). Генетически изолированный ГГ очень гетерогенен. Первыми были обнаружены мутации генов KALI при синдроме Кальмана и гена GNRHR, кодирующего рецептор гонадотропин-ри- лизинг-гормона (ГнРГ) при идиопатической форме. Однако они объясняют далеко не все случаи заболевания [57]. Недавно были открыты новые гены (FGFR1 - fibroblast growth factor receptor 1, NELF- Nasal Embrionic Luteinizing Hormone-releasing hormone Factor, GPR54 - G protein-coupled receptor 54), дефекты которых приводят к гипогонадизму, а также получены данные о молекулярных механизмах, лежащих в основе развития и функционирования репродуктивной оси (табл. 1, рис. 1). В отдельную группу можно также выделить гипогонадизм при дефиците какого-то одного из гонадотропинов, обусловленный мутациями генов, кодирующих р-субъединицы ЛГ или ФСГ. В патогенезе ИГГ, протекающего с сочетанным дефицитом ЛГ и ФСГ, ключевую роль играет ГнРГ гипоталамуса, индуцирующий секрецию гонадотропинов гипофизом. Нарушение функции ГнРГ (и как следствие гипогонадизм) может быть результатом нарушения миграции нейронов, дефектов синтеза и секреции ГнРГ или инактивирующих мутаций гена ГнРГ-рецептора (GnRH-R) (см. рис. 1). Клинически ГГ характеризуется задержкой или полным отсутствием полового созревания, слабым развитием вторичных половых признаков и нарушением фертильности. Признаки гипогонадизма у мужчин - крипторхизм, микропенис, маленький размер яичек (до 4 мл), редкое лобковое оволосение или его полное отсутствие, евнухоидный habitus, гинекомастия (редко), азооспермия. У женщин гипогонадизм проявляется слабым развитием молочных желез, редким лобковым оволосением или его отсутствием, нарушениями менструального цикла (вплоть до аменореи) и бесплодием. У всех больных отмечается задержка костного возраста. Длительный гипогонадизм приводит к бесплодию и остеопорозу. В гормональном анализе при ГГ наблюдается снижение уровня ЛГ, ФСГ и половых стероидов. С помощью экзогенного введения ГнРГ можно определить уровень поражения (ГнРГ-тест). Так, при гипоталамическом уровне поражения введение ГнРГ приводит к повышению концентрации Л Г и ФСГ в плазме, поскольку функция ГнРГ-рецепто- ра гипофиза сохранена. При поражении на уровне гипофиза, напротив, ГнРГ-тест отрицательный и характеризуется отсутствием реакции гонадотропинов на введение люлиберина. Синдром Кальмана (KS, ольфак- тогенитальная дисплазия de Mors- ier) - сочетание изолированного ГГ и аносмии (гипосмии). При этом синдроме часто встречаются и другие пороки развития. Гипогонадизм при синдроме Кальмана связан с недостаточностью ГнРГ в результате нарушения эмбриональной миграции ГнРГ-синтезирующих нейронов. Вследствие этого нарушается секреция ЛГ и ФСГ гипофизом, что приводит к отсутствию сперматогенеза и синтеза тестостерона. ГнРГ-нейроны, как и ольфакторные нейроны, происходят из обонятельной плакоды (утолщения эктодермы), расположенной за пределами мозга, и затем в процессе эмбриогенеза мигрируют в мозг. В процессе эмбриогенеза аксоны обонятельных нейронов проникают через решетчатую пластинку и растут по направлению к обонятельным луковицам (так называемый направленный рост аксонов). ГнРГ-нейроны движутся вдоль этих аксонов, тесно с ними контактируя, пока не достигнут места своей окончательной локализации в гипоталамусе. В этом процессе участвуют молекулы клеточной адгезии NCAM (neural cell adhesion molecule), обеспечивающие необходимый контакт, а также многочисленные внутри- и внеклеточные регуляторы направленного роста аксонов (продукты генов KALI, FGFR1, NELF). Точный механизм миграции и взаимодействия этих факторов неизвестен. Аносмия связана с отсутствием или гипоплазией обонятельных луковиц. Ее патогенез при синдроме Кальмана объясняет гипотеза, выдвинутая С. Dode в 2004 г. [14]. Вскоре после первого контакта обонятельных аксонов с передним отделом конечного мозга (telencephale rostral) (в течение 6-й недели эмбрионального развития) прилегающие к окончаниям аксонов клетки нейроэпителия прекращают митотический цикл и дифференцируются в нейробласты в присутствии фактора роста фибробластов (ФРФ) и аносмина-1, в то время как отдаленные от окончаний аксонов клетки продолжают делиться. Именно это локальное снижение клеточной пролиферации приводит к выпячиванию первичных обонятельных луковиц. Этот ранний этап морфогенеза обонятельных луковиц нарушается при синдроме Кальмана в результате отсутствия рецептора ФРФ-1 (KAL2) или аносмина-1 (KALI) [14] (рис. 2). Синдром клинически и генетически гетероге- нен. Различают семейные формы болезни с Х-сце- пленным (KALI) (мутации гена KALI), аутосомнодоминантным (KAL2) (мутации гена FGFRI) и аутосомно-рецессивным (KAL3) типом наследования, а также (чаще) спорадические случаи.  Мутацией генов KALI и FGFR1 объясняются лишь около 20% спорадических и 25% всех семейных случаев синдрома Кальмана [13, 56]. Большинство же, по-видимому, обусловлены дефектами аутосомных генов [46]. Частота болезни в 3-5 раз выше у мужчин (1:8- 10 тыс). Возможное объяснение этому - предположение о функциональном взаимодействии аносми- на-1 и рецептора ФРФ-1. У женщин ген KALI частично избегает Х-инактивации (феномен "Escape"), так как одна Х-хромосома интактна. Соответственно у них синтезируется какое-то количество аносмина-1, достаточное для активации рецептора ФРФ-1 и, таким образом, женщина, имеющая дефект гена, остается клинически здоровой [13, 14]. Клиническая картина синдрома Кальмана. Клинически синдром Кальмана проявляется аносмией и ГГ разной степени выраженности. Аносмия обусловлена аплазией или гипоплазией обонятельных луковиц и проявляется в виде неспособности ощущать запахи. У некоторых гетерозиготных женщин может наблюдаться частичная или полная аносмия. Кроме того, может быть изолированная аносмия без гипогонадизма. Определить аносмию можно с помощью субъективных и объективных методов. К субъективным можно отнести жалобы пациента на слабое обоняние или его отсутствие. К объективным методам относятся специальные обонятельные тесты [8] и визуальное определение аплазии/гипоплазии обонятельных луковиц с помощью магнитно-резонансной томографии. При синдроме Кальмана отмечается разная степень гипогонадизма и аносмии, даже в пределах одной семьи, а также неполная пенентрантность в семьях, в которых болезнь наследуется аутосомнодоминантно. Так, в одной и той же семье можно наблюдать изолированный ГГ без аносмии, синдром Кальмана и изолированную аносмию без гипогонадизма. KALI KAL2 KAL3 (аутосом но- (Х-сцепленный) (аутосомно-доминантный) рецессивный) Таблица 2 Симптомы и пороки развития, часто встречающиеся при синдроме Кальмана Расщелина губы и неба Множественная агенезия зубов Синкинезия рук Умственная отсталость Дефекты сращения срединной линии Расщелина губы и неба Односторонняя агенезия почек Синкинезия рук Атаксия Высокое готическое небо Деформация стопы Другой особенностью синдрома Кальмана, отличающей его от ИГГ, является его частое сочетание с разнообразными пороками развития (табл. 2). KALI (классический, Х-сцеплен- ный синдром Кальмана) обусловлен мутациями в гене KALI. Ген KALI (прежние названия - KAL, KALIG, ADMLX) расположен на Хр22.3, состоит из 14 экзонов и кодирует гликопротеин аносмин, состоящий из 680 аминокислотных остатков. Описаны многочисленные и разнообразные точечные мутации и делении всего гена и отдельных его экзонов [1, 5, 13, 16, 18, 20, 28, 36, 37, 40, 41, 45-48, 53, 56, 63]. Кроме того, обнаружены деле- ции области Хр22.3, затрагивающие, помимо гена KALI, и другие гены, расположенные в пределах этой области (например, ген STS), что является причиной так называемого синдрома генных последовательностей, в данном случае - сочетания синдрома Кальмана и ихтиоза. Структура аносмина-1 (рис. 3). N-конец анос- мина содержит сигнальный пептид и область, богатую остатками цистеина, внутри которой находится так называемый WAP-домен (whey acidic protein), состоящий приблизительно из 50 аминокислотных остатков, аналогичный домену, найденному у ингибиторов протеазы, но такая протеазная активность остается гипотетической для аносмина- 1 (как, впрочем, и для WAP-домена). С-конец содержит 4 последовательных повтора фибронектина 3-го типа, найденных в NCAM. Замыкает молекулу короткий фрагмент, богатый основными аминокислотами и гистидином [14]. При мутациях гена KALI происходит нарушение структуры аносмина, затрагивающие как WAP-домен, так и повторы фибронектина 3-го типа (рис. 4). Клинически мутации гена KALI проявляются в виде сочетания ГГ и аносмии. Из пороков развития при KALI часто встречаются односторонняя агенезия (аплазия) почек, синкинезия рук, атаксия, высокое готическое небо, деформация стопы. Тип наследования - Х-сцепленный. KAL2 (аутосомно-доминантный синдром Кальмана) обусловлен мутациями в гене FGFR1. Ген расположен на 8р11.2-12, состоит из 18 экзонов и кодирует гликопротеин-рецептор ФРФ-1, состоящий из 822 аминокислотных остатков. На сегодняшний день описано 35 инактивирующих мутаций гена FGFR1 при синдроме Кальмана 11 l2l3l4l 5 I 6 I 7 I в |9 |ю| 11112 I 13 1141 Ген KALI 285 402 540 680 “П I 1 ЕЯХХХЯ 1 1 [1,13,17,26,28, 51, 56,65] - 28 миссенс- и нонсенс- мугаций, 3 микроделеции, 2 микровставки и 2 сплайсинг-мутации (табл. 3). Кроме того, инактивирующие мутации гена FGFR1 могут проявляться только изолированным ГГ без аносмии, в сочетании с пороками развития или без них [17, 26, 51, 65]. Активирующие мутации гена FGFR1 вызывают краниосиностоз (синдром Пфейфера) [44, 54]. Клинически KAL2 проявляется ГГ и аносмией. Пороки развития, особенно характерные для мутаций гена FGFR1, объясняются тем, что рецептор ФРФ-1 участвует в процессе формирования и развития этих органов и тканей. Наиболее часто это расщелина губы и неба, множественная агенезия зубов, синкинезия рук, а также умственная отсталость, атрезия хоан, врожденный порок сердца, нейросенсорная тугоухость, низкорослость (см. табл. 3). Структура рецептора ФРФ-1 (рис. 5). Рецептор ФРФ-1 - мембранный рецептор, активен в виде димера, тогда как в виде мономера неактивен. Внеклеточный регион, который фиксирует лиганд ФРФ, включает 3 области (домена), содержащих 3 типа иммуноглобулинов (Ig I, Ig II и Ig III). Между первыми двумя вставляется модуль, очень богатый кислотными остатками (кислотный регион), роль которого состоит в том, чтобы мешать спонтанной активации рецептора в отсутствие лиганда. Внутриклеточный регион включает 2 домена тирозинкиназы. 3-компонентный молекулярный комплекс из ФРФ, рецептора ФРФ-1 и протеогликана гепаран сульфата необходим для димеризации рецептора, за которой следует активация тирозинкиназы в результате аутофосфорилирования (Р) остатков тирозина (Y) во внутриклеточном регионе [14].  Функциональное взаимодействие аносмина-1 и рецептора ФРФ-1. Аносмин-1 и рецептор ФРФ-1 участвуют в процессе эмбриональной миграции ГнРГ-нейронов в гипоталамус и дифференцировке обонятельных луковиц, выступая в роли регуляторов направленного роста аксонов. Мутации кодирующих их генов проявляются в виде синдрома Кальмана. Рецептор ФРФ-1, помимо этого, участвует в процессе формирования и развития тканей и органов. При его повреждении наблюдаются разнообразные пороки развития, часто встречающиеся при синдроме Кальмана. Точный механизм взаимодействия между этими протеинами не известен. Предполагается, что аносмин каким-то образом участвует в передаче сигнала через рецептор ФРФ-1. Возможно, аносмин своим WAP-доменом связывается с протеогликаном гепаран-сульфатом. Известно, что протеогликан гепаран-сульфат вызывает димеризацию рецепторов ФРФ в присутствии лигандов, что обусловливает активацию функции ТК этих рецепторов. Возможно, также существует прямая связь аносмина-1 и рецептора ФРФ-1, так как недавно показано, что белок NCAM связывается с внеклеточной частью рецептора при помощи своих двух модулей, подобных повторам фибронектина 3-го типа анос- мина-1 [14]. KAL3 (аутосомно-рецессивный синдром Кальмана). К KAL3 относят все остальные случаи синдрома Кальмана, в которых не обнаружено мутаций генов KALI и FGFR1. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Клинически KAL3 проявляется аносмией и ГГ. Из пороков развития при KAL3 часто наблюдаются дефекты сращения срединной линии (midline cranial fusion defect), расщелина губы и неба, гипертелоризм глаз, односторонняя агенезия почек. Ген NELF как причина ИГГ и вероятная причина аутосомно-рецессивного синдрома Кальмана (KAL3). В 2000 г. Р. Kramer и S. Wray обнаружили у мыши новый ген-кандидат аутосомно-рецессивной формы синдрома Кальмана [24]. Новый ген, названный NELF, экспрессируется и в ГнРГ- нейронах, и в ольфакторных аксонах. В экспериментах повреждение NELF снижает направленный рост аксонов и миграцию ГнРГ-нейронов [25, 69]. Ген NELFнаходится на 9q34.3, состоит из 16 экзонов и кодирует белок, состоящий из 530 аминокислотных остатков. В 2004 г. К. Miura и соавт. [43] нашли в спорадическом случае ИГГ гетерозиготную миссенс-му- тацию (1438А -> G) в донорском сайте сплайсинга экзона 15, приводящую к замене треонина на аланин в 480-й позиции (Т480А). Аносмии и пороков развития, характерных для синдрома Кальмана, не наблюдалось. Несмотря на то что при синдроме Кальмана мутаций гена NELF пока не обнаружено, экспериментальные данные говорят о его роли в развитии аутосомно-рецессивного синдрома Кальмана (KAL3). Идиопатический (нормосмический) ГГ - другая большая группа изолированного ГГ. Аносмия не характерна. Причина - мутации генов GPR54 (1-   Частичные N10K Q11K Q106R* R262Q* Y284C Y290D Мутации гена рецептора ГнРГ 2%) и GnR.HR (40% семейных и 16% спорадических случаев). В остальных случаях причина неизвестна (ИГГ). Некоторые случаи можно объяснить неполной формой синдрома Кальмана (при мутациях генов KALI, FGFR1, NELF). При этом могут наблюдаться пороки развития, характерные для синдрома Кальмана. GPR54. Рецептор GPR54 (другие названия - AXOR12, hot7tl75, KISS1-R) представляет собой G-протеинсцепленный рецептор (GPCR), расположенный на поверхности ГнРГ-нейронов гипоталамуса. Стимуляция рецептора лигандом ведет к высвобождению ГнРГ. Инактивирующие мутации гена GPR54 приводят к ИГГ [11, 27, 59, 60]. Помимо ГнРГ-нейронов, GPR54 широко экспрессируется во многих других органах и тканях, но больше всего в гипоталамусе, гипофизе и плаценте, выполняя какие-то другие, пока еще неизвестные функции. Ген GPR54 находится на 19р13.3, состоит из 5 экзонов и кодирует белок, состоящий из 398 аминокислотных остатков. На сегодняшний день описано 7 различных мутаций гена GPR54 у больных с ИГГ - 5 точковых, 1 деления и 1 микровставка (рис. 6). Они наследуются аутосомно-рецессивно, одинаково встречаются у мужчин и у женщин. Клинически мутации гена GPR54 проявляются полным гипогонадизмом у мужчин и частичным у женщин. Введение ГнРГ приводит к повышению уровня ЛГ и ФСГ в плазме, так как функция ГнРГ- рецептора гипофиза сохранена. Клинических описаний мутаций GPR54 пока немного (всего 5 наблюдений). У пациента из Германии, рожденного от близкородственного брака, с гомозиготной микровставкой (1001_1002 insC) наблюдался ИГГ без аносмии с двусторонним крипторхизмом, задержкой пубертата, низким уровнем тестостерона (3,4 нмоль/л) и слабым ответом гонадотропинов на ГнРГ. Импульсное введение ГнРГ нормализовало уровень тестостерона и индуцировало сперматогенезу достаточный для фертильности [27]. У пациента смешанного турецкоямайского происхождения с микропенисом и крипторхизмом были выявлены 2 сочетанные гетерозиготные мутации - C223R и R297L. В возрасте 2 мес у него наблюдались неопределяемые уровни гонадотропинов (ЛГ < 0,5 мЕд/ мл, ФСГ < 0,5 мЕД/мл) [60]. У 28-летнего афро-американца была также сочетанная гетерозиготность по 2 другим мутациям - R331X и X399R. У него отмечали задержку пубертата, низкие уровни тестостерона и гонадотропинов (ЛГ < 0,5 Ед/л, ФСГ - 3,9 Ед/л, Ts - 1,22 нмоль/л), объем тестикул - 1 мл. С помощью импульсного введения ГнРГ уровень тестостерона повысился до нормальных значений, яички увеличились до 6-8 мл и удалось индуцировать сперматогенез [59]. Деления гена GPR54 (del 155 (i4- е5)) была обнаружена в большой близкородственной семье из Франции. У 4 братьев были признаки полного гипогонадизма - маленькие яички (4 мл), редкие волосы на лобке (РЗ), пенис 7 см, низкие уровни тестостерона, ЛГ и ФСГ, практически не повышающиеся в ходе теста с бусерелином. Все они были невысокого роста (150-152 см), костный возраст отставал от паспортного на 3-6 лет. У их 16-летней сестры наблюдался частичный гипогонадизм - слабое развитие молочных желез и 1 случай менструальноподобного кровотечения. В гормональном анализе - низкие уровни эстрадиола, ЛГ и ФСГ. В то же время в ходе теста с бусерелином концентрация ЛГ повысилась до пубертатных значений. У их гетерозиготной матери менархе было в 16 лет [11]. Гомозиготная П488-мутация гена GPR54 была обнаружена в другой большой близкородственной семье арабского происхождения (у 4 мужчин и 2 женщин). У них также наблюдался низкий уровень половых стероидов и гонадотропинов в плазме, чувствительных к импульсному введению ГнРГ. Поводом для обращения к врачу были жалобы на бесплодие [59]. Частота мутаций гена GPR54 среди больных ИГГ невелика, приблизительно 1-2% всех случаев ИГГ [11, 19, 59]. Рецептор ГнРГ (GnRH-R). ГнРГ (синонимы - luteinzing hormone-releasing hormone, ЛГ-РГ, люли- берин) - ключевая молекула гипоталамо-гипофи- зарно-гонадной оси. Он синтезируется нейронами гипоталамуса и секретируется в импульсном режиме в портальную систему гипофиза. Связывание ГнРГ с высокоаффинными рецепторами гонадо- трофов аденогипофиза индуцирует синтез и выброс ЛГ и ФСГ. ИГГ может развиться либо при нарушении синтеза или секреции ГнРГ гипоталамусом, либо при нарушении функции рецептора ГнРГ. У человека ген GnRH расположен на 8р21-р11.2, состоит из 4 экзонов и кодирует белок, который включает в себя 92 аминокислотных остатка. В результате созревания прогормона образуется дека- Мутации гена FSHB Таблица 4 Мутация Клиника Автор Ген GnRH-R расположен Ha4q21.2, состоит из 3 экзонов, кодирует белок, содержащий 328 аминокислотных остатков. Инактивирующие мутации GnRH-R приводят к изолированному ГГ, одинаково встречаются у мужчин и у женщин и наследуются аутосомно-рецессивно [2-4, 6, 7, 9,10, 21, 23, 30, 42, 52, 61, 62, 64]. Они найдены в 16% спорадических и 40% семейных случаев изолированного ГГ без аносмии с аутосомно-рецессивным типом наследования [4]. Кроме того, описана гомозиготная мутация гена GnRH-R при синдроме "фертильных евнухов" [50]. К настоящему времени описаны 22 мутации гена GnRH-R - 21 миссенс- и нонсенс-мутация и 1 сплайсинг-мутация экзонов 1 и 3 с делецией всего экзона 2 (рис. 7). Мутации приводят либо к блокаде проведения сигнала, либо к ослаблению или отсутствию связывания лиганда. Выделяют мутации с полной и частичной потерей функции рецептора. Мутации Q106R и R262Q встречаются чаще других. У 1 больного может быть или 1 гомозиготная мутация или сразу 2 (сочетанная гетерозиготность) [22]. Клиническая картина варьирует от полного до частичного гипогонадизма и зависит от типа мутации (с полной или частичной потерей функции), а также от наличия 1 или 2 мутаций у 1 больного. У больных, гомозиготных по частично инактивирующим мутациям гена GnRH-R, наблюдается частичный гипогонадизм [12, 50], а у больных с полностью инактивирующими мутациями гена GnRH-R в обоих аллелях - тяжелый гипогонадизм [4, 7, 52, 61, 62, 68], т. е. наблюдается корреляция генотип- фенотип, причем фенотип определяется главным образом бУгЯЯ-Л-вариантом с менее выраженной потерей функции. Обычно при мутациях гена рецептора ГнРГ реакция гонадотропинов в ходе ГнРГ-теста отсутствует или сильно ослаблена. В то же время иногда введение ГнРГ в ходе ГнРГ-теста может преодолеть частичную инактивацию рецепторов ГнРГ и иметь результатом нормальный ответ на ГнРГ с повышением содержания гонадотропинов. В таком контексте обнаружение мутаций гена GnRH-R может помочь лечению бесплодия у этих больных, так как они в большинстве случаев резистентны к импульсному введению ГнРГ [22]. Если у больных с частично инактивирующими мутациями гена GnRH-R повторное импульсное введение высоких доз ГнРГ может привести к некоторому ответу и индукции овуляции [12, 58], то пациенты с полностью инактивирующими мутациями гена GnRH-R не отвечают на лечение ГнРГ [31, 52], а только на введение гонадотропинов. Изолированная недостаточность ЛГ или ФСГ характеризуется снижением или отсутствием одного из гонадотропинов при нормальной или повышенной концентрации другого. ЛГ и ФСГ состоят из 2 субъединиц: а - общей для ФСГ, ЛГ, ХГЧ и ТТГ и р - специфичной для каждого из них. Мутаций гена а-субъединицы не найдено. Описаны единичные случаи инактивирующих мутаций генов (3 LH и (3 FSH. Мутации (3-субъединицы ФСГ. Ген р-субъедини- цы ФСГ (FSHB) расположен на 11р13 и состоит из 3 экзонов. ФСГ у мужчин регулирует сперматогенез и созревание клеток Сертоли, у женщин - рост и развитие фолликулов в фолликулярную фазу цикла, а также синтез ими эстрогенов (действуя через ароматазу). В настоящее время описаны 4 инактивирующие мутации гена FSHB, вызывающие гипогонадизм и азооспермию у мужчин [32, 34, 49] и задержку пубертата и бесплодие у женщин [29, 32, 38, 39] (табл. 4). Мутации /3-субъединицы ЛГ. Ген LHB расположен на 19ql3.2. У мужчин ЛГ стимулирует синтез тестостерона в клетках Лейдига, у женщин - пролиферацию клеток гранулезы с образованием желтого тела в лютеиновую фазу цикла. Прогестерон, синтезируемый желтым телом ("гормон беременности"), ингибирует рост и развитие новых фолликулов, а также подготавливает эндометрий к внедрению яйцеклетки, снижая возбудимость миометрия и стимулируя рост децидуальной ткани в матке и альвеол в молочных железах. Мутации гена р-субъединицы ЛГ {LHB) сопровождаются задержкой пубертата и нарушением сперматогенеза у мужчин и бесплодием у женщин [15, 33, 55, 66, 67] (табл. 5). Заключение Генетически обусловленный врожденный изолированный ГГ очень гетерогенен (табл. 6). Молекулярная генетика совершила прорыв в понимании этиологии и патогенеза различных форм ИГГ. К настоящему времени открыто несколько генов, мутации которых приводят к развитию синдрома Кальмана {KALI, FGFR1) и изолированного ГГ ((7Р7?54, GNRHR). Это проливает свет на регуляцию функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и позволяет лучше понять физиологию полового созревания и репродукции человека и их нарушения.