Влияние амиодарона на структуру и функцию щитовидной железы

Амиодарон (кордарон) — антиаритмическое лекарственное средство III класса — до настоящего времени широко используется для лечения различного рода нарушений сердечного ритма [10, 15, 17]. Вследствие высокого содержания йода амиодарон способен оказывать воздействие на щитовидную железу (ЩЖ), которое варьирует от изменения тестов, оценивающих функцию ЩЖ (эутиреоидной гипертироксинемии), до явных нарушений ее функции, развивающихся в среднем у 15% лиц, получающих амиодарон [7].

Вариант вызванного амиодароном нарушения функции ЩЖ в значительной степени зависит от йодообеспечения региона [2, 13, 16]. Так, у больных, проживающих в областях с высоким потреблением йода, чаще развивается амиодарон-индуцированный гипотиреоз (АИГ), а в регионах с низким потреблением йода — амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АмИТ).

Известно 2 типа АмИТ [5, 7, 8, 12, 13]. АмИТ 1-го типа развивается вследствие индуцированной йодом избыточной продукции тиреоидных гормонов ЩЖ у лиц, уже имеющих какое-либо ее заболевание. Так, хроническое избыточное употребление йода может привести к развитию автономного тиреотоксикоза (функциональной автономии ЩЖ) у больных с узловым зобом или проявить латентно протекавшую болезнь Грейвса. АмИТ 2-го типа (тиреотоксикоз "утечки") — результат индукции амиодароном деструктивного тиреоидита у лиц без предшествующих заболеваний ЩЖ. Дифференциальный диагноз АмИТ 1-го и 2-го типов не представляет трудностей в тех случаях, когда причиной АмИТ 1-го типа является автономный тиреотоксикоз (функциональная автономия ЩЖ) и весьма затруднен, когда в основе развития тиреотоксикоза лежит болезнь Грейвса [3, 4, 8]. В этой связи поиск адекватных методов дифференциальной диагностики АмИТ 1-го типа, связанного с болезнью Грейвса, и деструктивного тиреоидита (АмИТ 2-го типа), безусловно, актуален.

Санкт-Петербург относится к регионам с пограничным йодообеспечением. Согласно проведенному в 1999 г. исследованию, медиана йодурии составила 105 мкг/л [1]. Данных о частоте тиреоидной дисфункции у жителей Санкт-Петербурга, получающих амиодарон, мы не обнаружили; между тем последний остается одним из самых часто назначаемых антиаритмических препаратов.

Таким образом, в представленном исследовании мы попытались: 1) установить характер структурных изменений и частоту нарушений функции ЩЖ у жителей Санкт-Петербурга, получающих амиодарон, выявить возможные предикторы развития гипотиреоза и тиреотоксикоза; 2) определить наиболее точные способы дифференциальной диагностики АмИТ 1-го и 2-го типов.

Материалы и методы

В исследование были включены 232 человека (140 мужчин и 92 женщины в возрасте от 21 года до 80 лет), которые на тот момент уже принимали амиодарон более 6 мес и проживали в Санкт-Петербурге более 15 лет. Причиной назначения амиодарона у большинства (99%) больных являлись нарушения сердечного ритма вследствие ишемической болезни сердца. Помимо перечисленных, критериями включения в эту группу служили: эутиреоидное состояние до назначения амиодарона, наличие данных УЗИ ЩЖ. Антитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО) до начала исследования были определены у 214 из 232 включенных в исследование больных.

Дизайн исследования: продольное ретроспективное исследование случай—контроль.

У всех пациентов определили сывороточную концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св.Т₄), свободного трийодти- ронина (св.Т₃) и антител к ТПО; выполнили УЗИ ЩЖ. Результаты перечисленных тестов сравнили с теми, которые были получены до назначения амиодарона. В случае выявления у больных тиреотоксикоза определяли сывороточную концентрацию антител к рецептору ТТГ, которую использовали в качестве "золотого стандарта" при дифференциальной диагностике АмИТ 1-го (связанного с болезнью Грейвса) и 2-го типов. Поскольку у 2 из 10 пациентов размер обнаруженных в ЩЖ АИТ-узлов не превышал 1 см, а у больного с узлом ЩЖ 1,4 см, при сцинтиграфии ЩЖ не было выявлено повышенного захвата радиофармпрепарата исследуе-

Таблица 1

Некоторые ультразвуковые показатели ЩЖ и лабораторные данные больных, длительно (0,6 года — 20 лет) получавших амиодарон

мым узлом, автономный тиреотоксикоз был исключен.

На основании результатов оценки сывороточной концентрации антител к рецептору ТТГ больные АмИТ были разделены на 2 группы. АмИТ 1 -го типа (аутоиммунный или связанный с болезнью Грейвса) диагностировали в случае, если титр антител к рецептору ТТГ был 1,5 мЕ/л или выше; АмИТ 2-го типа — в отсутствие диагностически значимого повышения антител к ТТГ. Кроме того, всем пациентам с тиреотоксикозом выполняли цветное допплеровское сканирование, радиометрию ЩЖ и оценивали соотношение св.Т₄/св.Т₃.

Сывороточную концентрацию ТТГ (норма 0,47—4,64 мМЕ/л), св.Т₄ (норма 9,14—23,8 пмоль/л), св.Т₃ (норма 2,23—5,35 пмоль/л), антител к ТПО (норма 0—12 МЕ/л) и антител к рецептору ТТГ определяли методом иммуноферментного анализа. Уровень ТТГ, св.Т₄, св.Т₃ определяли в гормональной лаборатории НИИК им. В. А. Алмазова с использованием наборов фирмы "Abbot" (США). Антитела к рецептору ТТГ определяли в гормональной лаборатории ВЦЭРМ МЧС России с использованием наборов фирмы "Immunle 2000" (США). УЗИ ЩЖ и цветное допплеровское картирование выполняли на аппарате SONOLINE G 60 S датчиком 7,5 мГц. Радиометрию ЩЖ осуществляли дистантным радиометрическим путем оценки процента поглощенного изотопа йода (¹²³1) через 2—24 ч с использованием сцинтилляционного датчика ДСУ-60.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программ SPSS ver. 11 и Statistica 5.5. При обработке использовали тесты параметрической и непараметрической статистики, тесты для номинальных переменных (тест Фишера, Монте- ля—Хензеля, х²). Значимыми считали различия на уровне доверия более 95%. Чувствительность и специфичность оценивали по формулам:

чувствительность = ИП/ИП + ЛО, специфичность = ИО/ИО + ЛП, где ИП — истинно положительные результаты, ИО — истинно отрицательные результаты, ЛО — ложноотрицательные результаты.

Результаты и их обсуждение

Результаты настоящего исследования показали, что длительное лечение (0,6 года — 20 лет) амиодароном безопасно для ЩЖ большинства больных исследуемой популяции. Амиодарон не привел к существенным структурным изменениям в ЩЖ. Объем ЩЖ обследованных, размеры и количество узлов в ней до и после лечения амиодароном достоверно не отличались (табл. 1). У большинства (187 (80%) из 232) больных сохранялся эутиреоз. Нарушения функции ЩЖ были обнаружены у 45 (20%) обследованных: АИГ — у 20 (9%) и АмИТ — у 25 (11%).

Мы сравнили клинические и биохимические параметры, данные УЗИ ЩЖ пациентов с АИГ и аналогичные показатели больных с эутиреозом. Пол, возраст, длительность приема препарата, исходный уровень ТТГ, объем ЩЖ достоверно не отличались у пациентов с АИГ от соответствующих показателей больных, имевших эутиреоз. Однако больные этих двух групп достоверно различались по исходному уровню антител к ТПО (табл. 2). Более того, наличие антител к ТПО достоверно увеличивало риск развития АИГ (относительный риск — ОР 10,0; 95% CI 8,0-12,0).

Поскольку повышение уровня антител к ТПО является фактором риска развития хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАТ), можно с уверенностью утверждать, что больные, имеющие повышенный уровень антител к ТПО, при лечении амиодароном имеют более высокий риск развития гипотиреоза. Эти данные хорошо согласуются с имеющимися в литературе [7, 13, 16].

Больные АмИТ также не отличались по полу, возрасту, длительности приема препарата, исходному уровню ТТГ, антител к ТПО от больных пациентов в эутиреозном состоянии, но средний объем ЩЖ до лечения пациентов с АмИТ (и женщин, и мужчин) достоверно отличался от такового эутиреоидных больных (табл. 3). Причем наличие зоба

Таблица 2

Данные УЗИ ЩЖ и лабораторные показатели больных АИГ и больных в эутиреозном состоянии до лечения

Таблица 3

Данные УЗИ ЩЖ и лабораторные показатели больных АИТ и больных в эутиреозном состоянии до лечения

достоверно увеличивало риск развития тиреотоксикоза (ОР 5,7; 95% CI 4,1-7,3).

Анализируя группу больных АмИТ, мы предположили, что большинство из них имели либо латентно протекающую болезнь Грейвса, либо деструктивный тиреоидит. Предположение о наличии у какого-либо из больных автономного тиреотоксикоза (функциональной автономии ЩЖ) было отвергнуто нами на основании того, что размер обнаруженных при УЗИ ЩЖ (2 из 10 больных) узлов не превышал 1 см [11] и не было зарегистрировано повышенного накопления радиофармпрепарата при сцинтиграфии ЩЖ пациента с узлом 1,4 см.

На сегодняшний день описано несколько тестов, предназначенных для дифференциальной диагностики АмИТ 1-го и 2-го типов. Их диагностическая ценность, по данным разных авторов [4, 8], различна.

В настоящем исследовании в качестве основного теста при дифференциальной диагностике АмИТ 1-го (аутоиммунного или связанного с болезнью Грейвса) и 2-го типов мы использовали сывороточную концентрацию антител к рецептору ТТГ. Несмотря на то что наличие или отсутствие антител к рецептору ТТГ не обладает 100% чувствительностью и специфичностью, мы сочли возможным применить этот тест в качестве "золотого стандарта".

Сывороточную концентрацию антител к рецептору ТТГ определили у 23 и 25 больных АмИТ. В результате она оказалась > 1,5 мЕ/л у 13 человек (АмИТ 1-го типа), < 1,5 мЕ/л — у 10 (АмИТ 2-го типа). Другие дифференциально-диагностические тесты сравнили в группах больных АмИТ 1-го и 2-го типов.

Радиометрия ЩЖ, согласно некоторым европейским исследованиям, может быть использована для дифференциальной диагностики АИТ, так как при АмИТ 2-го типа 24-часовой захват йода всегда очень низкий, в то время как при АмИТ 1-го типа он может быть низким, нормальным или высоким [5]. Мы получили одинаково низкий захват ¹²³1 ЩЖ как у больных АмИТ 2-го типа (1—2%), так и у больных АмИТ 1-го типа (2—1%). Таким образом, этот тест оказался малоинформативным в обследованной нами популяции.

Данные многочисленных исследований показали, что УЗИ ЩЖ и, особенно, цветное допплеровское картирование могут быть использованы для дифференциальной диагностики АмИТ 1-го и 2-го типов [5, 9]. Результаты, полученные в настоящем исследовании, подтверждают опубликованные в литературе. По нашим данным, УЗИ ЩЖ достоверно чаще выявляло зоб у больных АмИТ 1-го типа (10 (77%) из 13), чем у пациентов с АмИТ 2-го типа (1 (10%) из 10) (д = 0,01). Цветное допплеровское картирование показало нормальный или повышенный кровоток в ЩЖ у всех больных АмИТ 1 -го типа и резко сниженный у пациентов с АмИТ 2-го типа.

В литературе имеются сообщения об успешном использовании соотношения Т₃/Т₄ в дифференциальной диагностике различных типов тиреотоксикоза. Так, известно, что болезнь Грейвса характеризуется преимущественной продукцией Т₃, в то время как подострый тиреоидит является типичным примером деструктивного тиреоидита с преимущественной продукцией Т₄. Т. Yanagisawa и соавт. [18] показали, что 75,5% пациентов с болезнью Грейвса имели соотношение Т₃/Т₄ > 20, в то время как у большинства (66,7%) больных подострым тиреоидитом это соотношение не превышало 20 [18]. Уровень общего Т₃ также достоверно отличался (j) < 0,05) у пациентов с болезнью Грейвса (467,1 ± 217,5 нг/дл) и подострым тиреоидитом (287,8 ± 150,9 нг/дл). В этой связи мы попытались использовать как соотношение тиреоидных гормонов, так и уровень св.Т₄, для дифференциальной диагностики АмИТ 1-го и 2-го типов. Оказалось, что в группе больных АмИТ 2-го типа средняя сывороточная концентрация св.Т₄ 43,8 ± 3,4 (23,8—62,8) пмоль/л и соотношение св.Т₄/св.Т₃ 8,3 ± 0,6 (5,7—12,3) достоверно превышали таковые у пациентов с АмИТ

• го типа: 31,3 ± 1,3 (25,1—40,2) пмоль/л и 5,2 ± 0,4 (3,1—7,7) соответственно (р = 0,00). Таким образом, мы получили данные, подтверждающие возможность использования соотношения св.Т₄/св.Т₃ в дифференциальной диагностике АмИТ 1-го и
• го типов.

Подсчет чувствительности и специфичности перечисленных выше тестов показал, что наибольшей чувствительностью и специфичностью обладали: УЗИ ЩЖ — 80 и 90%, цветное допплеровское картирование — 99 и 99%, а также соотношение св.Т₄/св.Т₃ — 86 и 80% соответственно.

Выводы

1. У большинства (80%) больных, получавших амиодарон 6 мес и более, сохранялась нормальная функция ЩЖ. АмИТ развился у 11% обследованных, АИГ — у 9%.
2. Наличие зоба до назначения амиодарона увеличивало риск развития тиреотоксикоза в 5,7 раза.
3. Диагностически значимое повышение уровня антител к ТПО до назначения амиодарона увеличивало риск развития гипотиреоза в 10 раз.
4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для дифференциальной диагностики АмИТ 1-го и 2-го типов обладали следующие методы исследования: УЗИ ЩЖ — 80 и 90%, цветное допплеровское картирование — 99 и 99%, а также соотношение св.Т₄/св.Т₃ — 86 и 80% соответственно.