Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Бифосфонаты в терапии остеопороза

https://doi.org/10.14341/probl200854351-54

Полный текст:

Аннотация

Остеопороз (ОП) — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани, с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы ОП в современной медицине обусловлена прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема ОП в перспективе станет еще более серьезной и глобальной, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения и уже в 2002 г. удвоилось число жителей старше 50 лет.

Для цитирования:


Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Бифосфонаты в терапии остеопороза. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(3):51-54. https://doi.org/10.14341/probl200854351-54

For citation:


Mkrtumyan A.M., Biryukova Y.V. Biophosphonates in therapy for osteoporosis. Problems of Endocrinology. 2008;54(3):51-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854351-54

Остеопороз (ОП) — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани, с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы ОП в современной медицине обусловлена прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема ОП в перспективе станет еще более серьезной и глобальной, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения и уже в 2002 г. удвоилось число жителей старше 50 лет.

Большую часть людей, подверженных ОП, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается ОП, а у около 54% — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития ОП и остео- поротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16%, а любого из трех участков скелета — 39,7%; 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18]. Переломы тел позвонков, возникающие, как правило, раньше остеопоротических переломов любой другой локализации, являются наиболее частым осложнением ОП, составляя около половины всех переломов. Клинические проявления позвоночных переломов, включающие синдром острой или хронической боли в спине, нарушения осанки и снижение роста, ведут к депрессии, ухудшению качества жизни и инвалидизации [2, 11, 18].

ОП — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. Каждый 8-й мужчина, достигший возраста 59 лет, также переносит в последующие годы остеопоротический перелом, при этом почти 30% всех переломов шейки бедра и 20% позвоночных переломов имеют место именно у мужчин [3]. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне ОП [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне ОП и в возрастной группе 50—60 лет. Риск переломов данной локализации достигает 15%, что приближается к уровню заболеваемости раком молочной железы, яичников и эндометрия, вместе взятых. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных умирают в течение 6 мес, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а 1/3 нуждается в длительном уходе и теряет свою независимость [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как среди прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят ОП на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности. Риск переломов в дальнейшем возрастает, если пациент пережил один остеопоротический перелом. Так, если пациент старше 65 лет перенес перелом позвоночника, риск перелома бедра или верхней части бедра в течение 5 лет составляют соответственно 6,7 и 13,3%, после 1-го перелома позвонка риск другого перелома возрастает в 4—7 раз [1, 11, 18].

Известно, что поздняя диагностика и несвоевременное начало терапии ОП характерны для 75% женщин и 90% мужчин [18]. Приоритетной задачей практической медицины является не только своевременная диагностика, но и адекватное лечение ОП и его осложнений, порой имеющих фатальный характер, — остеопоротических переломов. Ее решению, несомненно, способствует более широкое информирование как врачей различных специальностей, так и населения о проблеме ОП. Активная профилактика ОП является ключевой задачей в проблеме ОП.

В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения ОП, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами.

Терапия ОП

Симптоматическая

  • купирование острой боли: анальгетики, местные анальгетики;
  • снятие мышечного спазма: миорелаксанты;
  • соли кальция в соответствии с возрастными рекомендациями;
  • лечебная физкультура (индивидуальный режим);
  • физиотерапия (через 3—4 мес после начала фармакотерапии);
  • ношение корсетов.

Патогенетическая

  • препараты, замедляющие костную резорбцию: кальцитонины, бисфосфонаты (БФ), эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, соли кальция; препараты, стимулирующие костеобразование: паратиреоидный гормон, анаболические стероиды, гормон роста, андрогены, фториды;

— препараты многопланового двойного действия: витамин D и его активные метаболиты, стронция ранелат.

Ранняя профилактика и лечение ОП позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения ОП являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии ОП в зависимости от преобладающего механизма действия выделяют 3 основные группы.

БФ широко применяются в терапии ОП и другой патологии костей [4, 19, 23]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые характеризуются следующей химической структурой: заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). Кроме того, в структуре боковых цепей БФ имеются 2 радикала: R1-OH — группа, увеличивающая физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом, и R2, определяющая биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие БФ на костную ткань связано с их высоким сродством к кристаллам гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. БФ сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом БФ является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты его активации. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, БФ концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что БФ влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.

Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структу-

Сравнительная активность БФ

Активность

Препарат

XI

Этидронат (ксидифон, дидронель)

х10

Клодронат (бонефос, лодронат, остак), тилудронат (скелид)

Х100

Памидронат (аредиа, аминомакс)

хЮОО

Алендронат (фосамакс, остеотаб)

х10 000

Ризедронат (актонель), ибандронат (бонвива), золедронат (зомета, акласта)

ры (см. таблицу). Первое поколение БФ: этидронат, клодронат и тилудронат, не содержащие в своей структуре атомов азота, — метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозинтрифосфата. Блокируя синтез фарнезилдифосфатсинтазы, азотсодержащие БФ снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [19, 24]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [21]. Структурные различия в азотсодержащей цепочке БФ также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.

БФ захватываются остеокластами, где нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомных ферментов. Клеточный механизм действия БФ заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [23, 24]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих БФ, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 21]. Действие азотсодержащих БФ, кроме того, ведет к потере клетками — предшественниками остеокластов способности к дифференцировке и созреванию, что в дальнейшем способствует уменьшению популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия БФ до сих пор остается невыясненным.

Наряду с антирезорбционными эффектами БФ оказывают тормозящее влияние на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 24]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для БФ. Данные in vitro свидетельствуют, что под влиянием БФ остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].

Наряду с антирезорбционным действием БФ дают ряд анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [22, 24]. Важно отметить положительное влияние БФ на механическую прочность кости. Длительное их применение сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение БФ в течение 5—10 лет, соответствует микроархитектонике женщин в пременопаузе [22].

Всасывание препаратов происходит частично в желудке, в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме БФ всасывается 1—10% дозы, однако от 20 до 50% усвоенного препарата депонируется в костях. Процесс всасывания БФ снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани БФ остаются очень длительное время, практически в течение всей оставшейся жизни индивидуума [1,2, 23]. Содержание БФ, оставшихся в костях после 10-летнего применения в дозе 10 мг/сут, составляет 75 мг на 1 кг минералов. Это небольшое количество БФ распределяется между трабекулярной и кортикальной костью и не оказывает влияния на ее механические свойства. БФ не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.

К числу побочных эффектов БФ при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; 6—30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6,10, 15]. Риск побочных явлений со стороны ЖКТ повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзитор- ное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут отмечаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и могут отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.

Минерализация кости постепенно возрастает в процессе терапии БФ [4, 22, 23]. Первая фаза активизации минерализации вновь сформированного участка кости занимает недели, вторая наблюдается в течение нескольких лет. Постоянное повышение минеральной плотности кости (МПК) в ходе терапии БФ в значительной степени обусловлено именно увеличением минерального компонента кости, что ведет к утолщению костных трабекул. В клиническом плане важно, что БФ увеличивают массу и плотность кости в местах повышенной нагрузки — в позвоночнике, бедре. Терапия БФ приводит к снижению частоты переломов различной локализации, одновременно уменьшается и частота множественных переломов [6, 10, 15]. При этом риск перелома позвонков снижается на 47%, множественных переломов позвонков — на 90%, проксимального отдела бедра — на 51—56%, предплечья — на 48%. У 64% пациентов замедляются темпы прогрессирования деформаций позвонков.

В клинической практике БФ эффективно используют для лечения практически всех форм ОП, а также гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 20, 24]. Важно отметить, что препараты эффективны не только для лечения ОП, но и для профилактики остеопоротических переломов. Особым показанием к лечению БФ считают ОП с высокой костной резорбцией. Имеются многочисленные данные об их эффективности при ювенильном, стероидном и иммобилизационном ОП, а также при ОП, возникшем после трансплантации органов (сердце, печень).

До настоящего времени при ОП на практике в основном использовались этидронат и алендронат, как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных ОП имеется в отношении препаратов 1-го поколения (этидронат). Алендронат — представитель группы аминобифосфонатов — при ОП назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие БФ, следует принимать за 30—60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение указанного времени после приема.

Одним из условий успешного лечения ОП БФ при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия БФ эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1 — 1,5 г/сут) и 500 ME витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом БФ и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.

Терапия ОП, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с его эффективностью. Широкие клинические перспективы имеет БФ нового поколения ибандронат, основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных ОП [15, 16, 20]. Так, при изучении эффекта ибандроната вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноидиндуциро- ванной костной резорбции было показано его значительное преимущество по отношению к памид- ронату, алендронату [24].

Ибандронат относится к азотсодержащим БФ 3-го поколения и используется в терапии ОП перорально в дозе 150 мг 1 раз в месяц [16, 19, 21]. После всасывания ибандронат быстро распределяется, и 40—50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, проникает в костную ткань и накапливается в ней. Это соответствует концепции о его высоком сродстве к гидроксиапатиту кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Менее 2% назначенной дозы ибандроната накапливается в мягких тканях (печень, селезенка). Биодоступность не снижается, если прием пищи был не менее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие БФ, ибандронат не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Его клиренс зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения ибандроната из костей составляет около 1 года.

Клиническая эффективность ибандроната была подтверждена результатами ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных его доз на МПК и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 19, 21]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроната 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом настолько же эффективно повышается минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование включены 1609 женщин (возраст 55—80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный ОП в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от —2,5 и до —5,0 СО). Пациентам было назначено несколько режимов приема ибандроната или плацебо: 2,5 мг ибандроната в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 ME). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептиды-сшивка, С-концевой телопептид (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50/50 мг ибандроната, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг ибандроната [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3, 5,6 и 6,6% при приеме 50/50, 100 и 150 мг ибандроната и 5% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год терапии и сохранялось в течение 2-го года лечения. По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг ибандроната 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (р < 0,05 через 2 года). Изучение уровня маркеров костного обмена показало снижение их уже через 3 мес лечения, которое продолжалось в течение всего периода наблюдения. Через 2 года уменьшение уровня СТх сыворотки крови составило 56,1—61,5% в группах лечения с наибольшим снижением в группе, получавшей 150 мг ибандроната.

В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроната на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием ибандроната перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.

Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO по сравнительной оценке приверженности пациентов лечению показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным ОП предпочитают ежемесячный прием 150 мг ибандроната еженедельному приему 70 мг алендроната [9].

Результаты приведенных исследований и ряда других также показали, что относительно большая доза препарата, которая была необходима для приема в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость ибандроната. Кроме того, прием ибандроната не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ [16, 19,21].

В заключение следует отметить, что ибандронат является эффективным средством терапии ОП. Длительное его применение в комплексной терапии различных форм ОП приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и к снижению риска переломов позвонков.

Список литературы

1. Риггз Б. Л., Аклтоп III Л. Д. Остсопороз. Этиология, диагностика, лечение. - М., 2000.

2. Шварц Г. Я. Фармакотерапия остеопороза. - М., 2002.

3. Amin S., Felson D. P. // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. -Vol. 27, N 1. - P. 19-47.

4. Boivin G. Y, Chavassieux P. М., Santora A. С. et al. // Bone. - 2000. - Vol. 27. N 5. - P. 687-694.

5. Bone H. C., Hosking D., Devogelaer J. P. et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 12. - P. 1189-1199.

6. Chesnut III С Н., Shag A., Christiansen С et al. // J. Bone Miner. Res. - 2004. - Vol. 19, N 8. - P. 1241-1249.

7. Davidson M. R. // J. Midwifery Womcns Hkh. - 2003. - Vol. 4S. - P. 39-52.

8. Eastell R. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, N 11. -P. 736-746.

9. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2005. - Vol. 21. N 12. - P. 1895-1903.

10. Ensrud K. E., Barrett-Connor E. L., Schwartz A. et al. // J. Bone Miner. Res. - 2004. - Vol. 19, N 8. - P. 1259-1269.

11. Heaney R. P. // Clin. Med. Res. - 2003. - Vol. 1, N 2. -P. 93-99.

12. Hodsman В., Hапку D. A., Josse R. // J. Bone Miner. Res. - 2004. - Vol. 19, N 8. - P. 1241-1249.

13. Hughes D. E., Wright K. R., Uy H. L. et al. // J. Bone Miner. Res. - 1995. - Vol. 10. - P. 1478-1487.

14. Mashiba Т., Turner С. H., Hirano Т. et al. // Bone. - 2001. -Vol.28, N5.-P. 524-531.

15. Meilstrom D. D., Sorensen O. H, Goemaere S. et al. // Calcif. Tiss. Int. - 2004. - Vol. 75, N 6. - P. 462-468.

16. Miller P. D., McClung M., Macovei I. et al. // J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol. 20. - P. 1315-1322.

17. Atonier-Faugere M. C, Geng Z, Paschalis E. P. et al. // J. Bone Miner. Res. - 1999. - Vol. 14. - P. 1768-1778.

18. Nguyen T. V., Center J. R., Eisman J. A. // Med. J. Aust. - 2004. - Vol. 180, N 5. - P. 18-22.

19. Papapoulos S. E. // Int. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 57.-P. 417-422.

20. Pecherstoifer M., Steinhauer E. U., Rizzoli R. et al. // Support Care Cancer. - 2003. - Vol. 11, N 8. - P. 539-547.

21. Pyon E. Y. // Clin. Ther. - 2006. - Vol. 28, N 4. - P. 475-490.

22. Recker R., Ensrud K., Diem S. et al. // J. Bone Miner. Res. - 2004. - Vol. 19. - P. S45.

23. Rodan G., Reszka A., Golub E., Rizzoli R. /J Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20, N 8. - P. 1291-1300.

24. Rogers M. J. // Curr. Pham. Des. - 2003. - Vol. 9. -P. 2643-2658.


Об авторах

А. М. Мкртумян

Московский государственный медико-стоматологический университет


Россия


Е. В. Бирюкова

Московский государственный медико-стоматологический университет


Россия


Для цитирования:


Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Бифосфонаты в терапии остеопороза. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(3):51-54. https://doi.org/10.14341/probl200854351-54

For citation:


Mkrtumyan A.M., Biryukova Y.V. Biophosphonates in therapy for osteoporosis. Problems of Endocrinology. 2008;54(3):51-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854351-54

Просмотров: 1268


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)