Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа

https://doi.org/10.14341/probl200854439-44

Полный текст:

Аннотация

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется нарушениями секреции инсулина в 0-клетках островков поджелудочной железы и снижением чувствительности тканей к этому гормону. Одной из причин недостаточности 0-клеток является нарушение инсулинотропных стимулов из желудочно-кишечного тракта. В последние годы получило развитие новое направление в лечении СД2, основывающееся на использовании инкретинового эффекта, суть которого сводится к стимуляции секреции инсулина гастроинтестинальными гормонами.

Для цитирования:


Шварц В. Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(4):39-44. https://doi.org/10.14341/probl200854439-44

For citation:


Schwarz V. Use of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellits. Problems of Endocrinology. 2008;54(4):39-44. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854439-44

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется нарушениями секреции инсулина в 0-клетках островков поджелудочной железы и снижением чувствительности тканей к этому гормону. Одной из причин недостаточности 0-клеток является нарушение инсулинотропных стимулов из желудочно-кишечного тракта. В последние годы получило развитие новое направление в лечении СД2, основывающееся на использовании инкретинового эффекта, суть которого сводится к стимуляции секреции инсулина гастроинтестинальными гормонами.

В начале прошлого века было обнаружено, что вытяжка из слизистой оболочки кишечника обладает способностью стимулировать секрецию инсулина [1, 2]. Предполагалось, что слизистая кишечника продуцирует инсулинотропный гормон, и этот гипотетический гормон назвали инкретином. Более поздние исследования показали, что в желудочно-кишечном тракте образуется ряд гормонов, которые выделяются в ответ на прием пищи и потенцируют глюкозостимулированную секрецию инсулина [3]. Поиску инкретинов особенно способствовали наблюдения, показавшие, что оральное введение глюкозы стимулирует секрецию инсулина в большей степени, чем внутривенное [4, 5]. Этот эффект объясняется секрецией различных гастроинтестинальных гормонов, таких как секретин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид. Однако важнейшими инкретина- ми являются глюкагоноподобный полипептид-1 (ГПП-1) и гастроингибирующий полипептид (ГИП) [6-8].

Эти гормоны синтезируются в энтероэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта и выделяются в ответ на прием пищи [9—11]. Их важнейший физиологический эффект — способность потенцировать глюкозостимулированную секрецию инсулина [12]. Инсулинотропный эффект ГПП-1 и ГИП проявляется только при повышенной концентрации глюкозы в крови.

Почему при низком и нормальном уровне глюкозы инкретины не оказывают инсулинотропное действие, остается неясным. Одна из гипотез сводится к следующему. Повышение концентрации глюкозы в ответ на прием пищи сопровождается уменьшением уровня АДФ. Только при недостатке АДФ активация протеинкиназы А ведет к стимуляции секреции инсулина путем угнетения АТФ-за- висимого тока калия через мембрану, ее деполяризации и освобождению свободного кальция [13]. В условиях нормогликемии отношение АДФ/АТФ повышено. При этом активация протеинкиназы А стимулирует АТФ-зависимый ток калия, поляризация мембраны не меняется, соответственно секреция инсулина не претерпевает изменений [13].

ГПП-1 и ГИП активируют накопление запасов инсулина в (3-клетках, обеспечивая его секрецию в ответ на последующие стимулирующие сигналы. Эта реакция инициируется активацией транскрипции гена инсулина с последующим повышением биосинтеза и стабильности мРНК [14, 15].

ГПП-1 также тормозит секрецию глюкагона [16, 17] и стимулирует секрецию соматостатина [17]. Увеличение секреции соматостатина обусловлено прямым воздействием ГПП-1 на соматостатинпро- дуцирующие 8-клетки, а торможение образования глюкагона осуществляется как путем прямого влияния ГПП-1 на рецепторы ос-клеток, так и через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина, которые способны подавлять секрецию глюкагона [18].

Кроме модуляции секреции гормонов, ГПП-1 вызывает и другие изменения в островках поджелудочной железы, в частности повышает чувствительность к глюкозе глюкозорезистентных (3-клеток [19]. Введение ГПП-1 индуцирует пролиферацию и неогенез островковых клеток. ГПП-1 стимулирует синтез ДНК [20] и дифференцировку плю- ропотентных панкреатических клеток в эндокринные инсулинсекретирующие [21, 22].

Как однократное, так и многократное регулярное введение ГПП-1 или его аналогов увеличивает массу (3-клеток у здоровых и больных диабетом мышей [23—25]. Длительное введение ГПП-1 уменьшает возрастное снижение толерантности к глюкозе у крыс, коррелирующее с увеличением массы (3- клеток [26]. Аналог ГПП-1 эксендин-4 предупреждает или затягивает развитие диабета у db/db-мы- шей и уменьшает тяжесть заболевания, вызванного стрептозотоцином или частичной панкреатэктоми- ей [27—29]. Активация рецептора ГПП-1 также предупреждает или тормозит гибель (3-клеток, индуцированную стрептозотоцином, цитокинами, жирными кислотами, пероксидами [30—32].

Введение эксендина-4 смягчает проявления апоптоза (3-клеток, вызванного токсическим эффектом стрептозотоцина [30]. Индуцированный цитокинами апоптоз изолированных р-клеток также уменьшался под действием эксендина-4 [30]. Степень выживания изолированных островков поджелудочной железы человека повышалась под воздействием ГПП-1 за счет угнетения каспазы-3 и стимуляции антиапоптозного протеина Вс1-2 [33].

Влияние ГИП на островковый аппарат поджелудочной железы исследовано в меньшей степени. ГИП имеет как схожие, так и отличающиеся от ГПП-1 эффекты. Так же как и ГПП-1, ГИП ускоряет пролиферацию р-клеток и угнетает их апоптоз in vitro [34—36]. ГИП стимулирует транскрипцию и транслокацию гена проинсулина [37, 38], стимулирует рост, дифференцировку, пролиферацию и выживание р-клеток [36, 39]. В отличие от ГПП-1 ГИП оказывает глюкагонотропное действие у человека в условиях эугликемии [40].

Таким образом, ГПП-1 и ГИП ответственны за инкретиновый эффект. Его количественная величина определяется разницей инсулинового эффекта в ответ на оральное и внутривенное введение глюкозы при идентичной концентрации глюкозы в крови в условиях этих нагрузок [12, 41—43].

Физиологические эффекты инкретинов проявляются и вне островкового аппарата поджелудочной железы. ГПП-1 тормозит желудочную эвакуацию [44], замедляет транзит нутриентов из желудка в кишечник и тем самым влияет на повышение уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи. У больных СД внутривенное введение ГПП-1 достоверно уменьшает постпрандиальный рост гликемии без изменения секреции инсулина лишь за счет торможения эвакуации желудка [45]. Тормозное влияние ГПП-1 на желудочную эвакуацию блокировалось антагонистами этого инкретина [46].

Разовое внутримозговое введение ГПП-1 у грызунов ведет к временному прекращению приема пищи [47]. Длительное введение агониста рецептора ГПП-1 в периферическую кровь способствует появлению чувства сытости, снижению массы тела и угнетает прием энергетических субстратов у грызунов [48—50] и людей [51—53]. Тормозное действие ГПП-1 на прием пищи может реализовываться как путем прямого или опосредованного влияния на гипоталамический центр насыщения, так и за счет торможения желудочной эвакуации. Рецепторы ГПП-1 и ГПП-1-иммунореактивные волокна обнаруживаются в тех регионах мозга, которые контролируют энергетический гомеостаз [54, 55]. Тормозное действие ГПП-1 на прием пищи может быть также обусловлено негативным влиянием на вкусовые ощущения и активацией в центральной нервной системе соответствующих центров [56— 58].

В отличие от ГПП-1 ГИП не угнетает желудочную эвакуацию у человека [59]. Он повышает интестинальный транспорт гексозы [60], тормозит продукцию глюкозы печеночными клетками [61], усиливает усвоение глюкозы в изолированной диафрагмальной мышце мышей [62]. Рецептор ГИП обнаружен в адипоцитах [63], в которых ГИП усиливает транспорт глюкозы [64], стимулирует синтез жирных кислот [65] и повышает активность липопротеиновой липазы [66]. Кроме того, ГИП способствует включению жирных кислот в жировую ткань [67]. В итоге перечисленные эффекты ведут к отложению жира в организме. Введение ГИП снижает уровень триглицеридов в крови собак [68], тормозит липолитический эффект глюкагона на адипоциты [69, 70].

Значение ГИП для энергетического обмена убедительно показано в опытах на мышах с генетическим дефектом рецептора этого полипептида. При отсутствии рецепторов ГИП в организме стимулирующее действие глюкозы на секрецию инсулина, как и чувствительность тканей к инсулину, не менялось [71]. Однако у этих мышей, несмотря на пищу с высоким содержанием жира, ожирение не развивалось [72]. Более того, если мыши без рецептора ГИП скрещивались с популяцией мышей оЬ/ ob с генетическим ожирением, то у потомков с двойным генетическим дефектом индуцированное кормлением ожирение выражено в меньшей степени, чем у ob/ob-мышей [72]. Эти данные свидетельствуют о том, что ГИП способствует ожирению.

Хотя рецепторы ГИП представлены в различных регионах мозга, его действие на центральную нервную систему неясно.

При СД2 нарушено инсулинстимулирующее действие инкретинов, и это может иметь патогенетическое значение в развитии СД-2. Дефект действия инкретинов может быть следствием нарушения как их секреции, так и инсулинстимулирующего действия на р-клетки. При сравнении секреции инсулина в ответ на оральную и внутривенную нагрузку глюкозы при условии одинаковой концентрации глюкозы в крови оказалось, что превышение секреции инсулина в ответ на пероральное введение у здоровых людей достоверно выше, чем у больных СД2 [73].

Данные о секреции инкретинов при СД2 весьма противоречивы. У больных с повышенным уровнем глюкозы в крови и у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе выявляли повышенную [74, 75], пониженную [76] или неизмененную [77, 78] концентрацию ГПП-1 в плазме. При ожирении описаны как повышенная [79], так и пониженная [80, 81] секреция ГПП-1. Сообщалось, что у женщин она выше, чем у мужчин [76]. Подобный разброс данных связан с методами исследования. В более ранних работах наряду с ГПП-1 определялись также пептиды из поджелудочной железы, включая продукты панкреатического проглюкаго- на, который, как известно, продуцируется в повышенных количествах при СД2 [75]. В большинстве исследований использовались методы определения ГПП-1 и ГИП, которые не способны различать активную и инактивную формы гормона. Однако и более поздние методики определяют не только интактный ГПП-1, но и его неактивный метаболит — ГПП-1 амид [9—36]. Соответственно все выводы о секреции этих полипептидов в различных условиях следует принимать с определенной оговоркой.

В ответ на прием небольшой порции пищи (230 ккал) не выявлено повышения уровня ГПП-1, как при СД2, так и при СД 1-го типа [82]. В ответ на прием большей порции пищи (566 ккал) у больных СД2 обнаружено некоторое увеличение концентрации как суммарного, так и интактного (биологически активного) ГПП-1 в раннюю фазу (30— 45 мин) и достоверное снижение в позднюю фазу (75—150 мин) по сравнению со здоровыми людьми [83]. Одним из объяснений снижения секреции ГПП-1 может быть угнетение желудочной эвакуации, в результате чего пища адсорбируется в проксимальных отделах и не достигает дистальных отделов кишечника, где преимущественно локализуются ГПП-1-продуцирующие L-клетки. Этот вывод подтверждается фактом повышения секреции ГПП-1 при применении препаратов, активирующих желудочную эвакуацию, а также ингибиторов а-глюкозидазы, ведущих к повышенному поступлению углеводов в дистальные отделы кишечника [84, 85].

У лиц с ожирением усилена абсорбция нутриентов в проксимальном отделе кишечника [86], что может служить объяснением снижения у них секреции ГПП-1 [74, 81, 87], несмотря на преимущественную локализацию L-клеток в дистальных отделах. Вероятно, что при приеме малыми порциями пища усваивается в основном в проксимальных отделах и дистальные отделы стимулируются незначительно.

Почему при СД2 концентрация ГПП-1 в крови ниже, чем у здоровых, неясно. Возможно как снижение секреции ГПП-1 в L-клетках, так и ускорение разрушения и выведения из организма. Сравнение кривых выведения инкретина при внутривенном введении различных доз ГПП-1 (2,5 и 25 нмоль) не выявило различий между больными СД2 и здоровыми людьми [88]. Следовательно, уменьшение концентрации ГПП-1 после еды при СД2, скорее, результат нарушения секреции этого инкретина.

При сравнении секреции ГПП-1 у близнецов она была ниже у заболевших диабетом [76]. У ближайших кровных родственников больных СД2 секреция ГПП-1 не отличалась от таковой у здоровых людей, не имевших в семье диабетиков [89]. Следовательно, снижение секреции этого инкретина, скорее всего, развивается вследствие СД. Приведенные данные не позволяют рассматривать снижение секреции ГПП-1 как фактор, приводящий к развитию СД.

Секреция ГИП при СД не меняется. Базальный уровень как интактного (биологически активного), так и суммарного ГИП у здоровых лиц и больных СД2 одинаков [83]. Также одинакова концентрация этого инкретина в крови в течение 120 мин после приема пищи [83].

Введение ГИП здоровым людям в условиях гипергликемии сопровождается торможением секреции инсулина. У больных СД2 этот эффект ГИП не выявляется [90].

Таким образом, при СД2 нарушен инкретино- вый эффект. Важно подчеркнуть, что при СД2 на 20—30% снижена секреция ГПП-1 и сохранено его инсулинстимулирующее действие. Секреция ГИП не меняется при СД, однако его стимулирующее действие на р-клетки снижено. Причины этих нарушений окончательно не выяснены. Нарушение секреции ГПП-1, по-видимому, является следствием СД2. Нарушение инсулинотропного действия ГИП трактовалось как первичное изменение влияния ГИП на р-клетки [78, 91]. Однако это, скорее, проявление недостаточной реакции р-клеток на любые стимулирующие сигналы [92—94]. Другие инсулинстимулирующие субстанции, такие как глюкоза, сульфонилмочевина, аргинин, подобно ГИП, по сравнению со здоровыми людьми при СД2 проявляют себя как слабый стимулятор р-кле- ток [95—96].

ГПП-1 и ГИП очень быстро, в течение всего нескольких минут, разрушаются и инактивируются в организме. В основном, эта инактивация происходит путем отщепления аминокислоты аланина под действием дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) [98— 101]. ДПП-4 обнаружена на щеточной кайме кишечных клеток, мембранах печеночных клеток, в капиллярах, а также в растворимой форме в плазме крови [102]. Ингибиторы ДПП-4 существенно продлевают период полусуществования инкретинов [103—106], соответственно усиливают описанные выше физиологические эффекты. Именно на этом базируется их терапевтическое применение.

Большинство ингибиторов ДПП-4, которые уже используются для лечения СД2 или находятся в клиническом испытании, относятся к пирролидинам и ведут к необратимому энзиматическому разрушению ДПП-4 [103]. За счет этого в ответ на прием пищи или раствора глюкозы концентрация ГПП-1 и ГИП в плазме крови растет в большей степени (у людей в среднем в 2—3 раза) и на более длительный срок, чем без приема ингибиторов ДПП-4. Под влиянием ингибитора ДПП-4 концентрация активного ГПП-1 после приема смешанной пищи сохраняется в течение примерно 1 ч на уровне 15—30 пмоль/л [107]. Следует отметить, что эффективность ингибитора ДПП-4 лимитируется способностью эндокринных интестинальных клеток секретировать ГПП-1 и ГИП.

ДПП-4 весьма распространенный в организме энзим, который инактивирует не только ГПП-1 и ГИП, но и многочисленные другие пептидные гормоны, у которых на N-терминальном конце в позиции 2 расположены аминокислоты аланин или пролин [108].

ДПП-4 относятся к семейству серин-пептидаз, которое также включает ДПП-8 и ДПП-9. Функция двух последних неясна. Введение ингибиторов ДПП-8 и ДПП -9 крысам приводило к алопеции, тромбоците- и ретикулоцитопении, увеличению селезенки, гистологическим изменениям в разных органах, а также к повышенной смертности. У собак ингибиторы ДПП-8 и ДПП-9 давали гастроинтестинальные побочные эффекты. В сравнительных сериях вышеперечисленных исследований побочное действие ингибитора ДПП-4 не обнаружено [109, 110]. В экспериментальных и клинических исследованиях ингибиторы ДПП-4 показали себя эффективными и надежными препаратами, не оказывающими побочного действия [111—114].

В октябре 2006 г. в США был допущен для лечения СД2 первый ингибитор ДПП-4 ситаглиптин (фирма ’’Мерк") под названием "Янувиа". В 2007 г. для применения разрешен вилдаглиптин (фирма "Новартис"), товарное название "Гальвус". 3-ю стадию клинических испытаний проходит саксаглип- тин (фирма "Бристоль-Майерс-Сквибб"). Ситаглиптин допущен для монотерапии, а также в комбинации с метформином или одним из глитазонов; вилдаглиптин, кроме того, в комбинации с препаратами сульфонилмочевины.

Поскольку ингибиторы ДПП-4 применяются сравнительно недавно, имеется лишь небольшое число публикаций, позволяющих сделать первые выводы об их эффективности и преимуществах.

В 4 исследованиях сравнивался эффект применения ситаглиптина (100 мг в день) с плацебо [115—118]. У наблюдавшихся больных длительность СД2 была от 4,4 до 6,2 года. До лечения уровень НЬА составлял 8,0—8,1%, в результате 24-недельного применения ситаглиптина (в одной работе [117] — 18 нед) он снижался на 0,48—0,85%. Масса тела больных не менялась.

Эффект вилдаглиптина по сравнению с плацебо был подобным. Он исследован в двух работах [119, 120]. Длительность СД2 5,8 и 2,1 года. Исходный уровень НЬА составлял 8,4 и 8,3%. Спустя 24 нед применения вилдаглиптина в дозе 100 мг в день он снижался на 0,9 и 0,8%. Масса тела больных, как и при приеме ситаглиптина, не менялась.

В другой работе сравнивались результаты 52-не- дельного применения ситаглиптина и препарата сульфонилмочевины — глипицида [121]. Для исследования отбирали больных, у которых монотерапия метформином не дала удовлетворительных результатов. Метформин на период наблюдения отменяли. Глипицид снижал изначальный уровень НЬА с 7,7 на 0,51%, ситаглиптин — с 7,6 на 0,56% (различия недостоверны). При применении ситаглиптина желаемый уровень НЬА 7% и меньше достигнут у 63% больных, при применении глипицида — у 59%. Ситаглиптин снижал уровень глюкозы в крови утром натощак на 10 мг/дл, глипицид — на 7,5 мг/дл. Достоверные различия найдены лишь в отношении частоты гипогликемии и массы тела. Ситаглиптин не способствовал развитию гипогликемии и не влиял на массу тела; при применении глипицида гипогликемии наблюдались у 12% больных, а масса тела увеличивалась в среднем на 2,5 кг.

Проведено и сопоставление эффектов вилдаглиптина и розиглитазона [122]. Длительность диабета в сравнивавшихся группах составляла 2,3 и 2,7 года, медикаментозное лечение до исследования не проводилось. Исходный уровень НЬА в группах пациентов был одинаковым и составлял 8,7%. Спустя 24 нед лечения он снизился у больных, принимавших розиглитазон на 1,3%, вилдаглиптин — на 1,1% (различие недостоверно). Розиглитазон в большей степени, чем вилдаглиптин, снижал уровень глюкозы в крови натощак. Однако при приеме розиглитазона масса тела пациентов нарастала, а при применении вилдаглиптина не менялась.

На большой группе больных проведено сравнение 4 вариантов 24-недельного лечения: а) вилдаглиптин 100 мг в день; б) пиоглитазон 30 мг в день;

в) вилдаглиптин 50 мг + пиоглитазон 15 мг в день;

г) вилдаглиптин 100 мг + пиоглитазон 30 мг в день [123]. Продолжительность заболевания у пациентов колебалась от 1,9 до 2,2 года, медикаментозное лечение до включения в исследование им не проводилось. Исходный уровень НЬА составлял в среднем от 8,6 до 8,8%. Под влиянием вилдаглиптина уровень НЬА снизился на 1,1%, пиоглитазо- на — на 1,4%, комбинации низких доз этих препаратов — на 1,7%, высоких доз — на 1,9%. Комбинация вилдаглиптина и пиоглитазона была достоверно эффективнее монотерапии; различия применения разных доз недостоверны. Монотерапия обоими препаратами недостоверно повышала массу тела.

Высокий эффект применения комбинации вилдаглиптина и пиоглитазона, показанный в этой работе, не следует переоценивать: он был ожидаем у больных, не получавших до того медикаментозного антидиабетического лечения и имевших высокий исходный уровень НЬА.

Вилдаглиптин в комбинации с метформином дополнительно снижал НЬА примерно на 1 % [124]. Как и ГПП-1-миметики, ингибиторы ДПП- 4 не вызывают гипогликемических состояний [105, 113, 125].

Применение ингибитора ДПП-1 в течение 1 года сопровождалось ростом эффективности препарата [107, 126, 127]. Объясняют этот феномен возможным увеличением числа [3-клеток под действием ГПП-1 [107].

Исходя из многочисленных внепанкреатиче- ских эффектов инкретинов, можно ожидать, что ингибитор ДПП-4 также проявляет подобное действие. Результаты клинических исследований этого не подтверждают. По-видимому, применяемые дозы ингибиторов ДПП-4 не способны настолько увеличивать концентрацию инкретинов в организме, как непосредственное введение ГПП-1 и ГИП.

Однако появились первые сообщения о системном действии ингибитора ДПП-4, которое, возможно, реализуется вне инкретинового эффекта. В экспериментах на крысах продемонстрировано, что ингибитор ДПП-4 повышает артериальное давление [128]. У людей этот эффект не наблюдался. Также не найдено вызываемых ГПП-1 изменений моторики желудочно-кишечного тракта под действием ингибиторов ДПП-4 [129].

При применении ситаглиптина и вилдаглиптина не наблюдается выраженных побочных эффектов [130—132]. Чаще, чем в контрольной группе, описываются инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит, при применении как ситаглиптина [115—118, 121], так и вилдаглиптина [119]. Эти побочные эффекты отмечались не более чем у 5% больных, быстро проходили и ни в одном случае не требовали отмены препарата.

Исходя из механизма действия ингибиторов ДПП-4, они рекомендуются преимущественно для лечения начальных стадий СД2 [133], когда способность [3-клеток секретировать инсулин еще мало нарушена. Однако сравнительных исследований применения этих препаратов при различной длительности СД2 пока нет. Также нельзя говорить о преимуществе ингибиторов ДПП-4 по сравнению с таблетированными противодиабетическими препаратами в отношении параметров углеводного обмена.

Ингибиторы ДПП-4 не повышают массу тела больных, что выгодно отличает их от глитазонов и препаратов сульфонилмочевины. По сравнению с последними ингибиторы ДПП-4 не приводят к гипогликемии, что является серьезным аргументом в их пользу.

Таким образом, диабетология обогатилась новой группой препаратов. В основе механизма действия ингибиторов ДПП-4 лежит стимуляция инкретинового эффекта. В отношении нормализующего действия на углеводный обмен они примерно аналогичны другим таблетированным противодиа- бетическим препаратам. Ингибиторы ДПП-4 отличает хорошая переносимость, отсутствие существенных неблагоприятных побочных эффектов, особенно гипогликемии и повышения массы тела. Вилдаглиптин и ситаглиптин назначают в дозе 100 мг 1 раз в день. Преимущественно их используют в сочетании с метформином и/или глитазона- ми. Насколько оправданно и возможно их одновременное применение с инсулином должны показать будущие исследования.

Список литературы

1. Moore В., Edie Е. S., Аbrат J. //. // Biochem. J. - 1906. - N 1. - P. 28-38.

2. Zunz E. // Arch. Int. Physiol. - 1929. - Vol. 31. - P. 20-44.

3. Creutzfeldt W. // Diabctologia. - 1979. - Vol. 16. - P. 75-85.

4. Elrick H., Stimmler L., Hlad С. J. Jr., Arai Y. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - Vol. 46. - P. 1076-1082.

5. Perley M. J., Kipnls D. M. // J. Clin. Invest. - 1967. -Vol. 46. - P. 1954-1962.

6. Dupre J., Ross S. A.. Watson D., Brown J. С .// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1973. - Vol. 37. - P. 826-828.

7. Andersen D. K., Elahi D., Brown L. С. et al. // J. Clin. Invest. -1978. - Vol. 62. - P. 152-161.

8. Elahi D., Andersen D. K., Brown J. C. et al. // Am. J. Physiol. -1979. - Vol. 237. - P. E185-E191.

9. Elliott R. M., Morgan L. M., Tredger J. A. et al. // J. Endocri nol. - 1993. - Vol. 138. - P. 159-166.

10. Orskov C., Wettergren A., Hoist J. J. // Scand. J. Gastroenterol. - 1966. - Vol. 31. - P. 665-670.

11. Layer P., Hoist J. J., Grandi D., Goebel H. // Dig. Dis. Sci. - 1995. - Vol. 40. - P. 1074-1082.

12. Creutzfeldt W., Nauck M. // Diabet. Metab. Rev. - 1992. -Vol. 8.-P. 149-177.

13. Light P. E., Manning Fox J. E, Riedel M. J., Wheeler M. B. // Mol. Endocrinol. - 2002. - Vol. 16. - P. 2135-2144.

14. Drucker D. J., Philippe J., Mojsov S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 3434-3438.

15. Fehmann H. C., Habener J. F. // Endocrinology. - 1992. - Vol. 130. - P. 159-166.

16. Komatsu R., Matsuyama Т., Namba M. et al. // Diabetes. - 1989. - Vol. 38. - P. 902-905.

17. D'Alessio D. A., Fujimoto W. Y, Enslnck J. W. // Diabetes. -1989. - Vol. 38. - P. 1534-1538.

18. Samols E., Bonner-Weir S., Weir G. С. // Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 15. - P. 33-58.

19. Holz G. G., Kuhtreiber W. M., Habener J. F. // Nature. -1993. - Vol. 361. - P. 362-365.

20. Buteau J., Roduit R., Susini S., Prentki M. J/ Diabetologia. - 1999. - Vol. 42. - P. 856-864.

21. Zhou J., Wang X., Pineyro M. A., Egan J. M. /I Diabetes. - 1999.- Vol. 48. - P. 2358-2366.

22. Zhou J., Pineyro M. A., Wang X. et al. // J. Cell. Physiol. - 2002.- Vol. 192. - P. 304-314.

23. Kim J. G., Baggio L. L., Bridon D. P. et al. // Diabetes. - 2003.- Vol. 52. - P. 751-759.

24. Staffers D. A., Kiefer T. J., Hussain M. A. et al. // Diabetes. - 2000.- Vol. 49. - P. 741-748.

25. Rolin В., Larsen M. O., Gotfredsen C. F. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 283. - P. E745-E752.

26. Perfettl R., Zhou J., Doyle M. E., Egan J. M. // Endocrinology. -2000. - Vol. 141. - P. 4600-4605.

27. Wang Q., Brubaker P. L. // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. -P. 263-273.

28. Xu G., Stoffers D. A., Habener J. F., Bonner-Weir S. // Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. 2270-2276.

29. Tourrel C., Bailbe D., Meile M. J. et al. // Diabetes. - 2001. -Vol. 50. - P. 1562-1570.

30. Li Y., Hansotia Т., Yusta B. et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 471-478.

31. Hui H., Nourparvar A., Zhao X., Perfetti R. // Endocrinology. -2003. - Vol. 144. - P. 1444-1455.

32. Buteau J., El-Assaad W., Rhodes С. J. et al. // Diabetologia. - 2004. - Vol. 45. - P. 1124-1135.

33. Farilla L., Bulotta A., Hirshberg B. et al. // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 5149-5158.

34. Ehses J. A., Casilla V. R., Doty T. et al. // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 4433-4445.

35. Trumper A., Trumper K., Trusheim H. et al. // Mol. Endocrinol. - 2001. - Vol. 15. - P. 1559-1570.

36. Trumper A., Trumper K., Horsch D. // J. Endocrinol. - 2002. -Vol. 174. - P. 233-246.

37. Fehmann H. C., Coke R. // Peptides. - 1995. - Vol. 16. -P. 1149-1152.

38. Wang Y., Montrose-Rafizadeh C., Adams L. et al. // Mol. Cell. Endocrinol. - 1996. - Vol. 116. - P. 81-87.

39. Pospisilik J. A., Martin J., Doty J. et al. // Diabetes. - 2003. -Vol. 52.-P. 741-750.

40. Meier J. J., Galwitz В., Siepmann N. et al. // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46. - P. 798-801.

41. Cruetzfeldt W., Ebert R. // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28. -P. 565-573.

42. Kreymann В., Williams G., Ghatei M. A., Bloom S. A // Lancet. - 1987. - Vol. 2. - P. 1300-1304.

43. Perley M. J., Kipnis D. M. // J. Clin. Invest. - 1967. -Vol. 46. - P. 1954-1962.

44. Wettergren A., Schjoldager В., Mortensen P. E. et al. // Dig. Dis. Sci. - 1993. - Vol. 38. - P. 665-673.

45. Meier J. J., Gallwitz В., Salmen S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 83. - P. 2719-2725.

46. Imeryuz N, Yeegen B. C., Bozkurt A. et al. // Am. J. Physiol. -1997. - Vol. 273. - P. G920-G927.

47. Turton M. D., О Shea D., Gunn I. et al. // Nature. - 1996. - Vol. 379. - P. 69-72.

48. Larsen P. J., Fledelius C., Knudsen L. B. et al. // Diabetes. - 2001.- Vol. 50. - P. 2530-2539.

49. Meeran К., О Shea D., Edwards С. М. et al. // Endocrinology. -1999. - Vol. 140. - P. 244-250.

50. Szayna M., Doyle M. E., Betkey J. A. et al. // Endocrinology. -2000. - Vol. 141. - P. 1936-1941.

51. Gutzwiller J. P., Coke В., Drewe J. et al. // Gut. - 1999. - Vol. 44. - P. 81-86.

52. Gutzwiller J. P., Drewe J., Coke B. et al. // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276. - P. R1541-R1544.

53. Flint A., Raben A., Astrup A., Hoist J. J. // J. Clin. Invest. - 1998.- Vol. 101. - P. 515-520.

54. Alvarez E., Roncero I., Chowen J. A. et al. // J. Neurochem. - 1996. - Vol. 66. - P. 920-927.

55. Merchenthaler I., Lane M., Shughrue P. // J. Соmр. Neurol. - 1999.- Vol. 403. - P. 261-280.

56. Donahey J. C., van Djik G., Woods S. C., Seeley R.J. // Brain Res. - 1998. - Vol. 779. - P. 75-83.

57. Kinzig K. P., D'Allesio D. A., Seeley A J. // J. Neurosci. - 2002.- Vol. 22. - P. 10470-10476.

58. Seeley R.J., Blake K., Rushing P. A. et al. // J. Neurosci. - 2000.- Vol. 20. - P. 1616-1621.

59. Meier J. J., Goetze O., Anstipp J. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 286. - P. E621-E625.

60. Cheeseman С. I., Tsang A // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 271. - P. G477-G482.

61. Elahi D., Meneilly G. S., Minaker K. L. et al. // Abstracts Presented at the Sixth International Symposium on Gastrointestinal Hormones. Vancouver, British Columbia, Canada // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1986. - Vol. 65. - P. 18.

62. O'Harte F. P. M., Gray A. M., Flatt P. A // J. Endocrinol. - 1993. - Vol. 156. - P. 237-243.

63. Yip A G., Boylan M. O., Kiefer T. J., Wolfe M. M. // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 4004-4007.

64. Eckel R.H., Fujimoto W. Y., Brunzell J. D. // Diabetes. - 1979. - Vol. 28. - P. 1141-1142.

65. Oben J., Morgan L. M., Fletcher J., Maarks V. // J. Endocrinol. - 1991. - Vol. 130. - P. 267-272.

66. Knapper J. M., Puddicombe S. M., Morgan L. M., Fletcher J. M. II J. Nutr. - 1995. - Vol. 125. - P. 183-188.

67. Beck В., Max J. P. // Regul. Pept. - 1983. - Vol. 7. - P 3-8

68. Wasada Т., McCorkle K., Harris V. et al. // J. Clin. Invest. -1931. - Vol. 68. - P. 1106-1107.

69. Hauner H., Glatting G., Kaminska D., Pfeiffer E. F. // Ann. Nutr. Metab. - 1988. - Vol. 32. - P. 282-288.

70. Dupre J., Greenidge N., McDonald T. J. et al. // Metabolism. -1976. - Vol. 25. - P. 1197-1199.

71. Pamir N, Lynn F. C., Buchan A. M. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 284. - P. E93I-E939.

72. Miyawaki K., Yamada Y., Ban N. et al. // Nat. Med. - 2002. -Vol. 8. - P. 738-742.

73. Nauck M. A., Homberger E, Siegel E. G. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - I986. - Vol. 63. - P. 492-498.

74. Naslund E., Hellstrom P. M. // Drug News Perspect. - 1998. -Vol. II.-P. 92-97.

75. Orskov C., Jeppesen J., Madsbad S., Hoist J. J. // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87. - P. 415-423.

76. Vaag A. A., Hoist J. J., Volund A., Beck N. H. // Eur. J. Endocrinol. - 1996. - Vol. 135. - P. 425-432.

77. Ahren В., Larsson H., Hoist J. J. // Eur. J. Endocrinol. - 1997.-Vol. 137.-P. 127-131.

78. Nauck M. A., Heimesaat M. M., Orskov С. et al. //J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. - P. 301-307.

79. Fukase N., Igarashl M., Takahashi H. et al. // Diabet. Med. - 1993. - Vol. 10. - P. 44-49.

80. Fukase N., Manaka H., Sugiyama K. et al. // Acta Diabetol. - 1995.- Vol. 32. - P. 165-169.

81. Ranganath L. A, Beety J. M., Morgan L. M. et al. // Gut. - 1996.-Vol. 33.-P. 916-919.

82. Lugari A, Dell Anna C., Ugolotti D. et al. // Horm. Metab. Res. - 2000. - Vol. 32. - P. 424-428.

83. Vilsboll Т., Krarup Т., Deacon C. F. et al. // Diabetes. - 2001. -Vol. 50. - P. 609-613.

84. Miholic J., Orskov C., Hoist J. J. et al. // Dig. Dis. Sci. - 1991. -Vol. 36. - P. 1361-1370.

85. Qualmann C., Nauck M. A., Hoist J. J. et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 30. - P. 892-896.

86. Wisen O., Johansson C. // Metabolism. - 1992. - Vol. 41. - P. 390-395.

87. Toft-Nielsen M. В., Damholt M. В., Madsbad S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 3717-3723.

88. Vilsboll Т., Agerso H., Krarup Т., Hoist J. J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 83. - P. 220-224.

89. Nyholm В., Walker M., Gravholt C. H. et al. // Diabetologia. -1999. - Vol. 42. - P. 1314-1323.

90. Mejer J. J., Hacking K., Hoist J. J. et al. // Diabetes. - 2001. -Vol. 50. - P. 2497-2504.

91. Hoist J. J., Gromada J., Nauck M. A. // Diabetologia. - 1997. -Vol. 40. - P. 984-986.

92. Vilsboll Т., Krarup Т., Madsbad S., Hoist J. J. // Diabetologia. -2002. - Vol. 45. - P. 1111-1119.

93. Vilsboll Т., Knop F. K., Krarup T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 4897-4903.

94. Nauck M. A., El-Ouaghlidi A., Gabrys B. et al. // Regul. Pept. -2004. - Vol. 45. - P. 246-261.

95. Kipnis D. M. // Ann. Intern. Med. - 1968. - Vol. 69. -P. 891-901.

96. Ward W. K., Bolgiano D. C., McKnight B. et al. // J. Clin. Invest. - 1934. - Vol. 74. - P. 1318-1323.

97. Van Haevten T. W., Gerich J. E., Van der Veen E. A. // Eur. J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 21. - P. 168-174.

98. Deacon С. F., Nauck M. A., Toft-Nielsen M. B. et al. // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - P. 1126-1131.

99. Deacon C. F., Nauck M. A., Meier J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 3575-3531.

100. Pederson R. A., Kieffer T. J., Pauly R. et al. // Metabolism. - 1996.- Vol. 45. - P. 1335-1341.

101. Kiefer T. J., MCintosh С. H. S., Pederson R. A. // Endocrinology. - 1995. - Vol. 136. - P. 3585-3596.

102. Mentlein R. // Regul. Pept. - 1999. - Vol. 85. - P. 9-24.

103. Deacon C. F. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2181-2189.

104. Deacon C. F. // Regul. Pept. - 2005. - Vol. 128. - P. 117- 124.

105. Mest H. J., Mentlein R. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. -P. 616-620.

106. McIntosh С.H., Demuth H. U., Kim S. J. et al. // Int. J. Bio-chem. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 38. - P. 860-872.

107. Ahren В., Simonsson E., Larsson H. et al. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 869-875.

108. Mentlein R. // Regul. Pept. - 1999. - Vol. 85. - P. 9-24.

109. Lankas G. R., Letting В., Roy R. S. et al. // Diabetes. - 2005. -Vol. 54. - P. 2988-2994.

110. Mejer J.J. // Diabet. Stoffwechsel. - 2004. - Bd 13. -S. 303-316.

111. Ahren В., Hoist J. J., Martensson H., Balkan B. // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 404. - P. 239-245.

112. Pospisilik J. A., Stafford S. G. Demuth H. U. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 2677-2683.

113. Burkey B. F., Li X., Bolognese L. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 315. - P. 688-695.

114. Aschner P., Kipnes M. S., Luncefort J. K. et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2632-2637.

115. Charbonnel В., Karasik A., Liu J. et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2638-2643.

116. Raz I., Hanefeld M., Xu L., Caria С. et al. // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 2564-2571.

117. Rosenstock J., Brazg R., Andryuk P. J. et al. // Clin. Ther. - 2006. - Vol. 28. - P. 1556-1568.

118. Bosl Ј., Camlsasca R. P., Collober С. et al. // Diabetes Care. -2007. - Vol. 30. - P. 890-895.

119. Pi-Sunyer F. X., Schweizer A., Mills D. et al. // Diabet. Res. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 76. - P. 132-138.

120. Nauck M. A., Meininger G., Sheng D. et al. // Diabet. Obes. Metab. - 2007. - Vol. 9. - P. 194-205.

121. Rosenstock J., Baron M. A., Dejager S. et al. // Diabetes Care. -2007. - Vol. 30. - P. 217-223.

122. Rosenstock J., Baron M. A., Camisasca R. P. et al. // Diabet. Obes. Metab. - 2007. - Vol. 9. - P. 175-185.

123. Ahren В., Pacini G., Foley J. F. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 1936-1940.

124. Mari A., Sallas W. M., He Y. L. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 4888-4894.

125. Burkey B. F., Li X., Bolognese L. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 315. - P. 688-695.

126. Demuth H.U., AMcIntosh С.H., Pederson R. A. // Biochim. Bi-ophys. Acta. - 2005. - Vol. 1751. - P. 33-44.

127. Jeckson E. K., Dubinion J. H., Mi Z. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol. 35. - P. 29-34.

128. Deacon С. F., Carr R. D., Hoist J. J. // Front Biosci. - 2008. - Vol. 130. - P. 1780-1794.

129. Barnett A. // Int. J. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 60. -P. 1454-1470.

130. Drucker D. J., Nauck M. A. // Lancet. - 2006. - Vol. 368. -P. 1696-1705.

131. Gallwitz B. // Minerva Endocrinol. - 2006. - Vol. 31. - P. 133-147.

132. Bachmann O. P., Kazda C., Gallwitz B. // Diabetol. Stoffwech-sel. - 2007. - Bd 5. - S. 315-320.


Об авторе

В. Шварц
Бад Колберг
Германия


Для цитирования:


Шварц В. Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(4):39-44. https://doi.org/10.14341/probl200854439-44

For citation:


Schwarz V. Use of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellits. Problems of Endocrinology. 2008;54(4):39-44. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854439-44

Просмотров: 350


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)