Возможности профилактики сахарного диабета 2-го типа у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена

В последнее время постепенно меняются подходы к терапии ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) и предлагаются различные варианты лечебно-профилактических мероприятий, ставящих целью предотвращение перехода РНУО в сахарный диабет 2-го типа (СД2). Помимо модификации образа жизни [13], имеются указания на успешное применение у лиц данной группы метформина [7, 9], ингибиторов альфа-глюкозидаз (акарбоза) [3, 4, 10], тиазолидиндионов (троглитазон, росиглитазон) [8, 12], позволяющее снизить риск развития СД2. Остается спорным вопрос о механизмах предотвращения СД2, а следовательно, и об оптимальном терапевтическом средстве его профилактики. Известно, что уже на стадии предиабета имеются инсулинорезистентность периферических тканей и гиперпродукция глюкозы печенью. Однако неясно, какой из этих патогенетических механизмов является ведущим и определяющим в развитии СД2. Поэтому на сегодняшний день не выработано четко сформулированных показаний к выбору той или иной группы пероральных сахароснижающих препаратов для лечения больных с РНУО.

Использование внутривенного теста толерантности к глюкозе (ВТТГ) у лиц с РНУО позволяет оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови на фоне назначения различных сахароснижающих препаратов. Для этого применяют математический анализ с определением показателя скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс) и показателя продукции глюкозы печенью (Н-индекс) [1, 2, 5, 6].

Целью данной работы было оценить влияние терапии метформином и акарбозой в сочетании с модификацией образа жизни на развитие СД2 у больных с РНУО, используя новый метод оценки параметров кинетики глюкозы в ходе ВТТГ.

Материалы и методы

Проведено открытое рандомизированное исследование, в которое были включены 49 пациентов

Рис. 1. Динамика продукции глюкозы печенью (Н) и скорости элиминации глюкозы из крови (к) у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена на фоне лечения и в контроле.

Кривая Н(к) — дискриминантная кривая, разделяющая лиц с нарушениями углеводного обмена и здоровых; pN — расстояние от точки Р до кривой Н(к); точка Р(Н, к) — двухмерный параметр кинетики глюкозы: ■ группа лечения метформином; ▲ группа лечения акарбозой; ф контроль. Темный значок — до лечения. Светлый — после 6 мес терапии.

(38 женщин и 11 мужчин) с РНУО, в том числе с нарушенной гликемией натощак (НГН) — 11 человек, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ)

• 22, с сочетанием НГН и НТГ — 16. Критериями включения являлись: возраст 18 лет и старше, наличие диагноза НГН, НТГ или НГН + НТГ, отсутствие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, клинически значимых нарушений со стороны печени и почек. Все участники до начала проведения исследования подписывали форму информированного согласия, утвержденную Независимым комитетом по этике МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского. Исследование длилось 6 мес, и его дизайн включал 6 визитов: на 1-м проводили скрининг и рандомизацию пациентов, физикальный осмотр; на 2-м — оральный глюкозотолерантный тест (ОГГ1), исследование уровня инсулина, С-пепти- да, холестерина; на 3-м — ВТТГ (после этого пациент начинал принимать исследуемый препарат); на 4-м визите (через 3 мес) оценивали физикальные параметры; на 5-м (через 6 мес терапии) проводили ОПТ, исследование уровня инсулина, С- пептида, холестерина; на 6-м, заключительном, визите — повторный ВТТГ и оценку физикальных параметров.

Все пациенты методом простой рандомизации были распределены по трем группам: 1-й группе (п = 20) наряду со стандартными рекомендациями по коррекции образа жизни был назначен метформин (сиофор) в суточной дозе 1700 мг; 2-й (и = 16)

• акарбоза (глюкобай) в суточной дозе 150 мг и стандартные рекомендации по коррекции образа жизни; 3-я группа (и = 13) служила для контроля и получала только стандартные рекомендации по коррекции образа жизни. Разное число больных в группах в начале и в конце исследования обусловлено тем, что ряд больных выбыл из него по причине неявки на визиты сразу после скрининга и рандомизации. Завершили исследование 35 человек (26 женщин и 9 мужчин).

Всем лицам проводился физикальный осмотр исходно и через 6 мес с оценкой массы тела (с вычислением индекса массы тела — И МТ), окружности талии, измерением артериального давления (АД).

Перед включением в исследование для подтверждения диагноза РНУО всем пациентам был проведен стандартный ОПТ с 75 г глюкозы с контролем через 6 мес. Глюкозу капиллярной плазмы крови во время ОПТ определяли с помощью автоматического анализатора HemoCue Glucose 201+ (Швеция). Интерпретацию результатов осуществляли в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения, принятыми в 1999 г. [14].

Исходно и через 6 мес был проведен ВТТГ с вычислением k-индекса и Н-индекса. ВТТГ проводили следующим образом: внутривенно болюсно вводили раствор 50% глюкозы (из расчета 0,6 г глюкозы на 1 кг массы тела) с последующим забором крови для определения уровней глюкозы. Схема забора крови: —20, —10,0 (точка введения глюкозы), 2, 3,4, 5, 6, 8,10,14, 19,22,24, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 120, 150, 180-я минута. В каждой точке определялась глюкоза в условиях биохимической лаборатории МОНИКИ. В последующем осуществляли математический анализ результатов с определением k-индекса и Н-индекса. Данный математический анализ проводили с помощью специально разработанной компьютерной программы, доступной в сети Интернет [15].

Установлено, что Н-индекс и k-индекс, рассматриваемые по отдельности, лишь частично отражают метаболические процессы [ 1 ], поэтому целесообразно исследовать двухмерный параметр кинетики глюкозы Р (Н, к). Количественным показателем степени тяжести метаболических нарушений в данном случае может быть критерий pN, т. е. рас-

Рис. 2. Корреляция уровня глюкозы плазмы натощак и показателя степени нарушения углеводного обмена (pN-критерия).

стояние от точки Р до кривой Н(к), разделяющей лиц с нарушениями углеводного обмена и здоровых (рис. 1). Доказано, что pN-критерий коррелирует с уровнем глюкозы плазмы натощак (рис. 2). Приближение точки Р (Н, к) к кривой Н(к) свидетельствует об улучшении метаболических процессов, так как нахождение в области под кривой Н(к) характеризует норму.

Уровень инсулина, С-пептида натощак, холестерина и гликированного гемоглобина (НЬА_к), АЛТ, ACT оценивали при включении в исследование и через 6 мес участия в программе. Биохимические показатели (глюкоза, АЛТ, ACT, холестерин) определяли в биохимической лаборатории МОНИКИ (биохимический анализатор Hitachi 912, Hoffmann- La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария—Германия), уровень HbA_lc — на автоматическом анализаторе гликированного гемоглобина Диастат ("Био-Рад Лабораториз", США).

Уровень инсулина и С-пептида определяли методом радиоиммунологического анализа с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия).

Инсулинорезистентность оценивали с помощью индекса IR-HOMA-2 [И], который рассчитывали с помощью компьютерной программы HOMA2Calculator, доступной в сети Интернет [16].

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью компьютерной программы SPSS 11.0. Все результаты представлены в виде средних значений (Л/) и стандартного отклонения (SD). Для сравнения числовых данных (после проверки данных на нормальное распределение с помощью критерия Колмогорова—Смирнова) использовали метод дисперсионного анализа ANOVA для нескольких групп. Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществляли с помощью критерия Стьюдента для связанных совокупностей. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05 (95% уровень значимости).

Распределение лиц с различными РНУО в исследуемые группы показано в табл. 1.

Также была проведена оценка возможного статистического различия исследуемых групп по каким-либо параметрам с помощью метода дисперсионного анализа ANOVA для нескольких групп. Статистически достоверных (р < 0,05) различий между группами не получено.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст обследуемых составил 56,43 ± 10,94 года, средний ИМТ 30,45 ± 5,47 кг/м², талия

Таблица 1

Распределение лиц с различными ранними нарушениями углеводного обмена по группам исследования

Примечание. В скобках указаны проценты.

Рис. 3. Изменения состояния углеводного обмена у лиц с различными ранними нарушениями углеводного обмена через 6 мес наблюдения.

100,73 ± 12,87 см. Через 6 мес проведена оценка состояния углеводного обмена у 35 человек (26 женщин и 9 мужчин), в том числе: 15 пациентов из

• й группы (метформин), 10 больных из 2-й (акар- боза) и 10 из группы контроля. В результате выявлено, что у 10 (28,57%) из 35 лиц с РНУО через 6 мес после включения в исследование развился СД2, у 9 (25,71%) по результатам ОПТ выявлена нормогликемия, у 16 (45,72%) сохранились различные РНУО.

По частоте перехода различных РНУО в СД2 и в нормогликемию были получены следующие данные (рис. 3): у 3 (33,33%) из 9 лиц с НГН развился СД2, у 3 (33,33%) была нормогликемия, у 1 (11,11%) отмечен переход НГН в НТГ и у 2 (22,22%) диагноз НГН не изменился. У 3 (2%) из 15 больных с НТГ развился СД2, у 5 (33,33%) — нормогликемия, сочетание НГН и НТГ наблюдалось у 2 (13,33%) пациентов и у 5 (33,33%) диагноз НТГ не изменился (т. е. ухудшение показателей имело место в 5 (33,33%) случаях: у 3 больных развился СД2 и у 2 отмечено сочетание НГН и НТГ). У 4 (36,36%) из 11 лиц с сочетанием НГН и НТГ развился СД2, у 1 (9,09%) больного — нормогликемия, у 3 (27,27%) наблюдался переход в НТГ и у 2 (18,18%) диагноз НГН + НТГ не изменился (т. е. улучшение показателей имело место в 4 (36,36%) случаях: у 1 пациента развилась нормогликемия и у 3 отмечена НТГ).

По группам лечения данные распределились следующим образом: в группе лечения метформином СД2 развился у 4 (26,67%) лиц, нормогликемия — у 5 (33,33%); в группе лечения акарбозой СД2 развился у 2 (20%) больных, нормогликемия — у 4 (10%); в группе контроля СД2 развился у 4 (40%) лиц, случаев нормогликемии не было. По частоте перехода в СД2 статистического различия между группами не получено (р > 0,05), по частоте нормализации углеводного обмена между группами лечения метформином и акарбозой статистически достоверного различия не было, а по сравнению с группой контроля различие статистически достоверно (р < 0,05). Таким образом, относительное снижение риска развития СД2 в группе лечения метформином составило 13,33%, а в группе лечения акарбозой — 20% (по сравнению с контрольной группой).

Динамика основных клинико-лабораторных показателей до и после лечения показана в табл. 2.

К сожалению, из-за небольшой численности групп изменения большинства показателей не имеют статистической достоверности, однако основные тенденции они отражают.

Значительные различия были получены по влиянию метформина и акарбозы на инсулинорезистентность, которую оценивали с помощью индекса IR-HOMA-2 и средних значений концентрации инсулина в плазме крови натощак. В то время как в группе лечения метформином индекс IR-HOMA-2 снизился на 0,54 (с 1,85 ± 1,75 до 1,31 ± 0,87), в группе лечения акарбозой и группе контроля данный показатель повысился (на 0,74 и 0,83 соответственно). Схожая ситуация и с уровнем инсулина натощак: в группе лечения метформином инсулин снизился в среднем на 18,4 пмоль/л, в группе лечения акарбозой и группе контроля наоборот повысился (на 4,6 и 33,4 пмоль/л соответственно).

По результатам ВТТГ была проведена оценка влияния различных вариантов терапии на продукцию глюкозы печенью (Н-индекс), изменение скорости элиминации глюкозы из крови (к-индекс) и на степень нарушения углеводного обмена (pN-критерий), который коррелирует с уровнем глюкозы плазмы натощак (см. рис. 2) [2, 5]. Как видно на рис. 1, на фоне лечения метформином продукция глюкозы печенью (среднее значение параметра Н) снизилась на 25% — с 5,33 ± 2,71 до 3,97 ± 2,40 ммоль/л, что отражает известное влияние метформина на углеводный обмен. При этом скорость элиминации глюкозы из крови (параметр к) также снизилась (с 1,54 ± 0,41 до 1,40 ± 0,73%/мин, т. е. на 9%), что, вероятно, отражает адаптационный механизм уменьшения элиминации глюкозы тканями на фоне снижения поступления глюкозы из печени в кровь, предотвращающий гипогликемию. При этом уровень глюкозы плазмы натощак и коррелирующий с ним (см. рис. 2) показатель степени тяжести метаболических нарушений (pN-кри- терий) заметно изменились (см. табл. 2). Таким образом с помощью ВТТГ удается обнаружить уменьшение потока глюкозы из печени в кровь и соответственно из крови в инсулинзависимые ткани на фоне неизменного уровня гликемии.

На фоне лечения акарбозой динамика показателей углеводного обмена оказалась другой: продукция глюкозы печенью (среднее значение параметра Н) незначительно увеличилась (с 4,73 ± 0,50 до 4,90 ± 0,42 ммоль/л, т. е. на 3,5%), при этом скорость элиминации глюкозы из крови снизилась (с 1,75 ± 0,50 до 1,51 ± 0,41 %/мин, т. е. на 14%). Вероятно, данный феномен можно объяснить тем, что индуцированное акарбозой снижение поступления глюкозы из желудочно-кишечного тракта вызывает компенсаторное повышение продукции глюкозы печенью и снижение ее элиминации для предотвращения гипогликемии. При этом снижение элиминации глюкозы на фоне лечения акарбозой было на 5% выше, чем на фоне лечения метформином.

В группе контроля увеличилась как продукция глюкозы печенью (с 3,40 ± 0,26 до 4,63 ± 0,74 ммоль/л, т. е. на 36%), так и скорость элиминации глюкозы из крови (с 1,60 ± 0,46 до 1,88 ± 0,50%/мин, т. е. на 17%), что свидетельствует об ухудшении метаболических процессов, так как увеличивающаяся продукция глюкозы печенью требует все более высокой скорости элиминации глюкозы из крови для поддержания гомеостаза углеводного обмена.

Сопоставление результатов ВТТГ и лечения позволяет высказать следующее предположение. Основным фактором, ведущим к обратному развитию нарушений углеводного обмена, является снижение нагрузки на механизмы элиминации глюкозы инсулинзависимыми тканями: у лиц, получающих акарбозу, элиминация глюкозы снизилась в наибольшей степени, и в этой группе наблюдалась самая высокая частота нормализации гликемии в OITT. В группе контроля элиминация глюкозы из крови заметно увеличилась и не только не наблюдалось нормализации углеводного обмена, но и частота развития СД2 была самой высокой. При этом первичным звеном в механизме уменьшения интенсивности элиминации глюкозы является снижение поступления глюкозы в системный кровоток, при этом в случае приема метформина — за счет подавления продукции глюкозы печенью (в ответ на повышение ее чувствительности к инсулину), а в случае приема акарбозы — за счет снижения поступления глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Исходя из этого, данные препараты могут взаимно потенцировать положительное действие на углеводный обмен, но, вероятно, ведущим препятствием к назначению такой комбинации могут оказаться побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт.

Таблица 2

Динамика основных клинико-лабораторных показателей до лечения и после, М ± SD

Во всех трех группах (см. табл. 2) произошло существенное снижение массы тела (на 4,07 и 4,93 кг в группах лечения метформином и акарбозой и 3,03 кг в группе контроля) и уменьшение окружности талии (на 2,47, 1 и 3,25 см соответственно). Также во всех группах отмечено снижение как систолического, так и диастолического АД. Максимальное снижение систолического АД (на 8,67 мм рт. ст.) произошло в группе лечения метформином, а диастолического (на 6,67 м рт. ст.) — в группе лечения акарбозой.

Следует заметить, что средний показатель НЬА_]С снизился в группах лечения (на 0,13 и 0,16% при использовании метформина и акарбозы соответственно) и увеличился (на 0,38%) в группе контроля.

Выводы

1. Определение в ВТТГ скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс) и продукции глюкозы печенью (Н-индекс) позволяет раскрыть патофизиологический механизм обратного развития РНУО. В частности, показано, что ведущим механизмом положительного влияния метформина и акарбозы у лиц с НТГ и НГН было снижение метаболической нагрузки на механизмы элиминации глюкозы инсулинзависимыми тканями.
2. Применение у лиц с РНУО метформина (сио- фора) в отличие от акарбозы и контроля снижает инсулинорезистентность (IR-HOMA-2 на 29%) и уменьшает гиперпродукцию глюкозы печенью (Н- индекс на 25%).
3. Применение метформина в суточной дозе 1700 мг в течение 6 мес приводит к нормализации углеводного обмена у 33,3% лиц, имевших исходно РНУО, причем переход в СД2 отмечается в 26,7% случаев. Прием акарбозы в суточной дозе 150 мг приводит к нормализации углеводного обмена у 40% пациентов, причем переход в СД2 наблюдается в 20% случаев. В группе контроля случаев нормализации гликемии не отмечено, а переход в СД2 имел место у 40% лиц с РНУО.