Preview

Вазоконстрикторный пептид эндотелии-1 у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа

https://doi.org/10.14341/probl200854512-16

Полный текст:

Аннотация

Исследован вазоконстрикторный пептид эндотелин-1 в плохие больных сахарным диабетом 1-го типа (СД1) детей и под-ростков, являющийся одним из маркеров эндотелиальной дисфункции. Полученные результаты свидетельствуют о нару-шении функции эндотелия сосудов у больных с продолжительностью заболевания более 5лет; среди пациентов с одинаковой длительностью диабета уровень эндотелина-1 повышен при продолжительной декомпенсации углеводного обмена, наличии дислипидемии, а также при повышенной экскрекции альбумина с мочой (особенно на уровне макроальбуминурии выше 300 мг/л). Можно предполагать, что анализируемый пептид эндотелии приобретает диагностическую значимость при про-должительном (более 5 лет) и неблагоприятном течении СД1.

Для цитирования:


Панфилова В.Н., Таранушенко Т.Е., Голубенко Н.К., Лобанова С.М., Терентьева О.А. Вазоконстрикторный пептид эндотелии-1 у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(5):12-16. https://doi.org/10.14341/probl200854512-16

For citation:


Panfilova V.N., Taranushenko T.Y., Golubenko N.K., Lobanova S.M., Terentyeva O.A. Vasoconstrictive peptide en-dolhelin-1 in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2008;54(5):12-16. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854512-16

Причиной частых инвалидизирующих осложнений сахарного диабета (СД) является поражение сосудов. Основной причиной ангиопатий признан факт длительной хронической гипергликемии и сопряженного окислительного стресса. В свою очередь окислительный стресс приводит к нарушению структуры и функций эндотелиальных клеток, определяемому как эндотелиальная дисфункция (ЭД).

В клинической практике функциональную активность эндотелия оценивают с помощью как инструментальных, так и лабораторных методов исследования, включая определение эндотелина-1 (Э-1) начиная с 1988 г., когда впервые М. Yanagi- sawa и соавт. [10] был описан эндотелиальный вазоконстрикторный пептид, названный эндотели- ном, опубликовано множество исследований, где доказана его наиболее высокая сосудосуживающая активность. В настоящее время эндотелии рассматривается как маркер и предиктор многих патологий, таких, как ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, атеросклероз, легочная и системная гипертензия, гломерулонефрит, а также СД. По мнению ряда авторов, ЭД является предвестником микро- и макроангиопатий у больных сахарным диабетом, однако исследований с определением данного маркера у детей и подростков в зависимости от длительности заболевания и степени компенсации СД не проводилось.

Целью настоящего исследования была оценка уровня Э-1 у детей и подростков с СД 1-го типа (СД1) в зависимости от длительности заболевания, характера компенсации и наличия сосудистых осложнений.

Материалы и методы

Проведена оценка показателей Э-1 плазмы крови в когорте детей и подростков до 18 лет, страдающих СД1. Плазменный Э-1 определен у 84 детей, из них 63 — больные сахарным диабетом. В зависимости от продолжительности заболевания пациентов разделили на группы: 1-я — до 3 лет (21 ребенок); 2-я — от 3 до 5 лет (21 больной) и 3-я — более 5 лет (21 пациент). Группу контроля составил 21 практически здоровый ребенок без нарушений углеводного обмена и других органических соматических заболеваний. Уровень Э-1 определен имму- ноферментным методом (эндотелии 1-21, "Biomed- ica", кат. № BI-20052) в ЭДТА — плазме. По информации фирмы-производителя, медиана уровня

Э-1 составляет 0,34 фмоль/мл.

Методы статистического анализа определяли после проверки нормальности (р < 0,01, критерий Шапиро—Уилка), преимущественно использовали непараметрические критерии (х2, Краскела—Уоллиса, Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова), различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Группы пациентов, у которых определяли уровень Э-1 плазмы, были сопоставимы по возрасту и полу (табл. 1).

Основные значения Э-1 в группах обследованных представлены в табл. 2. Медиана уровня Э-1 была наиболее высокой в 3-й группе детей и составила 0,545 фмоль/мл. При этом рассмотренные показатели были одинаковыми в 1-й группе больных СД1 и в контроле — 0,365 и 0,37 фмоль/мл соответственно, и наименьшими во 2-й группе — 0,349 фмоль/л при существенном разбросе значений. Статистически значимые различия в уровне Э-1 выявлены для 3-й группы больных СД1 по сравнению с 1-й и контролем (р = 0,0266).

Таблица 1

Характеристика обследованных

Группа пациентов

Число обследованных

Возраст, годы;

Me (95% ДИ)

мужчины

женщины

1-Я

8

13

13,2 (11,22-12,93)

2-я

7

14

14 (11,49-14,82)

3-я

10

11

14,2 (12,51-14,7)

Контроль

11

10

13,7 (12,29-13,85)

р

0,799

0,7907

Примечание. Достоверность различий оценивали по критерию х2 и Краскела—Уоллиса.

Полученные значения Э-1 у детей контрольной группы были представлены в перцентильном распределении с общепринятым ранжированием: 10— 25—20—75—90-й перцентили. В последующем уровни Э-1 в пределах 25—75-го перцентильного интервала (0,201—0,513 фмоль/мл) считали средними, ниже 25-го и выше 75-го перцентилей — соответственно пониженными и повышенными, а ниже 10-го (менее 0,151 фмоль/мл) и выше 90-го (более 0,656 фмоль/мл) перцентилей — низкими и высокими. Анализ результатов Э-1 по полученным перцентильным интервалам в 1—3-й группах больных СД-1 показал следующее (табл. 3): у пациентов с непродолжительным СД1 (1-я группа) отмечено достоверно большее количество нормальных значений Э-1 по сравнению с 3-й группой = 0,046); в 3-й группе больных, с продолжительностью СД более 5 лет, наибольшее число пациентов имели уровень Э-1 выше 90-го перцентиля (р = 0,036). Повышенное содержание плазменного Э-1 (выше 75-го перцентиля) отмечено у 19% детей 1-й группы, 28,6% пациентов 2-й группы и 52,4% обследованных в 3-й группе.

При распределении полученных показателей (Э-1) с учетом возраста и пола больных статистически значимых различий не выявлено.

Поскольку дисфункцию эндотелия у больных диабетом провоцирует хроническая гипергликемия, были сопоставлены концентрации Э-1 с интегральным показателем оценки углеводного обмена у больных — гликированным гемоглобином (НЬА), который определяли вместе с вазоконстрикторным пептидом Э-1 на этапе стационарного обследования ребенка. При проведенном анализе

Таблица 2

Медианы уровней Э-1 по группам обследованных

Показатель центральной статистики

Группа

1-я

2-я

3-я

контроль

Медиана Э-1, фмоль/мл

0,365

0,349

0,545

0,37

95% ДИ, фмоль/мл

0,33-0,51

0,21-1,05

0,48-0,79

0,29-0,47

Примечание. * — различия 3-й группы с 1-й группой и контролем (критерий Краскела—Уоллиса) р = 0,0266; ДИ — доверительный интервал.

не выявлено различий в значениях НЬА между представленными выше перцентильными интервалами уровней эвдотелина: низким значением Э-1 соответствовали концентрации НЬА 9,3—9,9%, при нормальных уровнях Э-1 НЬА был от 8,7 до 9,45%, а повышенные значения Э-1 выявлены при показателях НЬА 8,75—9,8%. Учитывая отсутствие ожидаемых различий между уровнем НЬА и эндотелина, изучили взаимосвязь Э-1 с характером и качеством компенсации СД. Проанализированы все показатели НЬА за период болезни у каждого ребенка, что позволило распределить пациентов по 4 подгруппам:

  • подгруппу А составили дети, у которых значения НЬА в динамике при каждом визите были ниже 7,6%, что соответствовало хорошей или оптимальной компенсации СД1 (критерии ISPAD Consensus Guidelines, 2001 г.);
  • подгруппа В — больные со стабильно субоптимальной компенсацией (НЬА в диапазоне от 7,6 до 9%;
  • подгруппа С — стабильно некомпенсированные больные с НЬА|С выше 9%;
  • подгруппа D — дети с СД1, у которых уровень НЬА колебался от низких до высоких величин без тенденции к стабилизации.

При оценке концентраций Э-1 (табл. 4) отмечены примерно одинаковые уровни изучаемого вазоконстрикторного пептида в выделенных подгруппах у детей 1-й группы (длительность диабета до 3 лет); во 2-й группе пациентов (дети с продолжительностью диабета от 3 до 5 лет) выявлены статистически значимые различия показателей Э-1 в подгруппе D с подгруппами С и В, в которых медиана Э-1 была наиболее высокой; в 3-й группе прослеживается аналогичная тенденция, но без статистических различий. Сравнение общей когорты пациентов независимо от принадлежности к группе также продемонстрировало более высокие значения плазменного Э-1 в подгруппах В и С по сравнению с подгруппой D; р - 0,0303.

Результаты анализа уровня Э-1 в зависимости от качества метаболической компенсации СД1 свидетельствуют о повышении содержания вазоконстриктора Э-1 при некомпенсированном диабете и при субоптимальной компенсации. Отсутствие значимых различий у детей со стажем более 5 лет может быть обусловлено влиянием других метабо-

Таблица 3

Распределение больных по перцентильным интервалам в зависимости от уровня Э-1

Группа

Перцентильные интервалы

ниже 10-го

10-25-й

25-75-й

75-90-й

выше 90-го

1-я

17

2

2

2-я

2

3

10

3

3

3-я

1

9

2

9

Контроль

3

3

9

3

3

р

0,417

0,120

0,046*

1,0

0,036*

Примечание. * — различия между 1 -й и 3-й группами, критерий х2.

Показатели Э-1 (в фмоль/мл) в зависимости от уровня длительной компенсации углеводного обмена, Me (95% ДИ)

Таблица 4

Группа больных

Подгруппа

Р

А

в

С

D

1-               я

2-               я

3-               я

0,3

0,35 (-1,5-2,2)

0,47 (0,26-0,67)

0,56 (-0,09-1,86)

0,55 (0,36-0,99)

0,4 (0,24-0,64)

0,44 (-0,58-2,63)

0,84 (0,32-1,08)

0,38 (0,22-0,66)

0,23 (0,16-0,34)

0,48 (0,33-0,73)

0,6156

0,0201*

0,6857

Все

0,3 (-0,03-0,7)

0,52 (0,44-0,93)

0,45 (0,28-1,17)

0,34 (0,29-0,49)

0,0303*

Примечание. * — различия между подгруппой D и подгруппами В и С (критерий Краскела—Уоллиса).

лических причин и сосудистых осложнений на концентрации Э-1 в плазме. В качестве возможной причины, влияющей на Э-1, рассматривается дислипидемия.

В исследованиях по изучению дисфункции эндотелия при СД 2-го типа [1, 4—7] отмечены связи между уровнем липидов и Э-1. Подобные исследования при СД1 у пациентов детского и подросткового возраста не проводились. Вместе с тем изучение соотношения признаков дисфункции эндотелия по концентрации Э-1 и липидного спектра крови поможет своевременно изменить терапевтическую тактику и предотвратить поражения сосудов, являющиеся основными причинами инвалидизации и преждевременной летальности больных СД 1.

При сравнении показателей липидограммы и Э-1, исследованных одномоментно (табл. 5), установлено, что содержание триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) было примерно одинаковым у пациентов при различных уровнях исследуемого пептида.

Общий холестерин (ХС) был достоверно выше у детей 1-й группы при повышенной концентрации Э-1 плазмы. В других подгруппах, как и суммарно у всех пациентов, значения ХС были сопоставимы и не зависели от уровня эндотелина.

Протективные липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), рассмотренные в рамках обозначенных выше перцентильных интервалов, показали более высокие значения при нарастании уровней Э-1 у пациентов 1 -й группы и среди общего числа больных. В соответствии с данными исследований [1] можно предполагать компенсаторный механизм увеличения уровня ЛПВП при повышенной секреции Э-1 в целях противодействия вазоконстрикции сосудов на ранних стадиях заболевания.

Содержание липидов крови (в ммоль; Me (95% ДИ)) и Э-1 на момент исследования

Таблица 5

Группа

Э-1, перцентили

Р

ниже 25-го

25-75-й

выше 75-го

1-я

Холестерин

4,1 (3,93-4,74)

4,8 (3,92-5,58)

0,0401

2-я

4,5 (2,15-6,13)

4,35 (4,03-5,15)

4,55 (4,06-5,95)

0,5928

3-я

5,7

5,1 (4,62-6,07)

4,6 (4,18-5,28)

0,1489

Все

5,05 (2,75-6,05)

4,1 (4,12-4,74)

4,7 (4,35-5,43)

0,1846

1-я

Триглицериды

0,9 (0,67-1,66)

0,75 (0,38-1,42)

0,7128

2-я

0,9 (-0,05-2,34)

0,8 (0,64-1,2)

0,85 (0,26-2,47)

0,9179

3-я

1,7

0,9 (0,63-1,62)

1,0 (0,74-1,54)

0,4941

Все

1,1 (0,3-2,17)

0,9 (0,76-1,39)

0,8 (0,58-1,78)

0,9401

1-я

ЛПВП

1,3 (1,18-1,42)

1,65 (1,02-2,29)

0,0472

2-я

1,2

1,35 (1,14-1,56)

1,5 (0,67-2,19)

0,2159

3-я

1,45 (1,1-1,57)

1,2 (1,01-1,39)

0,1752

Все

1,2

1,3 (1,22-1,4)

1,6 (1,21-1,83)

0,0164

1-я

ЛПНП

2,35 (1,89-2,72)

2,54 (-1,91-6,99)

0,0962

2-я

1,48

3,0 (2,01-3,92)

2,25 (1,49-3,17)

1,0

3-я

3,4 (2,52-4,22)

2,61 (1,94-2,92)

0,0201

Все

1,48

2,74 (2,37-3,1)

2,53 (2,13-2,7)

2422

Примечание. Использован критерий Краскела—Уоллиса.

Концентрация Э-1 плазмы в зависимости от наличия дислипидемии

Таблица 6

Группа

Дислипидемия есть

Дислипидемии нет

р (Э-1)

количество больных

значение Э-1, фмоль/мл; Me (95% ДИ)

количество больных

значение Э-1, фмоль/мл; Me (95% ДИ)

1-я

5

0,47 (0,25-0,6)

16*

0,33 (0,31-0,54)

0,5633

2-я

10

0,38 (0,01-1,85)

11

0,35 (0,24-0,49)

0,5035

3-я

14

0,73 (0,53-0,94)

7

0,41 (0,27-0,6)

0,0036

Итого...

29

0,48 (0,45-1,05)

34

0,38 (0,34-0,48)

0,0191

Примечание. * — р = 0,002 между количеством больных с дислипидемией и без нарушений обмена липидов, критерий х2-

По результатам повторных обследований определена доля больных с дислипидемией; при этом только в 1-й группе их количество оказалось значимо меньше по сравнению с пациентами, имеющими нормальные показатели липидного спектра (табл. 6). Различия в концентрации Э-1 плазмы отмечены у детей из 3-й группы: уровень Э-1 значимо выше у пациентов с нарушенным липидным обменом (р = 0,0036). Аналогичная закономерность отмечена во всей выборке больных СД1.

Рассмотренные отношения между значениями Э-1 и липидного обмена показали, что высоким показателям эндотелина-1 соответствует дислипидемия с высоким содержанием ХС и ЛПВП.

Другим лабораторным показателем, который может быть ассоциирован с дисфункцией эндотелия и, возможно, с ее плазменным маркером — Э-1, является альбуминурия. В ряде исследований обсуждается связь ЭД с поражением почек при диабетической нефропатии (ДН) в эксперименте, у больных СД [3, 8, 9] и при заболевании почек, не связанных с диабетом [2]. Проведен анализ показателей плазменного Э-1 и альбумина в моче.

Сравнение медиан альбуминурии при распределении по перцентильным интервалам Э-1 различий не выявило как на момент исследования, так и за весь период наблюдения.

Результаты исследования эцдотелина плазмы больных СД1 в зависимости от наличия и постоянства альбуминурии, определенной за весь период наблюдения детей, приведены в табл. 7. На начальных этапах заболевания достоверно большее количество пациентов 1-й группы не выделяли альбумин с мочой, у 6 человек отмечена непостоянная микроальбуминурия (МАУ), при этом показатели Э-1 в данной группе не зависели от МАУ. Во 2-й группе (продолжительность СД1 3—5 лет) у 2 детей диагностирована ДН в стадии МАУ, однако у большинства больных были нормальные анализы мочи (р < 0,01). Концентрация Э-1 в этой группе различалась в зависимости от постоянства экскреции альбумина и была выше у детей с ДН (р < 0,01). В группе больных с длительностью диабета более 5 лет нефропатия диагностирована в 3 случаях, при этом количество детей, выделяющих и не выделяющих альбумин с мочой, статистически не различалось. Как и во 2-й группе, у пациентов с продолжительным заболеванием, показатели Э-1 в плазме были значимо выше при наличии ДН по сравнению с больными без альбуминурии или с непостоянной альбуминурией (р < 0,01). Аналогичные результаты получены у всех пациентов независимо от длительности диабета (р = 0,0172).

Следующее сравнение проведено между показателями Э-1 в зависимости от уровня альбуминурии у пациентов (табл. 8): при содержании альбумина в моче ниже 20 мг/л делали заключение об отсутствии экскреции альбумина; уровню МАУ соответствовали значения альбумина в моче от 20 до 200 мг/л; макроальбуминурию регистрировали при концентрации альбумина выше 300 мг/л минимум в двух из трех порций мочи; пациентов с периодическими появлениями МАУ отнесли к подгруппе "непостоянная МАУ".

Таблица 7

Концентрация Э-1 плазмы в зависимости от наличия МАУ, Me (95% ДИ)

Группа

Уровень Э-1, фмоль/мл

Р

альбуминурии нет

непостоянная МАУ

постоянная альбуминурия

1-я

л = 15

л = 6

 

< 0,01

0,39 (0,32-0,47)

0,30 (0,28-0,62)

0,9719

2-я

л = 14

л = 5

л = 2

< 0,01*

0,33 (0,18-0,81)

0,40 (0,17-0,57)

2,24 (-21,8-26,28)

< 0,01*

3-я

л = 10

л = 8

п = 3

0,062

0,51 (0,39-0,72)

0,58 (0,32-1,06)

0,87 (-0,18-1,64)

< 0,01**

Итого...

л = 39

л = 19

л = 5

< 0,01*

0,41 (0,35-0,61)

0,48 (0,38-0,66)

0,87 (-0,65-3,31)

0,0172*

Примечание. * — различия между подгруппами без альбуминурии и с непостоянной или постоянной МАУ, критерий х2; ** — различия Me Э-1 между подгруппами без альбуминурии и с постоянной альбуминурией, критерий Краскела—Уоллиса (в 1-й группе критерий Колмогорова—Смирнова).

Концентрация плазменного Э-1 в зависимости от уровня альбуминурии

Таблица 8

Группа

Концентрация Э-1, фмоль/мл, Me (95% ДИ)

Р

альбуминурия 20 мг/л

МАУ 20-299 мг/л

альбуминурия выше 300 мг/л

непостоянная МАУ

1-я

0,29 (0,27-0,37)

0,49

0,6 (0,39-0,82)

0,006

2-я

0,33 (0,18-0,81)

0,35

4,13

0,4 (0,17-0,57)

0,4353

3-я

0,44 (0,36-0,64)

1,0 (0,47-1,67)

0,87

0,52 (0,23-0,83)

0,0448

Все...

0,36 (0,32-0,54)

0,84 (0,38-1,32)

2,5 (-18,22-23,22)

0,48 (0,39-0,63)

0,0023

Примечание. Использован критерий Краскела—Уоллиса.

При отсутствии альбумина в моче показатели плазменного эндотелия были самыми низкими и, напротив, при наличии макроальбуминурии отмечены наиболее высокие уровни Э-1 = 0,023).

В меньшей степени описана зависимость между ЭД и другими микрососудистыми осложнениями СД1 — ретинопатией и нейропатией.

Сравнение значений Э-1 плазмы в зависимости от изменений на глазном дне детей с СД1 не выявило статистических различий, повышение концентраций Э-1 при ухудшении состояния сетчатки отмечено на уровне тенденции в 3-й группе. Также не выявлены различия при распределении концентраций эндотелина в зависимости от стадии диабетической нейропатии.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлены повышение значения эндотелина у больных СД1 при продолжительности заболевания более 5 лет; указанные изменения следует рассматривать как проявление ЭД.

Эндотелии-1 (Э-1) как маркер нарушенной функции эндотелия сосудов повышен у больных со стабильно некомпенсированным углеводным обменом независимо от длительности заболевания.

Увеличение уровня Э-1 сопутствует повышению показателей липидов высокой плотности и холестерина; при продолжительности диабета более 5 лет увеличивалась доля детей с дислипидемией, при которой имеются более высокие концентрации Э-1.

У больных со стажем заболевания от 3 лет и более установлено повышенное содержание Э-1 при стабильной экскреции альбумина с мочой по сравнению с пациентами, имеющими непостоянную альбуминурию; наиболее значимые различия получены при альбуминурии выше 300 мг/л.

Можно предполагать, что анализируемый пептид Э-1 приобретает диагностически значимые концентрации при продолжительном неблагоприятном течении сахарного диабета 1-го типа.

Список литературы

1. Гомазков О. А. // Вопр. мед. химии. - 1999. - № 4. - С. 5-10.

2. Одинец Ю. В., Раковская Л. А. // Укр. тер. журнал. - 2002. -№ 12. - С. 39-44.

3. Северина А. С, Шестакова М. В. // Сахар, диабет. - 2001. -№ 12. - С. 3-5.

4. D'Uscio L. V., Barton M.t Shaw S. et al. // Cardiovasc. Res. -2002. - Vol. 53, N 2. - P. 487- 495.

5. El-Mesallamy Н., Suwailem S., Нamdy N. // Mediators Inflamm. - Vol. 2007. - 2007: 73635.

6. Hasdai D., Holmes D. R., Carratt K. N. et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 357-362.

7. Maguire J. J., Wiley K. E, Kuc R. E. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y-). - 2006. - Vol. 231. - P. 806-812.

8. Mishra A, Emancipator S. N.. Kern T. S. et al. // Biochem. biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 339, N 1. - P. 65-70.

9. Wiltshire E. J., Gent R., Hirte С., et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51.-P. 2282-2286.

10. Yanagisawa M., Kuritara S., Kimura S., Tonobe Y. et al. // Nature. - 1988. - Vol. 332, N 31. - P. 411-415.


Об авторах

В. Н. Панфилова
ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Россия


Т. Е. Таранушенко
ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Россия


Н. К. Голубенко
КГУЗ Красноярская краевая детская больница
Россия


С. М. Лобанова
КГУЗ Красноярская краевая детская больница
Россия


О. А. Терентьева
КГУЗ Красноярская краевая детская больница
Россия


Для цитирования:


Панфилова В.Н., Таранушенко Т.Е., Голубенко Н.К., Лобанова С.М., Терентьева О.А. Вазоконстрикторный пептид эндотелии-1 у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(5):12-16. https://doi.org/10.14341/probl200854512-16

For citation:


Panfilova V.N., Taranushenko T.Y., Golubenko N.K., Lobanova S.M., Terentyeva O.A. Vasoconstrictive peptide en-dolhelin-1 in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2008;54(5):12-16. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854512-16

Просмотров: 15


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)