Антиоксиданты при экспериментальном сахарном диабете

Гипергликемия при сахарном диабете (СД) является важным фактором индукции оксидантного стресса (ОС), играющего существенную роль в развитии многочисленных осложнений СД [1, 25]. Данная закономерность особенно заметна в отношении диабетических нейропатий (ДН), нередко прогрессирующих по ОС-зависимому механизму при вполне удовлетворительной компенсации СД [25]. Считается, что достижение устойчивой компенсации углеводного обмена является необходимым [12], но недостаточным условием [1, 25] эффективной профилактики и терапии нейропатических осложнений СД. Это связано с особой чувствительностью нервной ткани к ОС [3] и СД-ас- социированным угнетением антиоксидантной защиты (АОЗ) [1, 6], которые способствуют оксидантному повреждению нейронов даже в ответ на кратковременные эпизоды постпрандиальной гипергликемии [25]. Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости совершенствования алгоритмов комплексного лечения ДН [7, 11, 24] за счет целенаправленной коррекции ОС-индуци- рованного перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которого являются важным фактором поражения нервной ткани при СД [1, 16]. Медико-социальная значимость данного направления иллюстрируется интенсивным изучением антинейропатического действия а-липоевой кислоты (а-ЛК), препараты которой обладают доказанной клинической эффективностью [21, 23] и включены в российский федеральный стандарт терапии ДН [12].

Редукция симптоматики ДН под действием а- ЛК сопровождается нормализацией ДОЗ и снижением интенсивности ПОЛ [22]. Аналогичное действие оказывают оригинальные отечественные антиоксиданты — производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол). Использование этих лекарственных средств в терапии нейропатических осложнений СД ограничивает ПОЛ, снижает выраженность симптомов периферической ДН, уменьшает когнитивный дефицит, нормализует аффективный статус и улучшает качество жизни пациентов [7—9, 11].

Позитивное влияние отечественных производных 3-оксипиридина на когнитивные функции и эмоциональную сферу больных СД [11] позволяет рассматривать эти антиоксиданты как потенциально эффективные средства лечения диабетической энцефалопатии (ДЭ). Такая перспектива заслуживает особого внимания, поскольку прогрессирование этого синдрома связано с нарастающим ухудшением жизни и высоким риском развития деменции [15]. Представленная статья посвящена сравнительному анализу влияния эмоксипина, реамберина, мексидола и а-ЛК на относительно мало изученные в эксперименте проявления ДЭ, представленные расстройствами формирования условных рефлексов и мотивированного поведения животных при аллоксановом диабете. Динамику этих проявлений центральной ДН под действием изученных антиоксидантов оценивали в сопоставлении со сдвигами показателей гликемии, липиде- мии и состояния системы ПОЛ—ДОЗ.

Материалы и методы

Исследование было проведено на 185 половозрелых беспородных крысах обоего пола, массой 140—160 г. Организация работы соответствовала международным этическим нормам, регламентирующим эксперименты на животных [14]. СД моделировали путем внутрибрюшинного введения аллоксана тригидрата ("La Chema", Чехия) или аллоксана моногидрата (”ДИА^ЭМ", Россия) в эквивалентных дозах (200 и 163 мг/кг соответственно). Крысы контрольной группы получали эквиобъем- ное количество 0,9% раствора NaCl.

Через 72 ч после индукции СД крыс, получавших инъекцию аллоксана, равномерно распределяли на подгруппы антиоксидантной терапии и контроля. Изученные антиоксиданты вводили внутрибрюшинно, 1 раз в сутки, на протяжении 7 дней. Каждый антиоксидант применяли в 3 дозах, экстраполированных из разовых дозировок терапевтического диапазона для человека с учетом различий в величинах относительной площади поверхности тела [4]. Во всех случаях минимальной дозой изучаемого диапазона являлась 1/2 расчетного эквивалента средней терапевтической дозы (ЭСТД). В качестве максимальной дозировки использовали удвоенный ЭСТД. Берлитион (а-ЛК, "Berlin- Chemie", Германия) вводили в дозах 25, 50 и 100 мг/кг. Эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид, Московский эндокринный завод) использовали в дозах 6,25, 12,5 и 25 мг/кг. Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, ООО МЦ "Эллара", Москва) применяли в дозах 12,5, 25 и 30 мг/кг. Исследованные дозы 1,5% раствора реамберина (N-( 1 -дезокси-О-глюцитол-1 -ил)-М-ме- тиламмония натрия сукцинат, "Полисан", Санкт- Петербург) составили 12,5, 25 и 50 мл/кг. Животные контрольных подгрупп получали соответствующие объемы 0,9% раствора NaCl. Всем крысам с экспериментальным СД проводили базисную ин- сулинотерапию начиная с 4-го дня после инъекции аллоксана. С этой целью животным 1 раз в сутки подкожно вводили 3 МЕ/кг инсулина аспарта двухфазного (Новомикс 30 Пенфилл, "Novo nordisk", Дания).

Через 7 дней с начала антиоксидантной терапии исследовали поведение животных в "открытом поле" [4] по показателям локомоции, исследовательско-ориентировочной активности, груминга и дефекации, считающейся вегетативным эквивалентом тревоги у крыс [2]. Примененный подход позволяет получить интегральную характеристику аффективного статуса грызунов, активность которых в "открытом поле" формируется как равнодействующая двух противоположных тенденций — страха незнакомого пространства и мотивации к его исследованию [2].

По завершении тестирования крыс в "открытом поле” оценивали их способность к выработке условного рефлекса активного избегания (УРАИ). В работе использовали вариант УРАИ, связанный с формированием навыка "избегания плаванием" за одну попытку [2]. О качестве формирования УРАИ судили по кратности снижения латентного периода избегания через 24 ч после обучающей попытки.

Сразу после окончания этиологического исследования животных наркотизировали диэтиловым эфиром, декапитировали, получали кровь и извлекали головной мозг для последующего патогисто- логического изучения. Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически, с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта [3, 4]. Результаты выражали в единицах индексов окисления (ед. и. о.) — Е₂₃₂/Е₂₂₀ (относительное содержание диеновых конъюгантов; ДК) и Е₂₇₈/Е₂₂₀ (уровень кетодиенов и сопряженных трие- нов; КД и СТ). О состоянии антиокислительной защиты судили по содержанию а-токоферола (а- ТК) и церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови. Концентрацию а-ТК определяли с использованием реактива Эммери—Энгель и поправкой на оптическое поглощение каротинов [19]. Уровень ЦП регистрировали модифицированным методом Ревина [13]. Выраженность расстройств углеводного обмена оценивали по показателям гликемии натощак. Одновременно в сыворотке крови регистрировали концентрацию фруктозамина (ФА), отражающего интенсивность неферментного гликозилирования белков плазмы крови [17]. О состоянии липидного обмена судили по общему содержанию холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, а также по показателям липопротеидного распределения ХС.

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных компьютерных программ SPSS-13.0. Данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М ± т). О достоверности межгрупповых различий судили по критериям Манна—Уитни, Вальда— Вольфовица и Колмогорова—Смирнова. Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (r_s). Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости р = 0,05.

Результаты и их обсуждение

В результате проведенного исследования было установлено, что через 10 дней после введения аллоксана у крыс развивались выраженные расстройства поведения в "открытом поле". Это проявлялось заметным снижением показателей двигательной, ориентировочной и исследовательской активности у животных, получавших после индукции СД только инсулинотерапию (табл. 1). Одновременно наблюдалось нарастание параметров груминга и дефекации, отражающих развитие тревоги [2] при экспериментальном СД. Интенсивность анксио- генной дефекации отрицательно коррелировала с ориентировочной (r_s = -0,501; р = 0,007) и исследовательской активностью (г₅ = -0,425; р = 0,022) в объединенной выборке животных, получавших только инсулин после введения аллоксана. Это свидетельствует о том, что при аллоксановом диабете страх незнакомого пространства превалирует над мотивацией к его изучению. Нарушения поведения крыс в "открытом поле” сопровождались существенным уменьшением показателя качества формирования УРАИ (см. табл. 1), что отражает наличие СД-ассоциированного когнитивного дефицита.

Полученные данные позволяют считать, что моделирование аллоксанового диабета у крыс приводит к развитию церебральной дисфункции, гомологичной ДЭ человека. Результаты патоморфоло- гического исследования головного мозга животных иллюстрируют правомерность этого положения. Световая микроскопия церебральных срезов, окрашенных гематоксилином и эозином, позволила выявить тяжелые дистрофические изменения нейронов, явления глиоза, саттелитоза и нейронофа- гии на фоне периваскулярного отека в мозге крыс с экспериментальным СД. Установленные патоги- стологические изменения на фоне выраженной ги-

Таблица 1

Влияние 7-дневного курса введения антиоксидантов на поведение в "открытом поле" и формирование УРАИ у крыс с экспериментальным СД (Af ± т)

Группа

УРАИ

Интактный контроль (л = 10) Аллоксановый диабет (контроль; 1/2 ЭСТД (6,25 мг/кг; л = 12)

• ЭСТД (12,5 мг/кг; л = 10)
• ЭСТД (25 мг/кг; л = 12)

47,80 ± 1,64

= 11) 20,55 ± 1,07*

26,08 ± 2,59**

26,00 ± 1,45**

28,33 ± 1,44**

Интактный контроль (л = 10) Аллоксановый диабет (контроль; 1/2 ЭСТД (12,5 мл/кг; л = 13)

• ЭСТД (25 мл/кг; л = 13)
• ЭСТД (50 мл/кг; л = 13)

47,80 ± 3,01

= 12) 13,42 ± 1,53*

21,69 ± 1,82**

21,54 ± 1,67**

24,92 ± 1,87**

Интактный контроль (л = 10) Аллоксановый диабет (контроль; 1/2 ЭСТД (12,5 мг/кг; л = И)

• ЭСТД (25 мг/кг; л = 11)
• ЭСТД (50 мг/кг; л = 10)

47,80 ± 1,64

= 11) 20,55 ± 1,07*

28,64 ± 1,65**

27,55 ± 2,62**

27,40 ± 1,89**

Интактный контроль (л = 10) Аллоксановый диабет (контроль; 1/2 ЭСТД (25 мг/кг; л = 13)

• ЭСТД (50 мг/кг; л = 12)
• ЭСТД (100 мг/кг; л = 12)
• ± 3,01

1,53[1] [2]

1,91[3]

1,97**

= 12) 13,42 ±

25,69 ±

26,83 ±

30,25 ±

Эмоксипин

24,20 ±1,69 14,00 ± 1,18* 17,00 ± 1,41 17,10 ± 0,66

• ± 0,92**

Реамберин 24,40 ±1,19 6,75 ± 0,78* 14,85 ± 1,57** 14,38 ± 1,19** 15,08 ± 1,11**

Мексидол

24,20 ±1,69 14,00 ± 1,18* 19,45 ± 0,47** 17,36 ± 1,60 18,70 ± 1,28**

а-ЛК

24,40 ±1,19 6,75 ± 0,78*

17,23 ± 1,25** 17,17 ± 1,25**

1,66** 20,92 ± 0,96**

23,00 ± 1,27

13,36 ± 1,12*

16,42 ± 1,68

15,40 ± 0,97

17,92 ± 0,54**

22,30 ± 1,63

5,17 ± 1,20*

13,77 ± 1,29**

14,15 ± 1,56**

12,53 ± 1,20**

23,00 ± 1,27

13,36 ± 1,12*

18,45 ± 1,30**

17,91 ± 1,50**

18,50 ± 0,91**

22,30 ± 1,63

5,17 ± 1,20* 16,08 ± 1,26** 16,25 ± 0,99** 17,33 ± 1,41**

0,50 ±0,17

1,73 ± 0,27*

0,50 ± 0,15**

0,60 ± 0,16**

0,42 ± 0,15** 0,90 ± 0,28

1,42 ± 0,36*

1,00 ± 0,23**

0,85 ± 0,22**

0,85 ± 0,22** 0,50 ± 0,17

1,73 ± 0,27*

0,36 ± 0,15**

0,36 ± 0,15**

0,40 ± 0,16** 0,90 ± 0,28

1,42 ± 0,36*

0,46 ± 0,18**

0,42 ± 0,19**

0,58 ± 0,23**

0,30 ± 0,15

1,64 ± 0,31*

0,42 ± 0,19**

0,20 ± 0,13**

0,25 ± 0,13** 0,80 ± 0,20

• ± 0,36*

0,77 ± 0,20**

0,69 ± 0,21**

0,62 ± 0,18** 0,30 ± 0,15

1,64 ± 0,31*

0,36 ± 0,15**

0,36 ± 0,15**

0,30 ± 0,15** 0,80 ± 0,20

• ± 0,36*

0,85 ± 0,25**

0,58 ± 0,15**

0,67 ± 0,22**

3,28 ± 0,56

1,57 ± 0,10*

3,11 ± 0,30**

2,81 ± 0,38**

3,45 ± 0,42**

• ± 0,34

1,49 ± 0,14*

1,78 ± 0,20

2,27 ± 0,28**

1,93 ± 0,21 3,28 ± 0,56

1,57 ± 0,10*

3,14 ± 0,36**

3,00 ± 0,47**

3,09 ± 0,42**

• ± 0,34

1,49 ± 0,14*

• ± 0,51

2,79 ± 0,41**

4,72 ± 1,94**

пергликемии и дислипидемии (табл. 2) вполне укладываются в рамки представлений о морфологических признаках центральной ДН [20].

Отдельного обсуждения заслуживает вклад ПОЛ в развитие диабетогенных нарушений поведения животных. Несмотря на относительную стабильность показателей ПОЛ в отдельных сериях (табл. 3), в интегральной совокупности крыс, получавших только инсулинотерапию после индукции СД, отмечалось слабо выраженное, но достоверное нарастание уровня циркулирующих изопропанолраство- римых КД и СТ. Через 10 дней после введения аллоксана соответствующие величины индекса окисления возросли с 0,37 ± 0,02 в интактном контроле (и = 20) до 0,40 ±0,01 у животных с экспериментальным СД (л = 22; р = 0,004; критерий Вальда— Вольфовица). Важно добавить, что уровень гептан- растворимых ДК в сыворотке крови крыс с аллоксановым диабетом отрицательно коррелировал с показателями ориентировочной (r_s = -0,368; р = 0,046) и исследовательской (r_s = -0,396; р = 0,034) активности в "открытом поле". Выявленные корреляционные зависимости соответствуют представлениям о патогенетической роли продуктов ПОЛ в развитии нейропатического процесса при СД [16, 25].

Курсовое применение изученных антиоксидантов оказало выраженное корригирующее влияние на поведение крыс с аллоксановым диабетом в "открытом поле" (см. табл. 1). Прежде всего это касается реамберина и а-ЛК, 7-дневное введение которых привело к значимому увеличению двигательной, ориентировочной и исследовательской активности. Одновременно наблюдалось уменьшение анксиогенной дефекации и снижение показателя груминга. Отмеченные сдвиги были зарегистрированы при использовании всех изученных доз реамберина и а-ЛК. Курсовое применение реамберина и а-ЛК приводило также к коррекции когнитивного дефицита при экспериментальном СД. Наиболее ярко этот эффект проявился при использовании относительно высоких доз а-ЛК (ЭСТД и 2 ЭСТД), которые вызывали достоверное повышение качества формирования УРАИ. Реамберин оказывал такое действие лишь в одной дозе (ЭСТД).

Аналогичные эффекты развивались после недельного введения производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола). Вместе с тем производные 3-оксипиридина несколько уступали реамбе- рину и а-ЛК по способности корригировать поведение больных животных в "открытом поле". Лишь максимальная доза эмоксипина (2 ЭСТД) вызывала значимую коррекцию исследовательской и ориентировочной активности, а ЭСТД мексидола не

Таблица 2

Влияние 7-дневного курса введения антиоксидантов на показатели углеводного и липидного обмена у крыс с экспериментальным СД (М ± т)

Эмоксипин

Примечание. Содержание ФА представлено в расчете на 1 г альбумина сыворотки крови.

Таблица 3

Влияние 7-дневного курса введения антиоксидантов на показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты в сыворотке крови крыс с экспериментальным СД (М ± т)

Примечание. Содержание продуктов ПОЛ представлено в виде индексов окисления ДК — Е₂₃₂/Е₂₂₀; КД и СТ — Е₂₇₈/Е_2И; а-ТК — содержание токоферола в сыворотке крови; ЦП — сывороточная концентрация церулоплазмина; буквенные индексы "г" и "и" обозначают соответственно гептановую и изопропанольную фазы липидного экстракта.

оказал достоверного влияния на ориентировочную активность крыс с экспериментальным СД. Невзирая на это, производные 3-оксипиридина дали выраженный ноотропный эффект, проявившийся практически двукратным увеличением показателя качества формирования УРАИ (см. табл. 1). Такое действие было отмечено для всех доз 3-оксипири- диновых антиоксидантов. Важно подчеркнуть, что у животных, получавших эмоксипин и мексидол, средние показатели УРАИ вплотную приблизились к соответствующим значениям группы интактного контроля. Полученные данные хорошо согласуются с результатами клинических исследований, продемонстрировавших анксиолитическое, тимоана- лептическое и ноотропное действие производных 3-оксипиридина у больных СД [7, 8, 11].

Не меньшего внимания заслуживает влияние эмоксипина и мексидола на показатели углеводного обмена. Оба производных 3-оксипиридина во всех изученных дозах достоверно корригировали гипергликемию при аллоксановом диабете (см. табл. 2). Реамберин и а-ЛК продемонстрировали заметные тенденции аналогичной направленности, но не вызвали достоверной коррекции углеводного обмена ни в одном из режимов дозирования. Наиболее выраженное нормализующее влияние на углеводный обмен оказал мексидол, который явился единственным препаратом, достоверно снизившим концентрацию ФА в сыворотке крови крыс с экспериментальным СД. Данный эффект проявлялся только при использовании минимальной дозы (1/2 ЭСТД) мексидола. Данные о корригирующем влиянии производных 3-оксипиридина на углеводный обмен при аллоксановом диабете противоречат результатам клинического исследования, продемонстрировавшего тенденцию к гипергликеми- зирующему действию эмоксипина у больных СД [9]. В основе этого противоречия может лежать закономерность, характеризующая фазность показателей компенсации СД при использовании трициклических антидепрессантов [15]. Применение данных тимоаналептиков в комплексном лечении больных СД приводит к первоначальному ухудшению компенсации заболевания с последующей нормализацией углеводного обмена, которая по срокам совпадает с развитием антидепрессивного эффекта. Не исключено, что тимоаналептический эффект курсового лечения эмоксипином [11] компенсирует его неблагоприятное влияние на углеводный обмен и способствует коррекции гипергликемии при аллоксановом диабете. Правомерность предположения о транзиторном гипергликемизи- рующем эффекте эмоксипина иллюстрируется достоверным увеличением уровня ФА на фоне значимого снижения гликемии в результате 7-дневного применения этого производного 3-оксипиридина в максимальной дозе (см. табл. 2). При этом следует подчеркнуть, что в клинической практике содержание циркулирующего ФА считается интегральной характеристикой компенсации углеводного обмена на протяжении 3 нед [17].

Помимо благоприятного влияния на углеводный обмен, производные 3-оксипиридина уменьшали выраженность дислипидемических расстройств при аллоксановом диабете. В первую очередь это проявилось снижением содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), на долю которого приходится большая часть ХС сыворотки крови крыс (см. табл. 2). Все изученные дозы эмоксипина и мексидола достоверно уменьшали уровень ХС ЛПВП (см. табл. 2). Однако наиболее выраженное гиполипидемиче- ское действие было характерно для минимальных доз (1/2 ЭСТД) обоих производных 3-оксипириди- на. Курсовое применение 1/2 ЭСТД эмоксипина и мексидола привело не только к уменьшению концентрации ХС ЛПВП, но и к достоверному снижению ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ОХС и ТГ в сыворотке крови животных с экспериментальным СД. В отличие от эмоксипина мексидол достоверно уменьшал уровень ОХС и ХС ЛПОНП как в минимальной, так и в максимальной дозе (2 ЭСТД).

Реамберин и а-ЛК значительно уступали производным 3-оксипиридина по гиполипидемическому действию в условиях аллоксанового диабета. Лишь максимальные дозы (2 ЭСТД) а-ЛК и реамберина достоверно снизили уровень ХС ЛПОНП, но никак не повлияли на концентрации ОХС и ТТ в сыворотке крови больных животных (см. табл. 2). Более того, курсовое применение ЭСТД реамберина привело к значимому нарастанию триглицериде- мии и содержания ХС ЛПВП. Этот эффект согласуется с результатами клинического исследования [9], продемонстрировавшего усугубление дислипидемических расстройств в результате включения реамберина в схему комплексной терапии СД. Справедливости ради необходимо отметить, что реамберин оказался единственным антиоксидантом, достоверно снизившим уровень ХС ЛПНП (см. табл. 2). Данное производное янтарной кислоты оказало такое действие лишь в минимальной дозе (1/2 ЭСТД), которая одновременно вызвала слабовыраженное, но достоверное нарастание сывороточной концентрации ХС ЛПВП. Разнонаправленные сдвиги содержания ХС во фракциях ЛПНП и ЛПВП под действием минимальной дозы реамберина никак не отразились на уровне ОХС. Курсовое применение относительно низких доз а- ЛК (1/2 ЭСТД и ЭСТД) вызвало слабовыраженные разнонаправленные сдвиги показателя ХС ЛПВП, но не повлияло на уровень ОХС.

Несмотря на заметную гиполипидемическую активность, производные 3-оксипиридина оказывали слабовыраженное влияние на уровень продуктов липидной пероксидации. Лишь единичные дозы эмоксипина и мексидола снижали содержание изопропанолрастворимых ДК в крови животных с экспериментальным СД (см. табл. 3). Это касается курсового применения минимальной дозы (1/2 ЭСТД) эмоксипина и максимальной дозы мексидола (2 ЭСТД). Необходимо добавить, что недельный курс 3-оксипиридиновых антиоксидантов вызвал отчетливое нарастание некоторых категорий липопероксидов в сыворотке крови крыс с аллоксановым диабетом. Прежде всего ЭСТД эмоксипина вызвал увеличение уровня как гептан-, так и изопропанолрастворимых ДК. Применение 1/2 ЭСТД эмоксипина привело к нарастанию показателя только гептанрастворимых ДК. 7-дневное введение ЭСТД мексидола привело к слабо выраженному, но статистически значимому повышению уровня изопропанолрастворимых ДК. Не исключено, что увеличение содержания продуктов ПОЛ под действием относительно низких доз производных 3-оксипиридина развивается вследствие оптимального повышения бодрствования, обеспечивающего улучшение когнитивных функций больных животных. Подобная связь между интенсивностью ПОЛ и интеллектуальными возможностями была продемонстрирована у человека [5]. В связи с этим необходимо отметить повышение качества формирования УРАИ при введении всех доз 3-ок- сипиридинов (см. табл. 1), в том числе доз, оказавших прооксидантное действие in vivo (см. табл. 3). Стоит добавить, что "прооксидантные" дозировки эмоксипина и мексидола вызывали неполную коррекцию СД-индуцированных расстройств ориентировочной и исследовательской активности в "открытом поле" (см. табл. 1). Скорее всего, это является результатом неполного устранения астенических расстройств у больных животных. Аналогичная ситуация описана в клиническом исследовании [10], результаты которого продемонстрировали нарастание индекса невербального интеллекта (IQ) по мере увеличения депрессивной "утомляемости" у больных СД. При этом и IQ, и "утомляемость" положительно коррелировали с содержанием продуктов ПОЛ в крови.

Реамберин и а-ЛК в отличие от эмоксипина и мексидола оказывали однонаправленное влияние на уровень циркулирующих продуктов ПОЛ. Как видно (см. табл. 3), семидневное применение реамберина и а-ЛК во всех изученных дозах привело к достоверному снижению содержания изопропанолрастворимых липопероксидов. Кроме того, курсовое введение минимальной дозы (1/2 ЭСТД) реамберина вызвало значимое уменьшение уровня гептанрастворимых КД и СТ. Ни одно из изученных лекарственных средств не вызвало значимых изменений содержания ЦП и а-ТК в крови крыс с экспериментальным СД (см. табл. 3).

Выраженное антиоксидантное действие а-ЛК и реамберина не обеспечивало их преимущества над эмоксипином и мексидолом по влиянию на гликемию, липидемию, поведение в "открытом поле" и формирование УРАИ у животных с экспериментальным СД (см. табл. 1, 2). По-видимому, антиоксидантная активность изученных лекарственных средств является значимым, но не единственным механизмом их позитивного влияния на метаболизм и функциональное состояние головного мозга при аллоксановом диабете. Не исключено, что антиагрегантное, ангиопротекторное и антигипокси- ческое действия антиоксидантов [18] вносят наиболее существенный вклад в реализацию их терапевтического эффекта при СД. Правомерность этого положения иллюстрируется наибольшей результативностью экспериментальной терапии производными 3-оксипиридина, которые позиционируются в регистре лекарственных средств России как антигипоксанты и антиоксиданты, анксиолитики, ноотропы, антиагреганты, ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции. Полученные данные позволяют прийти к выводу о параллельном корригирующем влиянии производных 3-оксипиридина на проявления церебральной дисфункции и нарушения углеводного и липидного обмена при аллоксановом диабете.

Следует подчеркнуть, что отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не уступают а-ЛК по эффективности экспериментальной терапии расстройств поведения и условнорефлекторного обучения при аллоксановом диабете. Оптимальное сочетание позитивных метаболических и психотропных эффектов отмечается для мексидола, являющегося одновременно производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, а также оказывающего официально признанное анксиолитическое и ноотропное действие [18].

В целом результаты проведенного исследования и ранее полученные клинические данные [7—9, 11] свидетельствуют о целесообразности включения отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схему комплексного лечения поздних нейропатических осложнений СД. Подобное расширение существующих стандартов терапии позволит рассчитывать на нормализацию аффективного статуса, сопутствующее улучшение когнитивных функций и дополнительную коррекцию нарушений углеводного и липидного обмена.

Выводы

1. Развитие гипергликемии, дислипидемии и усиление липидной пероксидации при аллоксановом диабете у крыс сопровождается уменьшением исследовательско-ориентировочной активности животных в "открытом поле" и снижением их способности к условнорефлекторному обучению.
2. Семидневное введение а-ЛК и оригинальных отечественных антиоксидантов (эмоксипина, реамберина и мексидола) крысам с аллоксановым диабетом нормализует поведение больных животных в "открытом поле" и повышает качество их условнорефлекторного обучения.
3. Эмоксипин, реамберин и мексидол не уступают а-ЛК по эффективности экспериментальной терапии расстройств поведения и условнорефлекторного обучения при аллоксановом диабете.
4. Эмоксипин и мексидол оказывают одновременное корригирующее действие на изученные проявления церебральной дисфункции, гипергликемию и дислипидемию при аллоксановом диабете.
5. Мексидол характеризуется наилучшим сочетанием позитивных метаболических и психотропных эффектов при экспериментальном СД.

Примечание. В таблице даны результаты регистрации актов поведенческой активности, полученные в течение 10-минутного наблюдения за животными в "открытом поле"; показатель анксиогенной дефекации представлен числом фекальных болюсов, показатель УРАИ — кратностью снижения латентного периода избегания через 24 ч после обучающей попытки; здесь и в табл. 2 и 3

[2] — Р < 0,05 по сравнению с интактным контролем; **—/>< 0,05 по сравнению с контрольной группой крыс с аллоксановым диа

бетом; значимость межгрупповых различий оценивали с помощью непараметрических критериев Манна—Уитни, Вальда—Вольфовица, Колмогорова—Смирнова.