Антитела к тиреоидным гормонам при ревматоидном артрите

Метаболические и дегенеративные изменения соединительной ткани во многом определяют патогенез и клиническую картину различных болезней. Значительную долю среди патологии суставов, опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани составляют ревматические заболевания, наиболее распространенным из которых является ревматоидный артрит (РА). Им страдают 0,5—1% населения планеты, что составляет около 63 млн пациентов. В Российской Федерации 38,2% от всего количества инвалидов по болезням костно-мышечной системы приходится на РА [17].

В настоящее время РА рассматривается как хроническое системное воспалительное заболевание, приводящее к поражению не только суставов и околосуставных тканей, но и вегетативной и центральной нервных систем, эндокринной системы, с возможным нарушением их взаимосвязи, которое приводит к дополнительному осложнению течения основного заболевания [10].

Клиницистам известны частые проявления патологии функции эндокринных желез у больных РА в виде зоба, гипотиреоза, хронической надпочечниковой недостаточности и др. Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) повышают активность метаболических процессов, стимулируют липогенез, усиливают поглощение глюкозы жировой и мышечной тканью, активизируют глюконеогенез и гликогенолиз [19]. Тиреоидные гормоны (трийод- тиронин — Т₃, тироксин — Т₄) усиливают как резорбцию, так и синтез костной ткани, выработку гликозаминогликанов и протеогликанов в соединительной ткани. Увеличение их количества в организме ведет к ускорению метаболизма костной ткани за счет роста числа и активности остеокластов, а также стимулирует остеобластическую функцию, что выражается в повышении в крови маркеров костеобразования [1, 11, 20]. При недостатке тиреоидных гормонов повышается активность аденилатциклазы в синовиальных оболочках, что увеличивает продукцию гиалуроновой кислоты фибробластами, приводя к накоплению синовиальной жидкости в суставах, и вызывает клинические проявления синовита [20, 22].

Метод иммуноферментного анализа (ИФА), используемый для определения уровня антител к ЩЖ, является быстрым, достаточно чувствительным и вполне надежным методом диагностики ее аутоиммунного поражения. В клинической практике принято исследовать антитела непосредственно к ткани ЩЖ — рецептору ТТГ и антитела к тиреопероксидазе [25, 26].

Аутоантитела к гормонам ЩЖ (ТНААЬ), направленные специфически против Т₃ и Т₄, встречаются реже. Они известны с 1956 г., когда J. Robbins и соавт. [27] впервые описали наличие ^-связываемого у-глобулина в случае папиллярной аденокарциномы ЩЖ, которую лечили йодом. S. Sakata, М. Matsuda, Т. Ogava и соавт. [2, 9, 21, 28] также изучали антитела к тиреоидным гормонам, и сделали вывод, что преобладание аутоантител (анти-Т₃ и анти-Т₄) у большинства населения не типично, но их наличие может повышаться у пациентов с ги- по-, гиперфункцией ЩЖ и при аутоиммунных заболеваниях, не связанных с патологией ЩЖ. По заключениям D. Thomas и соавт. [29, 32], даже в случаях отсутствия каких-либо клинических или биохимических изменений со стороны ЩЖ, наличие этих антител, тем не менее, отражает ранние стадии патологического процесса.

В доступной литературе достаточно мало сведений о процессах антителообразования к тиреоидным гормонам при ревматических заболеваниях. Поэтому, предположив, что определение антител непосредственно к тиреоидным гормонам может являться тестом для диагностики аутоиммунного поражения ЩЖ, возникла необходимость в изучении возможности их определения, а также их роли и влияния на тиреоидную функцию у больных РА.

Цель данной работы — изучение функциональной активности ЩЖ при РА и выявление особенностей антителогенеза к Т₃ и Т₄ у больных РА в зависимости от активности и системных проявлений основного заболевания.

Материалы и методы

Обследованы 75 больных РА (61 (81,4%) женщина и 14 (18,6%) мужчин) в возрасте 25—78 лет, находившихся на стационарном лечении в Клинической больнице № 25 Волгограда. Из них 35 (46,6%) женщин и 11 (14,6%) мужчин относились к социально-активному населению, т. е. находились в возрастных группах до 55 и 60 лет соответственно. Таким образом, значительная (45 (60%)) часть больных РА) принадлежала к трудоспособному возрасту. Средний возраст пациентов составил 54,1 ± 11,6 года. Средняя продолжительность заболевания — 9,47 ± 8,83 года.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц — доноров областной станции переливания крови в возрасте от 24 до 56 лет (22 женщины и 11 мужчин), прошедших предварительное медицинское обследование.

Диагноз РА ставили на основании тщательного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных в соответствии с рабочей классификацией и номенклатурой ревматических заболеваний, рекомендованной III Всесоюзным съездом ревматологов, и согласно системе диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации (1987 г.). Активность ревматического процесса оценивали на основании клинических данных, иммунобиохимических показателей и индекса DAS 28 (Disease Activity Score).

В ходе наблюдения проводили: сбор жалоб и анамнеза, осмотр, физикальное исследование и комплекс общелабораторных тестов, выполняли иммунологические анализы. Методом ИФА определяли количество ТТГ, свободного Т₄ (св. Т₄), общего Т₃ ("Алкор-Био", Санкт-Петербург) и свободного Т₃ (св. Т₃) (ЗАО "НВО Иммунотех", Москва), антител к ТПО и ТГ (ООО "ХЕМА-МЕДИКА", Москва). По показаниям проводили инструментальные исследования: ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки и суставов, УЗИ сердца, органов брюшной полости и ЩЖ. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Международной медицинской ассоциации и рекомендациями по этике биомедицинских исследований [31].

Суставная форма РА отмечалась у 45 (60%) человек, причем 23 (51%) из них имели полисустав- ную форму заболевания. Системные проявления РА отмечены у 30 (40%) пациентов. Среди больных РА признаки тиреоидной патологии обнаружены в 11 (14,6%) случаях. Из них диффузно-токсический зоб (ДТЗ) с тиреотоксикозом наблюдался у 4 человек, первичный гипотиреоз (повышен уровень ТТГ) — у 2, повышение уровня антител к ТПО и ТГ — у 5 пациентов.

При определении содержания антител к Т₃ (ан- ти-Т₃) и Т₄ (анти-Т₄) в сыворотке крови методом твердофазного ИФА использовали иммобилизированные гранулированные антигенные препараты с магнитными свойствами в модификации Т. П. Гон- таря и соавт. [5, 6] с получением растворимых форм гормонов Т₃ и Т₄ (из коммерческих препаратов "Berlin-Chemie", Германия). Результаты выражали в единицах оптической плотности (ед. опт. пл.) и считали положительными при превышении более чем на 2ст величин экстинции контрольной группы.

Полученные данные анализировали с использованием статистической программы "Statistica 6.0" (StatSoft, США). Данные представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (ст), также использовался расчет медианы (Me) и 25% и 75% процентилей, если распределение показателя отличалось от нормального. Статистический анализ провели с использованием теста х² Для качественных данных, /-критерия Стьюдента и критерия Манна—Уитни. Для оценки зависимости между количественными признаками использовали коэффициент корреляции Спирмена. Критический уровень значимости различий принимали равным 0,05.

Рис. 1. Количество антител к трийодтиронину (ось ординат) у больных РА и здоровых лиц (ось абсцисс).

Результаты и их обсуждение

По полученным данным определения количества антител к тиреоидным гормонам Т₃ и Т₄ установлено, что большинство пациентов с РА по сравнению с контрольной группой имели повышенный их титр: анти-Т₃ — 0,143 ± 0,03 ед. опт. пл (у здоровых лиц 0,028 ± 0,008 ед. опт. пл.) (рис. 1) и ан- ти-Т₄ — 0,146 ± 0,05 ед. опт. пл. (у здоровых лиц 0,034 ± 0,008 ед. опт. пл.) (рис. 2). Достаточно высокая частота выявления анти-Т₃ (39%) и анти-Т₄ (45%) у больных РА побудила нас к детальному исследованию процессов аутоантителообразования к тиреоидным гормонам в зависимости от активности и формы РА.

Активность патологического процесса при РА оценивали на основании клинических данных, им- мунобиохимических показателей, а также комбинированного индекса активности Disease Activity Score — DAS 28, рекомендованного Американской ассоциацией ревматологов к использованию при проведении исследований и клинических испытаний у больных РА (1987 г.). Значения индекса DAS 28, составляющие 3,2 и меньше, соответствующие I степени активности РА, выявлены у 20 (26,7%)

Рис. 2. Количество антител к тироксину (ось ординат) у больных РА и здоровых лиц (ось абсцисс).

человек, DAS 28 свыше 3,2 до 5,1 (II степень активности) — у 42 (41,3%) и DAS 28 больше 5,1 (III степень) — у 23 (32%) пациентов.

При повышении активности патологического процесса отмечался рост св. Т₄ и снижение св. Т₃ в сыворотке крови больных РА, т. е. наблюдалась картина дисбаланса тиреоидных гормонов. Нами была выявлена достоверная корреляция между уровнем св. Т₄ и активностью РА (г, = 0,26, р = 0,029) и обратная корреляционная связь между количеством св. Т₃ и активностью патологического процесса при ревматоидном артрите и составила (г, - 0,25, р = 0,03). Содержание анти-Т₄ и анти-Т₃ у больных с РА было достоверно выше, чем в группе здоровых лиц (р < 0,001), и прогрессировало при повышении степени активности заболевания: коэффициент корреляции уровней анти-Т₄ с активностью патологического процесса r_s составил 0,32 (р = 0,023), и для анти-Т₃ и активности РА r_s = 0,24 (р = 0,049) (табл. 1).

При высокой активности РА концентрации свободного тироксина были выше аналогичных показателей при минимальной и умеренной активности заболевания, а концентрации свободного трийод- тиронина — ниже. При максимальной активности РА обнаружена корреляция между концентрацией свободного тироксина и уровнем АТ к нему (г, = 0,6, р < 0,05) и концентрацией свободного трийодтиронина и уровнем АТ к нему (г, = 0,3, р < 0,05).

Для выявления связи между формой заболевания, количеством тиреоидных гормонов и антител к ним у больных РА были сформированы 3 группы:

Таблица 1 Содержание тиреоидных гормонов и антител к ним в зависимости от активности РА (Л/ ± с)

1-я группа — здоровые лица, 2-я — больные с суставной формой РА и 3-я группа — пациенты с системной формой РА (табл. 2). Пациенты с системной формой РА и нарушением функции ЩЖ (п = 6), не были включены в анализ. Максимальные показатели св.Т₄, антител к Т₃ и Т₄ и минимальный уровень св. Т₃ отмечались в 3-й группе больных РА, особенно при высокой активности патологического процесса.

Отмеченное нами эутиреоидное состояние у больных РА без сопутствующей тиреоидной патологии качественно отличается от такового у здоровых лиц, так как при данной патологии на фоне эу- тиреоза развивается синдром низкого уровня Т₃ (low Т₃) [15]. Считается, что Low Т₃ возникает в качестве общего ответа организма как компенсаторная реакция и отражает адаптивные реакции обмена и экономию энергии в условиях хронического воспалительного процесса. Кроме того, нами отмечен сдвиг соотношения уровней св. Т₃ и св. Т₄ при РА, который, возможно, связан с изменениями метаболизма тиреоидных гормонов в периферических тканях, снижением чувствительности рецепторов к ним в клетках и тканях-мишенях, а также уменьшением активности Т₄-дейодаз [3, 13, 14], что приводит к снижению уровня Т₃ в сыворотке, повышению содержания реверсивного Т₃ и часто сочетается с увеличением количества Т₄. При повышении активности РА происходит усиление распада белков, что приводит к более быстрому накоплению свободных форм гормонов в крови [7, 17], и, возможно, более интенсивному образованию аутоантител к ним уже на ранних стадиях заболевания. По данным литературы, тиреоидные гормоны принимают участие в процессах иммуногенеза и антите- лообразования, поэтому патология ЩЖ может являться фактором, способствующим хроническому течению РА [15].

При вовлечении ЩЖ в течение РА происходит усиление патологического процесса, утяжеление его течения. Избыток тиреоидных гормонов приводит к нарушению процессов формирования общего адаптационного синдрома, больные становятся торпидны к любой терапии. Состояние улучшается при постепенном снижении функциональной активности ЩЖ на фоне лечения [18]. С другой стороны, это можно объяснить тем, что кроме аутоиммунных механизмов, в повреждении ЩЖ важную роль играет непосредственное влияние противовоспалительных цитокинов, которые могут усиливать иммунные реакции и дополнительно стимулировать продукцию гормонов ЩЖ [8, 23, 24, 30]. ЩЖ экспрессирует интерлейкины, когда подвергается воздействию циркулирующих иммунных комплексов (которые при РА образуются в избыточном количестве), а цитокины в свою очередь, стимулируют пролиферацию фибробластов, избыточную выработку коллагена и гликозаминогликанов, приводящую к сужению суставной щели, образованию костных выростов и снижению функциональной активности сустава [4, 12].

Выводы

1. В сыворотке крови значительной части больных РА обнаружены антитела к тиреоидным гормонам (в 45% — анти-Т₄ и в 39% — анти-Т₃), содержание которых зависит от активности патологического процесса.
2. Выявленные достоверное снижение уровня Т₃ и тенденция к нарастанию Т₄, пропорциональны повышению активности РА, что следует рассматривать как синдром "низкого Т₃" при данном заболевании.
3. Показатели антител к тиреоидным гормонам могут быть использованы в качестве дополнительного теста для характеристики активности РА наряду с традиционными клинико-лабораторными показателями.