Preview

Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани

https://doi.org/10.14341/probl200955144-50

Полный текст:

Аннотация

В последние годы активно обсуждается самостоятельная роль жировой ткани в патогенезе ожирения и связанных с ним осложнений. Жировая ткань также является ключевым фактором в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности. Среди адипокинов, секретируемых жировой тканью и влияющих на развитие инсулинорезистентности и метаболических нарушений, наиболее изучены лептин, адипонектин, резистин, висфатин. Этим адипокинам посвящен настоящий обзор.

Для цитирования:


Косыгина А.В., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани. Проблемы Эндокринологии. 2009;55(1):44-50. https://doi.org/10.14341/probl200955144-50

For citation:


Kosygina A.V., Vasyukova O.V. New evidence for the pathogenesis of obesity: adipokines are adipose tissue hormone. Problems of Endocrinology. 2009;55(1):44-50. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955144-50

Лептин — гормон жировой ткани, открытый в 1994 г. американскими исследователями Y. Zhang, R. Proenca и соавт. [1]. Синтез лептина контролируется геном лептина — LEP. Лептин вырабатывается адипоцитами пропорционально массе жировой ткани [2, 3], причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо [4—6]. Стимулируют секрецию лептина фактор некроза опухолей-а (ФНОа), инсулин, глюкокортикоиды, эстрогены, интерлейкин-1. Тормозят секрецию лептина катехоламины, андрогены, свободные жирные кислоты, гормон роста, тиреоидные гормоны, агонисты активируемого пролифератором пероксисом рецептора-у, а также переедание и высокожировая диета. В крови лептин циркулирует как в свободном, так и в связанном с белками состоянии. Рецепторы лептина относятся к классу цитокиновых типа 1. Форма рецептора лептина, содержащая длинный внутриклеточный домен, локализуется преимущественно в гипоталамусе и лишь отчасти — в периферических тканях, в том числе жировой [7—9]. Считается, что связывание лептина именно с этой формой рецептора изменяет экспрессию многих гипоталамических нейропептидов [8, 10—13], способствуя снижению потребления пищи и, соответственно, массы тела.

Через стимуляцию активности симпатической нервной системы лептин также может снижать потребление энергии и увеличивать ее расход. Однако установлено, что лептиновый путь регуляции энергетического гомеостаза не зависит от серотонинового пути [14—16]. Таким образом, в организме человека система, регулирующая энергетический гомеостаз, включает дублирующие друг друга механизмы.

Лептин снижает аппетит и потребление пищи, повышает расход энергии, изменяет метаболизм жиров и глюкозы. Предполагается, что функция лептина в регуляции энергетического баланса как сигнала "адипостата" направлена в большей степени на предотвращение снижения энергетических запасов в организме, чем их увеличения, и, таким образом, предотвращение развития ожирения. Опубликованы данные, свидетельствующие об ау- то/паракринном влиянии лептина на метаболическую активность адипоцитов: тормозящем в отношении липогенеза и стимулирующем в отношении липолиза [17].

Важнейшей функцией лептина является его ан- тистеатогенное действие. Воздействуя на активность АМФ-киназы, он способствует увеличению окисления жирных кислот в мышцах и тем самым снижению содержания интрамиоцеллюлярных липидов и улучшению чувствительности к инсулину. Предполагается, что подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкозотоксичности, лентин регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липоток- сикоза.

В ряде исследований показано, что лептин тормозит транскрипцию гена инсулина и его секрецию. Влияние лептина на секрецию инсулина может также опосредоваться через симпатическую нервную систему. С другой стороны, длительные инфузии инсулина или увеличение его содержания выше физиологического сопровождаются повышением уровня лептина [18—21].

Наиболее ярким примером роли лептина в контроле массы тела и энергетического гомеостаза является моногенная модель ожирения при врожденном дефиците лептина. В 1997 г. С. Montague и соавт. [22] описали двух детей с выраженным ожирением и неопределяемым уровнем лептина в сыворотке. Дети были от близкородственного брака, из Пакистана, и имели гомозиготную мутацию (AG133) гена лептина (LEP), которая нарушала синтез белка [22]. На сегодняшний день опубликованы данные о 12 пациентах с врожденным дефицитом лептина вследствие мутации гена LEP, из них 3 пациента — взрослые [22—24]. Дети с врожденным дефицитом лептина имеют нормальную массу при рождении, но уже в течение первых месяцев жизни у них отмечается повышенный аппетит, что приводит к катастрофически быстрому набору избыточной массы. Для них характерны полифагия с проявлением агрессии при попытке ограничения питания и ранняя выраженная гипер- инсулинемия, сопровождающаяся развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2) нередко на 3—4-й декаде жизни [25]. Клинически ожирение равномерное, с преимущественным развитием подкожно-жировой клетчатки; умственное развитие детей не нарушено. Врожденный дефицит лептина сочетается с гипогонадотропным гипогонадизмом и вторичным гипотиреозом, требующим у части пациентов заместительной терапии левотироксином. Экспериментальные исследования предполагают важную роль лептина в синтезе и секреции тиреотропного гормона [26, 27].

Дети с дефицитом лептина имеют нормальные показатели линейного роста и уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Однако гипого- надотропный гипогонадизм сопровождается отсутствием пубертатного ускорения роста, поэтому конечный рост этих пациентов ниже популяционного [25]. Еще одной особенностью врожденного дефицита лептина является наличие выраженного Т- клеточного иммунодефицита, что клинически проявляется частыми инфекционными заболеваниями с высоким риском смертности [28].

Уникальность данного генетического дефекта — возможность эффективного лечения: подкожное введение рекомбинантного человеческого лептина приводит к выраженному уменьшению полифагии уже на 3-й день лечения, нормализует исходно низкий уровень основного обмена, и, в конечном итоге, наблюдается стойкое снижение массы тела с достоверным уменьшением массы свободного жира [25, 29, 30]. Через 1 мес лечения исследователи отмечали нормализацию тиреоидных гормонов с полной отменой заместительной терапии. Кроме того, лечение рекомбинантным лептином сопровождалось самостоятельной индукцией пубертатного развития как у взрослых, так и у подростков и не вызывало преждевременного полового развития у детей допубертатного возраста [29].

Вместе с тем у большинства лиц с ожирением имеются повышенный уровень лептина в крови и "лептинорезистентность". В настоящее время точные механизмы лептинорезистентности при ожирении не известны, но предполагают, что она связана с нарушением передачи сигнала лептина (например, мутации лептино-меланокортинового пути) или его прохождения через гематоэнцефалический барьер [31].

Адипонектин был идентифицирован четырьмя независимыми группами исследователей в 1995 и 1996 гг., использовавших различные методы его выделения, поэтому ему были даны различные названия: apMl (Adipose Most abundant Gene transcript 1), АсгрЗО (adipocyte complement related protein), adipoQ и GBP28 (gelatine binding protein 28) [32-35].

Адипонектин — белок с мол. массой 30 KDa, продукт гена ADIPOQ (3q27), обладающий высоким сродством к коллагену VIII и X типов и Clq компоненту комплемента [32—35]. Четвертичная структура глобулярного домена имеет значительное сходство с ФНОа [36]. Адипонектин экспрессируется зрелыми адипоцитами, преимущественно подкожной жировой ткани [37].

В крови адипонектин циркулирует в виде нескольких изоформ (тример, гексамер, мультимер); при этом наибольшей биологической активностью обладает именно высокомолекулярная форма адипонектина [36]. Содержание циркулирующего адипонектина в кровотоке значительно — около 10— 16 мкг/мл, что составляет 0,1% от общего количества белка сыворотки [38].

В настоящее время идентифицированы рецепторы адипонектина — AdipoR 1 и 2 [39]. Они содержат 7 трансмембранных доменов, но структурно и функционально отличаются от G-протеинсвя- занных рецепторов. AdipoRl экспрессируется преимущественно в мышцах и функционирует как высокоаффинный рецептор для глобулярной формы адипонектина и низкоаффинный для длинной молекулы. AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени и функционирует как среднеаффинный рецептор для обеих форм адипонектина. Таким образом, биологические эффекты адипонектина зависят не только от его концентрации и изоформ, но и от уровня экспрессии его рецепторов.

По основному метаболическому эффекту адипонектин можно охарактеризовать как "инсулино- сенситайзер" [36, 40].

Известно, что в печени адипонектин повышает чувствительность к инсулину — как непосредственно через рецептор инсулина, так и опосредованно, снижая выброс неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и глюконеогенез и повышая окисление жирных кислот. В мышцах адипонектин стимулирует утилизацию глюкозы и окисление жирных кислот [41]. Эти эффекты опосредованы повышением фосфориляции рецептора инсулина, активацией рецепторов PPARa и АМФ-про- теинкиназы в печени, мышечной и жировой ткани, ингибированием ядерного фактора кВ (NF кВ) [36, 40].

В эксперименте у грызунов с дефицитом адипонектина (ADIPOQ-/-) развивались такие нарушения, как инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия и гипертензия [42—44].

Уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), причем снижение его уровня наиболее значимо при преобладании висцерального компонента жировой ткани [39].

Вместе с тем, согласно клиническим исследованиям, лица с нарушениями углеводного обмена (СД2) имеют статистически значимо более низкие концентрации адипонектина сыворотки, чем пациенты с нормогликемией при равной степени ожирения, оцененной по И МТ [45, 46]. В исследовании С. Weyer и соавт. [47] было показано, что концентрации адипонектина в сыворотке у индейцев Пима, отличающихся высокой заболеваемостью СД2, в среднем ниже, чем в европеоидной популяции, и положительно коррелируют с уровнем чувствительности к инсулину, оцененным клэмп-тес- том. В этом же исследовании было продемонстрировано, что те пациенты, которые изначально имели более высокие показатели адипонектинемии, в дальнейшем реже страдали СД2, что также может свидетельствовать о возможной протективной роли адипонектина в развитии нарушений углеводного обмена [48, 49].

Не менее важный метаболический эффект адипонектина — его ангиопротекторное и антиатеро- генное действие. В пределах стенки сосуда адипонектин ингибирует адгезию моноцитов, снижая экспрессию адгезивных молекул, ингибирует трансформацию макрофагов в пенные клетки и снижает сосудистую пролиферацию в ответ на ростовые факторы [50, 51]. Так, у адипонектин-нока- утных мышей толщина интимы через 3 нед после повреждения сосудистой стенки была значительно больше, чем у дикого типа мышей [52], и напротив, трансгенная гиперэкспрессия адипонектина у экспериментальных мышей препятствует гиперпролиферации интимы и формированию атеросклеротических бляшек [53]. Кроме этого, адипонектин стимулирует продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках и стимулирует ангиогенез [54].

В исследовании С. Zoccali и соавт. [55] было показано, что у людей с "высоконормальным" содержанием адипонектина в сыворотке отмечается более низкий уровень смертности, связанной с сердечно-сосудистой патологией. N. Ouchi и соавт. [50] в многолетнем исследовании продемонстрировали, что у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС) концентрация адипонектина значительно ниже, чем в группе контроля, сопоставимой по ИМТ и возрасту. Исследование 2004 г. в США, включившее 18 тыс. пациентов, доказало, что низкий уровень адипонектина является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда [56]. В работе Y. Iwashima и соавт. [57], изучавших роль адипонектина в развитии гипертензии, у лиц с высоким артериальным давлением были выявлены значительно более низкие уровни адипонектина, чем в группе контроля, и при проведении мульти- вариационного регрессионного анализа, учитывавшего такие показатели, как возраст, ИМТ, уровень триглицеридов и уровень инсулинорезистентности, оцененный при помощи индекса НОМА, было показано, что низкий уровень адипонектина — независимый предиктор развития артериальной гипертензии.

В популяционном исследовании, проведенном в Японии, было продемонстрировано, что риск развития ИБС и других метаболических нарушений выше у пациентов с уровнем адипонектина плазмы ниже 4 мкг/мл. Большинство современных авторов называют это состояние "гипоадипонектинемией" [58]. Причины гипоадипонектинемии могут быть врожденными, связанными с мутациями гена адипонектина (первичная гипоадипонектинемия), и приобретенными — вследствие ожирения (вторичная гипоадипонектинемия).

К настоящему моменту обнаружено несколько клинически значимых полиморфизмов в гене адипонектина. Один из таких полиморфизмов — SNP276 — ассоциирован с низким уровнем адипонектина сыворотки, ожирением, инсулинорези- стентностью и предрасположенностью к развитию СД2 [59]. Другой полиморфизм — SNP164 — также связан со значительной гипоадипонектинемией, инсулинорезистентностью и развитием артериальной гипертензии [57]. Также описаны несколько мутаций гена ADIPOQ, из которых клиническое значение имеют мутации Argl 12Cis и Не 164Thr, которые сопровождаются неспособностью молекул адипонектина объединяться в тримеры, что приводит к нарушению секреции адипонектина и проявляется гипоадипонектинемией. Мутации Gly84Arg и Gly90Ser приводят к нарушению образования высокомолекулярной формы адипонектина, что клинически ассоциировано с развитием диабета [60].

На основании вышеизложенного можно сказать, что адипонектин — уникальный адипокин, обладающий антидиабетической, противовоспалительной и антиатерогенной активностью.

Висфатин был выделен в 2004 г. группой японских исследователей как гормон, который продуцируется преимущественно висцеральной жировой тканью и обладает инсулиномиметическими свойствами [61]. Целью этого исследования была идентификация новых адипоцитокинов именно висцеральной жировой ткани, с которой связано развитие метаболического синдрома. A. Fukuhara и соавт. [62] обнаружили, что ранее идентифицированный фактор роста предшественников В-лимфоци- тов — PBEF (pre-B cell colony-enhancing fastor), синтезируемый в костном мозге, печени и скелетных мышцах, высоко экспрессируется в висцеральной жировой ткани. Это вещество получило название — висфатин.

Висфатин — 52-KDa белок с кристаллической структурой [63, 64], циркулирующий в кровотоке в виде мономерных и димерных форм и обладающий свойствами цитокина и фермента, участвующего в биосинтезе никотинамид-аденин-динуклеотида (НАД), вследствие чего еще одно из названий этого вещества — никотинамид-фосфорибозил-трансфе- раза (Nampt) [65, 66]. Концентрации висфатина в плазме относительно невысоки (в нг/мл) и по отношению к циркулирующему инсулину составляют около 3—10% [67].

На сегодняшний день нет единого представления о физиологической роли висфатина. Все его потенциальные эффекты можно разделить на три группы: каталитические, инсулиномиметические и иммуномодуляторные.

Висфатин как фермент вовлечен в процессы биосинтеза НАД+ из никотинамида и таким образом участвует во многих клеточных процессах [63, 68, 69]. Кристаллическая структура висфатина, подобная фосфорибозилтрансферазе типа II, объясняет этот механизм действия висфатина.

Другим аспектом биологической роли висфатина является его иммуномодуляторный эффект. Наряду с адипоцитами значительное количество циркулирующего висфатина вырабатывается макрофагами. При воздействии на сосудистую стенку про- воспалительных агентов (например, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) экспрессия висфатина макрофагами в месте повреждения значительно повышается [70]). Рекомбинантный висфатин активизирует лейкоциты и стимулирует синтез цитокинов (интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6) и ФНОа) [71]. В исследовании К. Oki и соавт. [72] было обнаружено, что сывороточные концентрации висфатина коррелируют с уровнем С-реактивного белка и ИЛ-6.

В исследовании A. Fukuhara [61] был показан инсулиномиметический эффект висфатина. При внутривенной инфузии рекомбинантного висфатина ККАу мышам (экспериментальная модель ожирения, инсулинорезистентности и СД2) наблюдалось значительное снижение гликемии, подобное введению инсулина.

Для более детального изучения биологических функций висфатина были исследованы мыши с генетически обусловленным дефицитом висфатина. Гомозиготные животные (Visfatin -/-) погибали на стадиях раннего эмбриогенеза. У гетерозиготных особей (Visfatin +/-) концентрация висфатина была на треть ниже, чем у "дикого" типа; при этом не наблюдалось значительных различий в росто-весовых показателях и пищевом поведении. Также не отмечалось значительной разницы в концентрациях инсулина, но, несмотря на это, гликемия как натощак, так и при проведении теста с нагрузкой глюкозой была значительно выше у животных с дефицитом висфатина.

Эти данные позволили говорить о физиологической инсулиноподобной роли висфатина в регуляции углеводного обмена. Инсулиномиметические эффекты висфатина также исследованы in vitro. Висфатин, подобно инсулину, стимулирует усвоение глюкозы миоцитами (L6 миоциты) и гепатоцитами (H4IIEC3), синтез триглицеридов и накопление его в преадипоцитах [61]. Эти эффекты висфатина опосредованы его связыванием с рецептором инсулина, фосфориляцией субстратов рецептора инсулина 1 и 2 (IRS 1 и 2). В исследовании A. Fukuhara [61] было показано, что сродство висфатина к рецептору инсулина очень высоко и сравнимо с инсулином. Интересен тот факт, что висфатин стимулирует фосфориляцию IRS 1 и 2 в десятикратно более низкой молярной концентрации, чем инсулин. Используя метод конкурентного связывания, A. Fukuhara и соавт. [61] выяснили, что висфатин связывается с другим участком рецептора, нежели инсулин.

Эпидемиологические данные по висфатину чрезвычайно противоречивы, что можно объяснить различиями исследуемых популяционных выборок и использованием разных методов количественного и качественного определения висфатина в сыворотке [73, 74].

В исследовании A. Fukuhara и соавт. [61], включившем 101 пациента с ожирением, концентрация висфатина в сыворотке положительно коррелировала с объемом висцеральной жировой ткани, оцененным по данным компьютерной томографии. В исследовании J. Berndt и соавт. [75] (187 пациентов) уровень висфатина плазмы положительно коррелировал с ИМТ и процентным содержанием жировой ткани, но не было выявлено такой зависимости от возраста, соотношения объема талии и бедер и объема висцеральной жировой ткани. Более того, не было найдено ассоциации между концентрациями висфатина, глюкозы и инсулина как натощак, так и при проведении клэмп-теста. В работе М.-Р. Chen и соавт. [76] был обследован 61 пациент с СД2 и сопоставимая по основным показателям группа контроля. По данным этого исследования, уровень висфатина сыворотки был значительно выше у пациентов с СД2 и коррелировал с уровнем инсулина натощак, адипонектина, индексом НОМА, что позволило авторам сделать вывод, что висфатин вовлечен в патогенез развития СД. В другом недавно проведенном исследовании, включившем пациентов с ожирением и различными типами нарушений углеводного обмена (22 пациента с СД2, 18 — с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и группа контроля — 40 человек без нарушений углеводного обмена), были получены следующие результаты: в группе больных СД2 концентрации висфатина в плазме оказались достоверно выше, чем в группе пациентов с НТГ и группе контроля, но не было обнаружено взаимосвязи между концентрацией висфатина и ИМТ, артериальным давлением, уровнями адипонектина, С-реактивно- го белка, инсулина, глюкозы и липидным профилем [77]. Несколько исследований продемонстрировали взаимосвязь висфатина и развития гестационного СД и синдрома поликистозных яичников [78-80].

Резистин — адипоцитокин, получивший свое название вследствие того, что при внутривенном введении его мышам у них развивалась инсулинорезистентность [81]. Резистин был открыт в 2001 г. тремя независимыми группами авторов, использовавших разные методы, и получил соответственно различные названия ("Serine/cysteine-rich Adipocyte-Specific Secretory Factor" — ADSF или "foubd in inflammatory zone 3" — FIZZ3 и собственно резистин) [81—83]. Первые исследования этого адипоцитокина показали, что у мышей с ожирением и инсулинорезистентностью уровень резистина был повышен и снижался при применении сенситайзе- ров инсулина — тиазолидиндионов, а иммунонейтрализация резистина приводила к снижению гипергликемии и улучшению чувствительности к инсулину [81], что позволило говорить о потенциальной этиологической роли резистина в развитии ожирения, инсулинорезистентности и СД2.

Резистин принадлежит к семейству протеинов, богатых цистеином, так называемых резистиноподобных молекул — RELMs (resistin-like molecules). У грызунов обнаружены четыре представителя этого семейства: pe3HCTHH/FIZZ3, RELM-a/FIZZl, RELM-P/FIZZ2 и недавно открытый RELM-y, в то время как у человека существует только два аналога — резистин и RELM-fl.

Ген, кодирующий резистин — Retn, у грызунов локализован на 8-й хромосоме, у человека — на 19-й. В исследовании К. Kim и соавт. [83] было показано, что мРНК мышиного и человеческого резистина гомологичны на 64,4%, а структура протеина идентична только на 59%.

Молекула резистина человека содержит 114 аминокислотных остатка и секретируется в виде гомодимера. В системной циркуляции резистин представлен двумя формами — преимущественно в виде гексамеров с высокой молекулярной массой и в значительно меньшем количестве в виде наиболее биологически активных комплексов с низкой молекулярной массой.

У грызунов резистин высоко и специфично экспрессируется белой жировой тканью [84], тогда как у человека экспрессия резистина в адипоцитах происходит на значительно более низком уровне и основным ресурсом резистина в жировой ткани являются макрофаги [85]. Высокий уровень экспрессии резистина обнаружен также в костном мозге, легких, плаценте и поджелудочной железе [86].

Физиологическая роль резистина изучена недостаточно, и данные разных исследований зачастую противоречивы, что может быть объяснено методологическими и популяционными различиями. К тому же, к настоящему времени остается неизвестным точный механизм действия резистина, так как его рецептор не обнаружен.

  1. J. Lee и соавт. [87] при изучении различных экспериментальных моделей ожирения у мышей (мыши с диетиндуцированным ожирением (DIO), мыши ФНОа -/-, находящиеся на диете с высоким содержанием жира, и мыши с генетически обусловленным дефицитом бурой жировой ткани) показали, что у мышей с ожирением уровень циркулирующего резистина выше, чем у мышей с нормальной массой. Эти данные были сопоставимы с результатами работы М. Rajala и соавт. [88], указывающими на значительное повышение уровня резистина, сопоставимое с высокими уровнями инсулина, гликемии и липидемии у мышей с дефицитом лептина — Lepob/ob. В этой же работе была исследована возможная взаимосвязь между лептином и резистином. Было обнаружено, что лептин снижает экспрессию мРНК резистина и уровень циркулирующего белка в сыворотке, что сопровождается снижением инсулинемии и гликемии. В исследовании С. Asensio и соавт. [89] были получены подобные результаты: при введении лептина мышам линии ob/ob с ожирением, индуцированным диетой с высоким содержанием жиров, отмечалось улучшение чувствительности к инсулину, что было связано с угнетением экспрессии резистина. С. Asensio и соавт. [89] также отметили, что повышение экспрессии резистина положительно коррелирует с высокими уровнями дифференцировки адипоцитов. Это и другие исследования позволили предположить, что повышение экспрессии резистина связано с процессами дифференцировки адипоцитов [83, 90]. Более того, увеличение числа адипоцитов может быть причиной повышения локального содержания резистина, что сопровождается ингибированием действия инсулина, нарушением утилизации глюкозы жировой тканью и таким образом препятствует дальнейшей дифференцировке адипоцитов. Таким образом, у грызунов резистин является регулятором процессов адипогенеза.

Недавно были получены новые данные о центральном анорексигенном эффекте резистина [91]. Йнтрацеребровентрикулярное введение рекомбинантного резистина грызунам приводит к снижению аппетита и уменьшению массы, снижая экспрессию орексигенных нейропептидов дугообразного ядра гипоталамуса — агутисвязанного белка и нейропептида Y и повышая экспрессию анорекси- генного нейропептида — CART.

В целях более детального изучения биологических функций резистина были исследованы животные с генетически обусловленными изменениями его экспрессии. У грызунов с трансгенной гиперэкспрессией резистина отмечались быстрое прогрессирование ожирения и более крупные размеры адипоцитов по сравнению с контрольной группой [92]. У этих животных с хронической гиперрези- стинемией отмечались более высокие показатели гликемии, нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, ассоциированные с периферической и печеночной ин- сулинорезистентностью [93, 94]. В исследовании М. Lazar и соавт. [95] было показано, что эти изменения метаболизма глюкозы происходят без непосредственного воздействия резистина на рецептор инсулина, а сопровождаются усилением экспрессии супрессора сигналинга инсулина — SOCS- 3 и снижением активности транспортеров глюкозы. В исследовании М. Rajala и соавт. [96] было обнаружено, что инфузия рекомбинантного резистина крысам приводит к снижению чувствительности к инсулину преимущественно на уровне печени за счет усиления глюконеогенеза. У мышей с нокаутом гена резистина отмечались более низкая гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе, несмотря на высокое содержание жиров в диете, за счет снижения продукции глюкозы в печени вследствие активации печеночной АМФ-про- теинкиназы и снижения экспрессии ферментов глюконеогенеза — глюкозо-6-фосфата и фосфо- энолпируваткарбоксикиназы. Напротив, при введении резистина этим грызунам отмечалось повышение гликемии примерно на 25% [97].

Интересно отметить, что тиазолидиндионы — агонисты PPAR-y (например, розиглитазон, который повышает уровень адипонектина у пациентов с СД2) также снижают уровень циркулирующего резистина у db/db мышей, улучшая чувствительность к инсулину [98].

Результаты исследований взаимосвязи между резистином и развитием ожирения и инсулинорезистентности у людей довольно противоречивы. Некоторые исследования демонстрируют, что уровень резистина выше у лиц с ожирением, инсулинорези- стентностью и СД2 и положительно коррелирует с ИМТ и объемом висцеральной жировой ткани, индексами инсулинорезистентности и другими маркерами так называемого метаболического синдрома [99—101]. В других исследованиях такой связи обнаружено не было [102, 103]. Спорность результатов этих исследований может быть объяснена тем, что в большинстве работ изучались сравнительно малые группы. Однако в 2007 г. были проведены два крупных исследования в Японии и США, включавшие соответственно 2079 и 2356 человек. В исследовании Н. Osawa и соавт. [104], целью которого было выявление взаимосвязи полиморфизма гена резистина и предрасположенности к развитию СД2, было показано, что один из полиморфизмов в промоторе гена Retn- SN Р-420 — связан с высоким риском развития СД2. В этой же работе была выявлена зависимость уровня резистина плазмы от возраста и пола: уровень резистина был выше у женщин и положительно коррелировал с возрастом; также отмечалась положительная корреляция с индексом НОМА, уровнем ЛПНП, С-реактивного белка независимо от пола и возраста. В исследовании MF. Hivert и соавт. [105] была проанализирована взаимосвязь между уровнями адипоцитокинов, инсулинорезистентностью и риском развития СД2. В этой работе авторам удалось обнаружить, что уровень резистина сыворотки положительно коррелирует с показателями инсулинорезистентности, выше у людей с НТГ, и эта взаимосвязь остается достоверной при проведении мультивариацион- ного анализа, учитывающего показатели ИМТ, пол, возраст и уровни адипонектина и ФНОа.

Исследования последних лет показали, что жировая ткань не только накапливает энергию в виде триглицеридов, но и секретирует целый ряд активных молекул — адипокинов, влияющих на потребление пищи, метаболические процессы, формирование оксидативного стресса и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, т. е. обладающих различными локальными, периферическими и центральными эффектами.

Список литературы

1. Zhang Y., Proenca R. et al. // Nature. - 1994. - Vol. 372. - P. 425-432.

2. Considine R. V., Sinha M. K., Heiman M. L. et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 292-295.

3. Lonnqvist F., Arner P., Nordfors L., Schalling M. // Nat. Med. - 1995. - Vol. 1. - P. 950-993.

4. Lonnqvist F., Thorne A., Nilsell K. et al. // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95. - P. 1109-1116.

5. Montague C. T., Prins J. B., Sanders L. et al. // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 342-347.

6. Ronnemaa T., Karonen S. L., Rissanen A. et al. // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 126. - P. 26-31.

7. Lee G. H., Proenca R., Montez J. M. et al. // Nature. - 1996. - Vol. 379. - P. 632-635.

8. Steiner R. A. // Endocrinology. - 1996. - Vol. 137. - P. 4533-4535.

9. Tartaglia L. // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 6093-6096.

10. Elmquist J. K., Ahima R. S., Elias C. F. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 741-746.

11. Wolf G. // Nutr. Rev. - 1997. - Vol. 55. - P. 85-88.

12. Woods A. J., Stock M. J. // Nature. - 1996. - Vol. 381. - P. 745.

13. Ahima R. S., Flier J. S. // Annu. Rev. Physiol. - 2000. - Vol. 62. - P. 413-437.

14. Flier J. S., Maratos-Flier E. // Cell. - 1998. - Vol. 92. - P. 437-440.

15. Mantzoros C. S. // Mol. Psychiatry. - 1999. - Vol. 4. - P. 8-12.

16. Vrang N., Larsen P. J., Clausen J. T., Kristensen P. // J. Neurosci. - 1999. - Vol. 19, N RC5. - P. 1-8.

17. Fruhbeck G., Gomes-Ambrosi J. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 280. - P. 827-847.

18. Kolaczyncki J. W., Nyce M. R., Considine R. V. et al. // Diabetes. - 1996. - Vol. 45. - P. 699-701.

19. Malmstrom R., Taskinen M. R., Karonen S. L. et al. // Diabetologia. - 1996. - Vol. 39. - P. 993-996.

20. Remesar X., Rafecas I., Fernandez-Lopez J. A., Alemany M. // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 402. - P. 9-11.

21. Ryan A. S., Elahi D. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81. - P. 4433-4438.

22. Montague C. T., Farooqi I. S., Whitehead J. P. et al. // Nature. - 1997. - Vol. 387. - P. 903-908.

23. Gibson W. T., Farooqi I. S., Moreau M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 4821-4826.

24. Clement K., Vaisse C., Lahlou N. et al. // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 398-401.

25. Farooqi I. S., Matarese G., Lord G. M. et al. // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110. - P. 1093-1103.

26. Flier J. S., Harris M., Hollenberg A. N. // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 859-861.

27. Flier J. S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 4242-4245.

28. Ozata M., Ozdemir I. C., Licinio J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. - P. 3686-3695.

29. Farooqi I. S., Jebb S. A., Langmack G. et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 879-884.

30. Licinio J., Caglayan S., Ozata M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 4531-4536.

31. Caro J. F., Kolaczynski J. W., Nyce M. R. et al. // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 159-161.

32. Maeda K., Okubo K., Shimomura I. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. - Vol. 221. - P. 286-289.

33. Scherer P. E., Williams S. et al. // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 26746-26749.

34. Nakano Y., Tomita M. et al. // J. Bochem. (Tokyo). - 1996. - Vol. 120. - P. 803-812.

35. Hu E., Liang P., Spiegelman B. M. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 10697-10703.

36. Chandran M., Henry R. R. et al. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2442-2450.

37. Fain J. N., Bahouth S. W. et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. - P. 2273-2282.

38. Arita Y. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 257. - P. 79-83.

39. Kadowaki T., Yamauchi T. // Endocr. Rev. - 2005. - Vol. 26, N 3. - P. 439-451.

40. Diez J. J., Iglesias P. // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 148. - P. 293-300.

41. Yamauchi T., Shudo K. et al. // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 941-946.

42. Ouchi N., Matsuzawa Y. et al. // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 231-234.

43. Kubota N., Kadowaki T., Noda T. et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 25863-25866.

44. Maeda N., Matsuzawa Y. et al. // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 731-737.

45. Hotta K. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1595-1599.

46. Stefan N. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 1884-1888.

47. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 1930-1935.

48. Funahashi T., Hanson R. L. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 57-58.

49. Lindsay R. S., Funahashi T. et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 2419-2425.

50. Ouchi N., Matsuzawa Y. et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 2473-2476.

51. Takahashi M., Arita Y., Kihara S., Matsuzawa Y. // Intern. Med. - 1999. - Vol. 38. - P. 202-206.

52. Matsuda M., Shimomura I., Matsuzawa Y. et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 37487-37491.

53. Okamoto Y., Kihara S., Ouchi N. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2767-2770.

54. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 45021-45026.

55. Zoccali C., Mallamaci F., Tripepi G. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13. - P. 134-141.

56. Pischon T., Girman C. J., Hotamisligil G. S. et al. // J. A. M. A. - 2004. - Vol. 291. - P. 1730-1737.

57. Iwashima Y. et al. // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 1318-1323.

58. Kumada M. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 85-89.

59. Hara K., Kadowaki T. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 536-540.

60. Waki H., Yamauchi T., Kadowaki T. et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 40352-40363.

61. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. et al. // Science. - 2005. - Vol. 307. - P. 426-430.

62. Samal B. et al. // Mol. Cell. Biol. - 1994. - Vol. 14. - P. 1431.

63. Wang T., Zhang X., Bheda P. et al. // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2006. - Vol. 13. - P. 661-662.

64. Kim M. K., Lee J. H., Kim H. et al. // J. Mol. Biol. - 2006. - Vol. 362. - P. 66-77.

65. Martin P. R., Shea R. J., Mulks M. H. // J. Bacteriol. - 2001. - Vol. 183. - P. 1168-1174.

66. Rongvaux A., Shea R. J., Mulks M. H. et al. // Eur. J. Immunol. - 2002. - Vol. 32. - P. 3225-3234.

67. Sommer G. et al. // Clin. Sci. - 2008. - Vol. 115. - P. 13-23.

68. Revollo J. R., Grimm A. A., Imai S. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 50754-50763.

69. van der Veer E., Pickering J. G. et al. // Circ. Res. - 2005. - Vol. 97. - P. 25-34.

70. Dahl T. B., Yndestad A., Skjelland M. et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 972-980.

71. Moschen A. R., Kaser A., Enrich B. et al. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 1748-1758.

72. Oki K., Kohno N. et al. // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 67. - P. 796-800.

73. Nusken K. D., Dotsch J. et al. // Clin. Chim. Acta. - 2007. - Vol. 382. - P. 154-156.

74. Korner A., Kiess W. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 4783-4791.

75. Berndt J., Kloting N., Kralisch S. et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 2911-2916.

76. Chen M., Lee Y. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 295-299.

77. Dogru T., Sonmez A., Tasci I. et al. // Diabet. Res. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 76. - P. 24-29.

78. Krzyzanowska K., Krugluger W., Mittermayer F. et al. // Clin. Sci. - 2006. - Vol. 110. - P. 605-609.

79. Chan T. F., Tsai E. M. et al. // Fertil. and Steril. - 2007. - Vol. 88. - P. 401-405.

80. Tan B. K., Randeva H. S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 5022-5028.

81. Steppan C. M., Bailey S. T., Bhat S. et al. // Nature. - 2001. - Vol. 409. - P. 307-312.

82. Holcomb I. N., Kabakoff R. C., Chan B. et al. // EMBO J. - 2000. - Vol. 19. - P. 4046-4055.

83. Kim K. H., Lee K., Moon Y. S., Sul H. S. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 11252-11256.

84. Levy J. R., Davenport B., Clore J. N., Stevens W. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 282. - P. E626-E633.

85. Curat C. A., Bouloumie A. et al. // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 744-747.

86. Nohira T., Nagao K., Kameyama K. et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 151. - P. 151-154.

87. Lee J. H., Mantzoros C. S. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 288. - P. E625-E632.

88. Rajala M. W., Qi Y., Patel H. R. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1671-1679.

89. Asensio C., Muzzin P. et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. - P. 2206-2213.

90. Haugen F. et al. // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 507. - P. 105-108.

91. Marna J., Vazquez C., Gonzalez R. et al. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149. - P. 4534-4543.

92. Moon B., Begum N. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 285. - P. E106-E115.

93. Rangwala S. M., Rich A. S., Rhoades B. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1937-1941.

94. Satoh H., Olefsky J. M. et al. // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 224-231.

95. Steppan C. M., Wang J., Whiteman E. L. et al. // Mol. Cell. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 1569-1575.

96. Rajala M. W., Rossetti L. et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 225-230.

97. Banerjee R. R., Rangwala S. M., Shapiro J. S. et al. // Science. - 2004. - Vol. 303. - P. 1195-1198.

98. Moore G. B., Chapman H., Holder J. C. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 286. - P. 735-741.

99. Azuma K., Katsukawa F., Oguchi S. et al. // Obes. Res. - 2003. - Vol. 11. - P. 997-1001.

100. Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J. E., Juliar B. E. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5452-5455.

101. Yannakoulia M., Mantzoros C. S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 1730-1736.

102. Lee J. H., Mantzoros C. S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 4848-4856.

103. Vozarova de Courten B., Degawa-Yamauchi M., Considine R. V., Tataranni P. A. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1279-1284.

104. Osawa H., Makino H. et al. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 1501-1506.

105. Hivert M. F., Meigs J. B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93 (8). - P. 3165-3172.


Об авторах

А. В. Косыгина

Эндокринологический научный центр


Россия


О. В. Васюкова

Эндокринологический научный центр


Россия


Для цитирования:


Косыгина А.В., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани. Проблемы Эндокринологии. 2009;55(1):44-50. https://doi.org/10.14341/probl200955144-50

For citation:


Kosygina A.V., Vasyukova O.V. New evidence for the pathogenesis of obesity: adipokines are adipose tissue hormone. Problems of Endocrinology. 2009;55(1):44-50. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955144-50

Просмотров: 97


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)