Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Неиммунный тиреотоксикоз, обусловленный активирующей мутацией гена рецептора тиреотропного гормона (первое описание в России)

https://doi.org/10.14341/probl200955248-50

Полный текст:

Аннотация

Тиреотоксикоз новорожденных, наблюдаемый менее чем у 1% беременных женщин с болезнью Грейвса, обусловлен трансплацентарным переносом стимулирующих антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ). Клиническая картина проявляется в первые дни жизни ребенка, носит транзиторный характер и, как правило, заканчивается полным выздоровлением по мере исчезновения из кровотока новорожденного материнских антител к рТТГ. Однако, кроме "классического" аутоиммунного тиреотоксикоза, к настоящему времени описаны случаи врожденного и семейного  неаутоиммунного тиреотоксикоза (СНТ), которые обусловлены наследуемыми активирующими мутациями гена, кодирующего рТТГ — TSHR. В данной статье представлено собственное наблюдение.

Для цитирования:


Петеркова В.А., Васюкова О.В., Тюльпаков А.Н. Неиммунный тиреотоксикоз, обусловленный активирующей мутацией гена рецептора тиреотропного гормона (первое описание в России). Проблемы Эндокринологии. 2009;55(2):48-50. https://doi.org/10.14341/probl200955248-50

For citation:


Peterkova V.A., Vasyukova O.V., Tyul'pakov A.N. Non-immune thyrotoxicosis caused by thyroid-stimulating hormone receptor activating gene mutation (the first description in Russia). Problems of Endocrinology. 2009;55(2):48-50. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955248-50

На долю болезни Грейвса приходится до 95% всех случаев тиретоксикоза у детей [12]. К редким причинам гипертиреоза у детей относят ТТГ-сек- ретирующие аденомы гипофиза (тиреотропино- мы), токсические аденомы щитовидной железы (ЩЖ), ХГЧ-секретирующие опухоли, синдром Мак-Кьюна—Олбрайта [5, 13, 27, 30], а также врожденный тиреотоксикоз.

Тиреотоксикоз новорожденных, наблюдаемый менее чем у 1% беременных женщин с болезнью Грейвса, обусловлен трансплацентарным переносом стимулирующих антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ). Клиническая картина проявляется в первые дни жизни ребенка, носит транзиторный характер и, как правило, заканчивается полным выздоровлением по мере исчезновения из кровотока новорожденного материнских антител к рТТГ.

Однако, кроме "классического" аутоиммунного тиреотоксикоза, к настоящему времени описаны случаи врожденного [6, 15, 25] и семейного [2, 3, 8, 10, 24, 28] неаутоиммунного тиреотоксикоза (СНТ), которые обусловлены наследуемыми активирующими мутациями гена, кодирующего рТТГ — TSHR.

Представляем собственное наблюдение.

Пациент Б., 7 лет, госпитализирован в Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) с жалобами на увеличение ЩЖ, быструю утомляемость, раздражительность, сердцебиение, потливость, деформацию грудной клетки.

Из анамнеза: мальчик от первой беременности, протекавшей с угрозой невынашивания, гестозом; первых преждевременных родов на сроке 36 нед, сопровождавшихся отслойкой плаценты. Масса при рождении 3160 г, длина тела 51 см, отмечались небольшие размеры родничков. Раннее физическое развитие с задержкой, наблюдался невропатологом по поводу гидроцефалии. Перенесенные заболевания: частые ОРВИ, краснуха, скарлатина, водянка левого яичка — хирургическое лечение (в 3 года), аде- ноидотомия (в 4 года), пневмония (в 4 года), ветряная оспа (в 6 лет). С первого года жизни отмечается воронкообразная деформация грудной клетки, прогрессирующая с возрастом. Наследственный анамнез по эндокринопатиям не отягощен.

В роддоме на 5-й день жизни (по данным скрининга на врожденный гипотиреоз) уровень ТТГ 0,06 мМЕ/л (норма 0,3—3,8),

Уровни тиреоидных гормонов, объем ЩЖ и проводимая терапия до момента поступления в ЭНЦ

Показатель

Возраст, годы

2,0

3,2

3,8

4,8

5,0

5,5

6,0

6,4

ТТГ, мМЕ/л

0,11

(0,23-3,4)

0,02

0,30

0,02

0,97

0,02

0,2

0,6

Т4, пмоль/л

394,9 (54-156)

34,63 (10-25)

19,22

54,4

30,5

45,8

8,5

9,2 (9-20)

Т3, пмоль/л

14,0 (1,0-2,8)

1,6

11,8 (2,5-6,6)

6,0 (2,5-5,5)

Объем ЩЖ, мл

8,1

10,0

13,8

13,8

16,3

Тиамазол, мг/сут

10

10

5

10

10

15

10

15

L-тироксин

12,5

Т4 — общий 155,8 пмоль/л (норма 54—156), Т3 общий 3,5 пмоль/л (норма 1,0—2,8), лечения не получал. В 10 мес выявлены ультразвуковые признаки зоба (объем железы 4 мл), уровень ТТГ — 0,527 мМЕ/л, эндокринологом по месту жительства назначен йодомарин 50 мкг в день, который пациент принимал в течение 1 года. В возрасте 2 лет — экзофтальм, тахикардия, эмоциональная лабильность, ТТГ 0,11 (0,23—3,4) мкМЕ/л, Т4 общий 394,9 (54—156) пмоль/л, Т3 общий 14,0 (1,0—2,8) пмоль/л, антитела к тиреопероксидазе (ТПО) 27,9 (0,0—30,0) Ед/мл, объем ЩЖ 8,1 мл, установлен диагноз диффузного токсического зоба, назначена тиреостатическая терапия тиамазолом в дозе 10 мг/сут; с 5,5 года — 15 мг/сут, при попытке снижения дозы до 10 мг/сут — рецидив тиреотоксикоза (см. таблицу).

Впервые обследован в Институте детской эндокринологии ЭНЦ в июле 2006 г. (6,4 года): на фоне терапии тиамазолом (ти- розол) в дозе 10 мг/сут отмечалось состояние Т3-токсикоза при нормальных значениях св.Т4, ТТГ и антител к рецептору ТТГ (1,28 Ед/л при норме 0—1,5 Ед/л), объем ЩЖ составлял 16,3 мл с признаками диффузного токсического зоба. Для коррекции гормональных нарушений доза тирозола была увеличена до 15 мг/сут, к терапии добавлен L-тироксин 12,5 мкг/сут. При обследовании по месту жительства в августе 2006 г.: ТТГ 0,5 мЕд/л, св.Т4 8,5 пмоль/л, доза L-тироксина увеличена до 25 мкг/сут.

Повторно обследован в ЭНЦ в нояброе 2006 г. (тирозол 15 мг, L-тироксин 25 мкг/сут): св.Т3 5,4 (2,5—5,5) пмоль/л, ТТГ 0,5 (0,25—3,5) мЕд/л, антитела к рецептору ТТГ — 1,0 (0—1,5) Ед/л, УЗИ ЩЖ: объем 27,8 мл, структура диффузно неоднородная, пониженной эхогенности, узлов нет; при цветном допплеровском картировании усиленная васкуляризация. Биохимический, клинический анализы крови — без особенностей.

При объективном осмотре: рост 132,1 см (SDS +2,27), масса тела 22 кг, индекс массы тела (ИМТ) 12,6, SDS ИМТ -2,86 [4].

Телосложение астеническое (высокий рост, пониженное питание). Выражена воронкообразная деформация грудной клетки, арахнодактилия, готическое небо, узкое лицо, крыловидные лопатки, сколиоз. Кожные покровы бледно-розовые, чистые, теплые, умеренно влажные. Подкожная жировая клетчатка развита недостаточно, распределена равномерно. Видимые слизистые чистые, розовые, влажные. Экзофтальм. Периферические лимфоузлы интактны. Сердечные тоны громкие, ритмичные. Пульс 76—80 в 1 мин, АД 80/60 мм рт. ст. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Носовое дыхание свободное. Язык розовый, влажный, зев спокойный, отмечается гипертрофия миндалин. Живот безболезненный при поверхностной и глубокой пальпации во всех отделах. Печень у края реберной дуги, край печени ровный, эластичный, безболезненный. Стул оформленный, 1 раз в сутки. Дизурии нет, мочеиспускание свободное. Симптом поколачивания отрицательный. Половые органы сформированы по мужскому типу. Половое развитие: Таннер 1, тестикулы в мошонке 1/1 мл. ЩЖ увеличена до II степени (по ВОЗ); пальпаторно: мягкоэластической консистенции, безболезненна. Клинически — эутиреоидное состояние. Надпочечники — нарушения функции нет.

Клинический диагноз: диффузный токсический зоб II степени (по ВОЗ). Тиреотоксикоз средней тяжести, стадия медикаментозной компенсации.

Учитывая ранний дебют заболевания, низкий титр антител к рТТГ, быстропрогрессирующее увеличение объема ЩЖ на фоне постоянной тиреостатической терапии в течение 4 лет с формированием зоба II степени (по ВОЗ), был заподозрен неиммунный тиреотоксикоз. Проведено молекулярно-генетическое исследование гена TSHR.

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали экзон 10 гена TSHR. После электрофореза в 1% агарозном геле продукт ПЦР выделяли и очищали с использованием набора MinElute PCR Purification Kit (Qiagen), а затем секвенировали на автоматическом секвенаторе ABI PRISM Model 3100 (Applied Biosystems, США). Секвенирование ДНК проводили в Межинститутском центре коллективного пользования "ГЕНОМ" Института молекулярной биологии РАН (http://www.genome-centre.narod.ru/), организованном при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 00-04-55000). При проведении ПЦР и последующем секвенировании использовали следующие олигонуклеотиды:

TSHR_E10F: 5’-CTGTTGCCTTGCAGAATCCTTG-3’ и TSHR_E10R: 5’-CAAGAGTGAGGGCAGCTATGTG-3’.

Для обозначений мутаций были использованы рекомендации Human Genome Variation Society (http://www.hgvs.org/mut- nomen).

Секвенирование экзона 10 гена TSHR выявило гетерозиготную замену 1887G > Т, что приводило к замене кодона лейцина (TTG) на кодон фенилаланина (ТГГ) в положении 629 (L629F) (см. рисунок на вклейке).

Пациенту проведено оперативное лечение — тотальная тиреоидэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений, назначена заместительная терапия L-тироксином в дозе 25 мкг/сут. При динамическом наблюдении через 6 мес состояние и самочувствие пациента удовлетворительные, клинически и лабораторно — эутиреоидное состояние.

Связь неиммунного тиреотоксикоза с гетерозиготной мутацией L629F была продемонстрирована в публикациях ранее. Первоначально данная аминокислотная замена была описана в числе других соматических мутаций, выявленных при анализе образцов ДНК из токсических аденом ЦЖ [22]. Несколько позже D. Fuhrer и соавт. [9] сообщили об обнаружении герменативной мутации L629F у 10-летнего мальчика и его 31-летней матери с наследственным неаутоиммунным гипертиреозом. Анализ клинических признаков заболевания позволили предположить, что симптомы гипертиреоза и зоб у ребенка имели место уже при рождении, а у матери проявились в периоде раннего детства [9]. In vitro лиганд-независимая цАМП-продуци- рующая активность клеток, экспрессирующих рецептор ТТГ с мутацией L629F, была приблизительно в 4 раза выше, чем в клетках с рецептором ТТГ дикого типа [9].

В соответствии с моделью пространственной структуры рецептора ТТГ, лейцин в позиции 629 располагается на стыке III внутриклеточной петли и VI трансмембранного домена. Данная область является одним из типичных мест локализации конституционально активирующих мутаций, определяемых в сцепленных с G-белком рецепторах. Несколько таких мутаций, локализованных в непосредственной близости от позиции 629, были также выявлены у пациентов с неаутоиммунным гипертиреозом: A623V [25], F631L [5], T632I [16].

Рецептор ТТГ представляет собой гликопротеин, экспрессирующийся на клеточной мембране тиреоцита и принадлежащий к семейству G-бело- ксвязанных трансмембранных рецепторов. Ген рецептора ТТГ (TSHR) расположен на длинном плече 14 хромосомы (14q31) и содержит 10 экзонов [19—21, 23]. Экзоны 1—9 кодируют эктодомен рецептора, а экзон 10 кодирует трансмембранный и цитоплазматический домены. Эктодомен рецептора ТТГ на 35—40% гомологичен с рецептором лю- теинизирующего/хорионического гормона (рЛГ/ ХГ) и рецептором фолликулостимулирующего гормона (рФСГ). Отличие рТТГ от рЛГ/ХГ состоит в двух уникальных последовательностях из 8 аминокислот (с 38 по 45) и 50 аминокислот (с 317 по 366) в эктодомене [14]. Гликозилированный эктодомен, А-субъединица, соединяется с трансмембранной В-субъединицей за счет дисульфидных связей. Связывание ТТГ с рецептором стимулирует продукцию цАМФ через активацию аденилатциклазы, а при высокой концентрации ТТГ наблюдается также повышение активности фосфолипазы С через инозитол-фосфатный путь [7].

Клинический полиморфизм патологии рТТГ зависит от характера мутации. Инактивирующие наследуемые мутации являются причиной врожденной резистентности к ТТГ. Соматические активирующие мутации гена TSHR обнаруживаются в автономных токсических аденомах, в многоузловом токсическом зобе, в высокодифференцированном раке ЩЖ. Наследуемые активирующие мутации гена TSHR могут обусловливать развитие спорадического и СНТ [31].

Как правило, активирующие мутации рТТГ, связанные с развитием врожденного и семейного неаутоиммунного тиреотоксикоза, затрагивают трансмембранные домены или внутриклеточную петлю рецептора (домены 1, 2, 3, 5, 6, 7) [1—3, 6]. Тем не менее у ребенка с тяжелым врожденным тиреотоксикозом была обнаружена мутация в терминальном внеклеточном домене рТТГ (S281N) [11]. Функциональные исследования показали, что найденные мутации приводят к стойкой активации рТТГ [6, 9, 11, 15, 25], что сопровождается гиперплазией тиреоцитов и повышением синтеза тиреоидных гормонов.

Длительное время считалось, что мутации, выявляемые у пациентов с врожденным тиреотоксикозом, отсутствуют у других членов семей [6, 15] и не встречаются при СНТ. Однако к настоящему времени показано, что наличие одной и той же мутации может наблюдаться у членов одной семьи с дебютом заболевания у одних — с первых дней жизни, у других — в подростковый период [9, 25].

Впервые СНТ был описан J. Thomas и соавт. в 1982 г. во Франции [26]. Авторы предположили, что его развитие связано с внутренней активацией рТТГ, что было подтверждено после клонирования рТТГ в 1989 г.

В 2004 г. были опубликованы данные национального исследования этиологии тиреотоксикоза у 121 подростка в Дании, согласно которым из 25 детей с исходно низким уровнем антител к рТТГ и ТПО мутация гена TSHR была обнаружена только у 1 пациента [17]. Вместе с тем высказано предположение, что СНТ может составлять от 2 до 5% всех случаев тиреотоксикоза на фоне диффузного зоба [181-

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно, встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола, преимущественно дебютируя в детском и подростковом возрасте. При этом некоторые пациенты могут иметь сниженный уровень ТТГ в течение нескольких лет до появления зоба и клинически выраженного тиреотоксикоза [18].

У всех лиц с мутациями рТТГ в случае СНТ структура и размеры ЩЖ меняются с течением болезни. При этом если для лиц молодого возраста характерны нормальные или слегка увеличенные размеры ЩЖ, то у старших пациентов она симметрично увеличена, и над долями может выслушиваться типичный сосудистый шум. В исходе диффузно увеличенная ЩЖ может перерождаться в многоузловой зоб [18].

При СНТ могут наблюдаться классические глазные симптомы тиреотоксикоза (экзофтальм, ретракция верхнего века, широкая глазная щель), однако отсутствует поражение ретробульбарной клетчатки, характерное для офтальмопатии Грейвса [6]. Лабораторные исследования выявляют высокий уровень общих и свободных тиреодных гормонов и низкий уровень ТТГ. Как правило, антитела к рТТГ не определяются, как и антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, хотя в некоторых работах уровень антител был определяемым у пациентов с доказанной активирующей мутацией гена TSHR [3, 10].

К клиническим особенностям описанных врожденных форм следует отнести преждевременные роды (32—36 нед), малые рост и массу при рождении [29], наличие у новорожденного стойкой тахикардии и зоба, малые размеры родничков при рождении, наличие краниосиностозов, что в ряде случаев сопровождается развитием гидроцефалии; высокорослость с дефицитом массы тела, низкую эффективность консервативной терапии тиреотоксикоза — быстропрогрессирующее увеличение объема ЩЖ, несмотря на применение больших доз тиреостатической терапии в комбинации с левотироксином [6, 9, 15, 25].

Своевременная диагностика неиммунного тиреотоксикоза важна для выбора правильного лечения таких пациентов. Заболевание может быть заподозрено в случае клинического тиреотоксикоза без аутоиммунных проявлений (претибиальная микседема, эндокринная офтальмопатия, лимфоцитарная инфильтрация ткани ЩЖ), отсутствия или низкого титра антител к рТТГ у лиц с семейным анамнезом, отягощенным по тиреотоксикозу. Как и при болезни Грейвса, с помощью тиреостатической терапии можно контролировать заболевание, однако, вследствие такой функциональной автономии, обусловленной мутацией гена TSHR, стойкая ремиссия не достижима. Также в случае субтотальной тиреоидэктомии состояние эутиреоза, наблюдаемое после операции, имеет временный характер, сопровождается продолженным ростом железы и клиническим рецидивом тиреотоксикоза [3, 18].

Таким образом, радикальным методом лечения неиммунного тиретоксикоза является тотальное удаление ЩЖ — тиреоидэктомия или применение радиойодтерапии. Учитывая отсутствие данных о возможности применения радиойодтерапии у новорожденных и детей первых лет жизни, в качестве радикального метода лечения рассматривается тиреоидэктомия.

В семьях с доказанным неиммунным тиреотоксикозом для остальных членов семьи рекомендуем динамический контроль с обязательным определением уровня ТТГ сыворотки для раннего выявления тиреотоксикоза.

Таким образом, неиммунный гипертиреоз может быть заподозрен при клиническом проявлении тиреотоксикоза на фоне отсутствия или низкого титра антител к рТТГ, у лиц с положительным семейным анамнезом по тиреотоксикозу, при низкой эффективности консервативной терапии. Радикальным методом лечения неиммунного тиретоксикоза является тотальное удаление ЩЖ. Молекулярно-генетическое исследование гена TSHR позволяет своевременно диагностировать и правильно лечить заболевание, предупреждать развитие осложнений тиреотоксикоза.

Список литературы

1. Alberti L., Proverbio M. C., Costagliola S. et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2001. - Vol. 145. - P. 249-254.

2. Arturi F., Chiefari E., Tumino S. et al. // J. Endocrinol. Invest. - 2002. - Vol. 25, N 8. - P. 696-701.

3. Biebermann H., Schoneberg T., Hess C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 4429.

4. Cole T. J., Bellizzi M. C., Flegal K. M., Dietz W. H. // Br. Med. J. - 2000. - Vol. 320. - P. 1240-1243.

5. Dallas J. S., Foley T. P. Jr. // Pediatric Endocrinology / Ed. F. Lifshitz. - Miami, 2007. - Vol. 2.

6. De Roux N., Polak M., Couet J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81. - P. 2023-2026.

7. Dumont J. E., Lamy F., Roger P. et al. // Physiol. Rev. - 1992. - Vol. 72. - P. 667-697.

8. Duprez L., Parma J., Van Sande J. et al. // Nat. Genet. - 1994. - Vol. 7. - P. 396-401.

9. Fuhrer D., Wonerow P., Willgerodt H., Paschke R. // J. Clin. Endocrinol. Metab - 1997. - Vol. 82. - P. 4234.

10. Fuhrer D., Warner J., Sequeira M. et al. // Thyroid. - 2000. - Vol. 10. - P. 1035.

11. Gruters A., Schoneberg T., Biebermann H. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 1431-1436.

12. Hayles A. B., Zimmerman D. // Werner's the Thyroid / Eds S. H. Ingbar et al. - 5-th Ed. - Philadelphia, 1986. - P. 1412-1428.

13. Hershman J. M. // Thyroid. - 1999. - Vol. 9. - P. 653.

14. Kohn L., Shimura H., Shimura Y. et al. // Vit. Horm. - 1995. - Vol. 50. - P. 287-384.

15. Kopp P., van Sande J., Parma J. et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 150-154.

16. Kopp P., Jameson J. L., Roe T. F. // Thyroid. - 1997. - Vol. 7, N 5. - P. 765-770.

17. Lavard L., Jacobse J. J., Perrild H. et al. // Acta Paediatr. - 2004. - Vol. 93. - P. 1192.

18. Leclere J., Bene M. C., Aubert V. et al. // Horm. Res. - 1997. - Vol. 47. - P. 158.

19. Libert F., Lefort A., Gerard C. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1989. - Vol. 165. - P. 1250-1255.

20. Misrahi M., Loosfelt H., Atger M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1990. - Vol. 166. - P. 394-403.

21. Nagayama Y., Kaufman K. D., Seto P., Rapoport B. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1989. - Vol. 165. - P. 1184-1190.

22. Parma J., Duprez L., Van Sande J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 2695-2701.

23. Parmentier M., Libert F., Maenhaut C. et al. // Science. - 1989. - Vol. 246. - P. 1620-1622.

24. Pohlenz J., Pfarr N., Krьger S., Hesse V. // Acta Paediatr. - 2006. - Vol. 95, N 12. - P. 1685-1687.

25. Schwab K. O., Sohlemann P., Gerlich M. et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. - 1996. - Vol. 104. - P. 124-128.

26. Thomas J. S., Leclere J., Hartemann P. et al. // Acta Enocrinol. - 1982. - Vol. 100, N 4. - P. 512-518.

27. Tomer Y., Huber G. K., Davies T. F. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 74. - P. 1477.

28. Tonacchera M., Van Sande J., Cetani F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81. - P. 547-554.

29. Vaidya B., Campbell V., Tripp J. H. et al. // Clin. Enocrinol. (Oxford). - 2004. - Vol. 60. - P. 711.

30. Van Vliet G., Polak M. // Pediatric Endocrinology / Ed. F. Lifshitz. - Miami, 2007. - Vol. 2.

31. Калебиро Д., Перзани Л., Бэк-Пэкос П. // Материалы 3-го Международного конгресса по заболеваниям щитовидной железы. - 2005.


Об авторах

В А Петеркова

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий


Россия


О В Васюкова

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий


Россия


А Н Тюльпаков

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий


Россия

д.м.н.



Для цитирования:


Петеркова В.А., Васюкова О.В., Тюльпаков А.Н. Неиммунный тиреотоксикоз, обусловленный активирующей мутацией гена рецептора тиреотропного гормона (первое описание в России). Проблемы Эндокринологии. 2009;55(2):48-50. https://doi.org/10.14341/probl200955248-50

For citation:


Peterkova V.A., Vasyukova O.V., Tyul'pakov A.N. Non-immune thyrotoxicosis caused by thyroid-stimulating hormone receptor activating gene mutation (the first description in Russia). Problems of Endocrinology. 2009;55(2):48-50. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955248-50

Просмотров: 578


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)