Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2-го типа

https://doi.org/10.14341/probl200955543-48

Полный текст:

Аннотация

В обзоре рассмотрено значение воспаления жировой ткани (ВЖТ) в развитии сахарного диабета 2-го типа (СД-2). ВЖТ является связующим звеном между ожирением и СД2. В обзоре конспективно показана роль основных адипокинов в развитии СД2 и детально описана роль таких факторов, как снижение секреции адипонектина и стимуляция продукции цитокинов, ведущих к нарушению обменных процессов, активации липолиза в адипоцитах, повышению уровня свободных жирных кислот, триглицеридов, эктопическому накоплению липидов, угнетению на рецепторном и внутриклеточном уровне действия инсулина. Адипокины, особенно цитокины, влияют на инсулиновый сигнальный путь и меняют внутриклеточный каскад воспалительных киназ. На внутриклеточном уровне ВЖТ такими путями, как стимуляция секреции цитокинов, оксидативный стресс, активация ферментов эндоплазматического ретикулума, стимулирует JNK и IKKβ/NF-kB, играющие ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Представлена их роль в угнетении внутриклеточного инсулинового сигнального пути за счет инактивации субстрата рецептора инсулина-1. Также показано, что ВЖТ нарушает функциональное состояние β-клеток и способствует прогрессированию снижения секреции инсулина.

Для цитирования:


Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2009;55(5):43-48. https://doi.org/10.14341/probl200955543-48

For citation:


Shvarts V. Inflammation of adipose tissue. Part 2. Pathogenetic role in type 2 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2009;55(5):43-48. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955543-48

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется сочетанием инсулинорезистентности (ИР) мышц, печени, жировой ткани (ЖТ) и прогрессирующего нарушения секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Развитие СД2 связано с генетическими факторами и влиянием окружающей среды. Среди последних ведущее значение придается положительному энергетическому балансу и недостаточной физической активности. Вкупе с генетической предрасположенностью они предопределяют также развитие ожирения. Связь ожирения и СД2 подтверждена многочисленными наблюдениями. Особенно наглядно ее демонстрирует 9-кратное повышение риска развития СД2 у мужчин с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 [76]. Примерно 88% больных СД2 имеют ожирение [22].

43

Патогенез развития СД2 при ожирении до конца не ясен. Ведущее значение придается метаболическим расстройствам. Особенно выделяется [1] роль активации липолиза в адипоцитах висцерального жира, которая способствует повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через воротную вену в печень и способствующих ее стеатозу. Открытие и исследование феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ) при ожирении расширили наши знания о патогенезе СД2. Морфологические и функциональные проявления ВЖТ описаны в первой части этого обзора [3]. В данном разделе мы представляем результаты научных исследований последнего десятилетия, раскрывающие роль и механизм влияния ВЖТ на развитие СД2.

Накоплены убедительные свидетельства связи ВЖТ и СД2. При СД2 повышается содержание в крови маркеров воспалительного процесса — С-реактивного белка (СРВ), лейкоцитов, таких цитокинов как фактор некроза опухоли а (ФНОа) и интерлейкин-6 (ИЛ-б) [57]. В меньшей степени их уровень повышен при СД2 без сопутствующего ожирения [84]. Развитие СД2 при ВЖТ связано с нарушением чувствительности тканей к инсулину. Однако накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что ВЖТ обусловливает также дисфункцию р- клеток. Проведенный анализ позволил нам выделить 3 решающих патогенетических пути развития СД2 под влиянием ВЖТ: наибольшее значение имеет нарушение секреции адипокинов, важную роль в патогенезе СД2 играют также метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ, наконец, развитию СД2 способствует собственно воспалительная реакция, особенно на внутриклеточном уровне. Подобное разделение весьма условно и служит больше аналитическим целям. Нарушения при ВЖТ, приводящие к развитию СД2, теснейшим образом переплетены, физиологически взаимосвязаны, взаимообу- словливают и дополняют друг друга.

Роль нарушения секреции адипокинов

ЖТ секретирует более 30 гормоноподобных субстанций (адипокинов), регулирующих различные метаболические и иммунные процессы в организме [2]. К числу адипокинов, играющих патогенетическую роль при СД2 секреция которых изменена при ВЖТ, относятся адипо- нектин, лептин, ФНОа, ИЛ-6, МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) и ряд других.

Адипонектин секретируется практически только адипоцитами, играет важную роль в регуляции энергетического метаболизма и обладает широким спектром про- тективных свойств. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие. При ВЖТ секреция адипонектина снижена, что объясняется способностью ФНОа угнетать продукцию этого адипокина (содержание ФНОа в ЖТ при воспалительном процессе существенно повышено [3]. Эти данные хорошо согласуются с корреляцией степени снижения адипонектина и повышения уровня СРВ в крови [24]. С другой стороны, адипонектин способен подавлять воспалительную реакцию в ЖТ. Он снижает секрецию ФНОа, ИЛ-6, а также хемокинов [14]. Хемокины, как известно, обеспечивают накопление иммунокомпетентных клеток в очагах воспаления. Кроме того, на изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-kB (Nuclear Factor-kappa-B) [30, 54] —- обязательного участника воспалительной реакции, способного препятствовать действию инсулина.

Во многих клинических исследованиях установлена прямая корреляция между содержанием адипонектина в 44

крови и степенью ИР [4, 42]. Эта ассоциация проявляется независимо от таких параметров как пол, возраст, количество и распределение жира в организме. При наблюдении индейцев пима установлено, что гипоадипонектинемия со временем приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину, а высокий исходный уровень адипонектина достоверно снижает риск развития СД2 [47, 66]. Уровень адипонектина снижен при формах сахарного диабета, протекающих с выраженной ИР: СД2 , диабет беременных [59], диабет с липодистрофией . Каузальная роль снижения секреции адипонектина в развитии ИР подтверждается исследованиями резус- обезьян, у которых спонтанно развивается СД2. Оказалось, что в период, предшествующий развитию гипергликемии, у этих животных закономерно снижается уровень адипонектина [36].

Примечательно, что экспрессия рецепторов адипонектина снижена у лиц с СД2 в скелетных мышцах [16], а также в мышечных и жировых клетках у мышей с ожирением и ИР [49]. Выявлена корреляция между нарушением экспрессии гена рецептора адипонектина и ИР у лиц без диабета, но имеющих близких родственников с этим заболеванием [20]. Эти данные раскрывают новый патофизиологический аспект: при ВЖТ не только снижена секреция адипонектина, но и развивается адипо- нектинрезистентность. Одновременная резистентность к адипонектину и инсулину способствует прогрессированию СД2 и определяет сложности лечения.

Лептин относится к наиболее изученным адипоки- нам. Его секреция при ожирении существенно повышена [17]. Помимо регуляции энергетического баланса, он способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты и Т-лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в них [25].

Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции. Таким опосредованым путем лептин может способствовать развитию СД2. Установлена положительная корреляция между уровнем лептина в крови и чувствительностью к инсулину, ИМТ, размером талии, гипергликемией [56]. Не опровергая эти данные, другие исследователи подчеркивают, что лептин не играет большой роли в развитии ИР [65].

Цитокинам ФНОа и ИЛ-6, секретирующимся в больших количествах воспалительными клетками ЖТ, отводится значительное место в развитии СД2 [40]. Механизмы реализации продиабетогенного эффекта весьма различны: они изменяют сигнальные пути инсулина, метаболизм адипоцитов, угнетают секрецию адипонектина и стимулируют выделение лептина, а также влияют на обмен веществ в мышцах и печени.

Как известно, в физиологических условиях инсулин связывается с рецептором клеточной мембраны. Структура последнего меняется, что ведет к активации тиро- зинкиназы, к аутофосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина. К этим аутофосфорилированным местам присоединяются внутриклеточные адапторпротеины, в первую очередь субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS-1). При этом на специфических местах IRS-1 фосфорилируется тирозин, что активирует дальнейшие регуляторные сигнальные пути и в итоге приводит к реализации инсулинспецифических реакций. ФНОа и ИЛ-6 активируют внутриклеточную серинкиназу [19], которая, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле IRS-1. Фосфорилирование серина играет решающую роль в инактиваци IRS-1. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Имеются данные о том, что фосфорилирование серина способно приводить даже к саморазрушению молекулы IRS-1. Связь между фосфорилированием серина IRS-1 и развитием ИР и СД2 убедительно продемонстрирована многими исследованиями [28]. Фосфорилирование серина IRS-1 лежит в основе механизма развития ИР и СД2 при воздействии не только цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, сникающих чувствительность тканей к инсулину.

ФНОа, кроме активации серинкиназы, ослабляет действие инсулина и другими путями. ФНОа повышает уровень неэстерифицированных СЖК в сыворотке крови, что ведет к ИР во многих тканях [62]. В ЖТ ФНОа подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экс- лресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, меняет секрецию жировыми клетками адипонектина и ИЛ-6 [61]. В гепатоцитах ФНОа подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в окислении жирных кислот, и, кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот [61].

Роль других адипокинов в развитии СД2 исследована в меньшей степени. У мышей с дефектом МСР-1 при кормлении высококалорийной пищей ИР не развивается [77], что может свидетельствовать об участии этого наиболее значимого хемокина в патогенезе СД2. Резистин, секреция которого существенно повышена при ВЖТ, вызывает у животных ИР и СД2 [7]. Однако результаты исследования этого адипокина у людей весьма противоречивы [75]. Развитию ИР и СД2 также способствует ингибитор активатора плазминогена-1 [39, 48], адипсин 15], оментин [80], васпин [82], ретинолсвязывающий лротеин-4 [18], обестатин [12].

Метаболические расстройства

Выделяемые макрофагами воспалительные цитокины существенно меняют метаболическую и секреторную деятельность адипоцитов, что объясняет выраженные расстройства жирового обмена, сопровождающие ВЖТ. ФНОа, накапливающийся в довольно больших концен- ррациях в ЖТ, паракринным путем действует на адиполиты и нарушает сигнальные пути инсулина. В результате нарушается тормозное влияние на липолиз. Из депонированных в адипоцитах триглицеридов освобождаются СЖК и глицерол, уровень которых в крови существенно повышается. СЖК уменьшают усвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируют печеночный глюконеогенез как через энзимную регуляцию, так и через поставку носителя энергии. Глицерол при этом служит субстратом для ускоренного глюконеогенеза. ИР адипоцитов влияет на гомеостаз глюкозы также опосредованно, путем вторичных изменений печени и мышц [9]. У мышей с инактивированным в адипоцитах транспортным мембранным механизмом усвоения глюкозы GLUT4 (инсулинзависимым и специфичным для ЖТ) развиваются недостаточность усвоения глюкозы, гиперинсулинемия и ИР мышц и печени, подобно тому, как это наблюдается при СД2 у людей [5]. Эти данные подтверждают каузальную роль ЖТ в развитии СД2.

Кроме того, ФНОа в ЖТ подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экспрессию генов, участвующих з транскрипции факторов липо- и адипогенеза [61]. Как указывалось выше, в гепатоцитах ФНОа угнетает экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в окислении жирных кислот, и повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот [61].

Причиной метаболических расстройств при ВЖТ является также гипоадипонектинемия. В митохондриях печеночных клеток адипонектин усиливает окисление кирных кислот [79]. Это действие основано на фосфорилировании АМФ-киназы, что ведет: к уменьшению концентрации малонилкоэнзима-А в цитозоле клеток и увеличению поступления жирных кислот в митохондрии; к активации фактора транскрипции PPARa, который регулирует синтез митохондриальных энзимов, окисляющих жирные кислоты [72]. Путем инактивации ацетилкоэнзима-А-карбоксилазы под влиянием адипонектина усиливается окисление жирных кислот также в мышечных клетках, вследствие чего уменьшается содержание в клетках липидов, в первую очередь триглицеридов. При гипоадипонектинемии этот эффект не реализуется и повышается отложение жира в клетках печени [68] и мышц [69]. Эктопическое накопление липидов играет важную роль в развитии ИР [58, 70].

Снижению чувствительности к инсулину способствует повышение вне- и внутриклеточного уровня СЖК [10]. Реализуется этот эффект частично за счет активации протеинкиназы-С (ПК-С). ПК-С стимулирует се- ринкиназу, инактивирует TRS-1 и таким путем ведет к ИР [43]. Этот механизм убедительно доказывается тем, что у мышей без ПК-С не развивается индуцированная жировой тканью ИР.

Роль внутриклеточных воспалительных изменений в развитии СД2

Роль воспалительного процесса в патогенезе СД2 подтверждается эффективностью применения противовоспалительных средств. Еще в 1876 г. W. Ebstein [23] описал исчезновение симптомов СД при применении больших доз салицилата натрия. Позднее эти данные были подтверждены наблюдениями за уменьшением глюкозурии под влиянием этого препарата [78]. Современными методами доказано гипогликемизирующее действие салицилатов [8]. Особенно убедительно значение воспаления подтверждается фактом снижения гипергликемии у лиц с СД2 при ингибировании ИЛ-1 антагонистом рецептора ИЛ-4, произведенного по рекомбинантной технологии [45]. В силу выраженных побочных эффектов указанные противовоспалительные препараты не нашли практического применения при лечении СД2.

Как указано выше, ВЖТ способствует развитию СД2 путем изменения секреции адипокинов и метаболических процессов в адипоцитах. Важную роль при этом играют внутриклеточные пути воспаления. Особое место отводится нуклеарному фактору транскрипции NF-kB. Этот фактор в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными 1кВ (Inhibitor of kappa В) белками, преимущественно 1кВа. При фосфорилировании 1кВа фактор транскрипции NF- кВ высвобождается из связи с 1кВ, мигрирует в ядро клетки и стимулирует гены ФНОа, интерлейкинов, хе- мокинов, молекул адгезивных комплексов (селектинов, intercellular adhesion molecule — ICAM, vascular cell adhesion molecule — VCAM), ингибиторов и активаторов апоптоза, а также ряда других регуляторных субстанций. Экспрессия этих регуляторных субстанций поддерживает воспалительный процесс, а также способствует развитию ИР.

Фосфорилирование 1кВа активируется 1кВ-киназой (IKK). Последняя представлена тремя субтипами: IKKa, 1КК(3 и IKKy. Ведущая роль в фосфорилировании 1кВа и последующем развитии ИР принадлежит IKKp. Последняя активируется ФНОа [83]. Роль IKKp подтверждается экспериментальными данными: у грызунов с высоким уровнем этой киназы действие инсулина ослаблено [83]. Инактивация IKKp также определяет гипогликемизирующее действие аспирина и салицилатов, а блокада улучшала чувствительность тканей к инсулину, нарушенную ожирением [6]. У мышей с хроническим воспалением печени наблюдается внутрипеченочная селективная активация NF-кВ при одновременном повышении экспрессии IKKp [11], а также развиваются типичные для СД2 метаболические сдвиги. Все эти данные свидетельствуют о значении IKKp для развития ИР. IKKp в каскаде регуляторных систем — обязательный предшественник NF-кВ, поэтому сегодня чаще говорят о нарушении IKKp/NF-кВ-внутриклеточного сигнального пути как об одном из ведущих факторов в патогенезе ИР [71].

Наряду с этим путем, при ВЖТ воспалительные цитокины активируют в адипоцитах внутриклеточную воспалительную киназу JNK (c-Jun N-terminal kinase), способствующую фосфорилированию серина в молекуле IRS-1 и подавляющую внутриклеточный сигнальный путь инсулина. Этим же путем могут снижать чувствительность тканей к инсулину СЖК, способные стимулировать воспалительные киназы IKKp и JNK [26, 38]. По- видимому, известный феномен развития ИР под влиянием ФНОа также реализуется за счет активации JNK-1 [51]. Современные исследовательские данные обосновывают представление о ведущей роли JNK и IKKp/NF-кВ в развитии ИР и СД2 при ВЖТ [11, 33, 64].

Экспериментальными работами показано значение активации ферментов эндоплазтического ретикулума (ЭР) в развитии ИР [34]. ЭР служит для хранения, вызревания и транспортировки большинства белковых молекул, синтезируемых клеткой. Среди множества ферментов, необходимых для вызревания протеинов, выделим IRE-1 (inositol-reguiring enzyme-1) и PERK (PKR-like endoplasmatic-retikulum kinase), которые способствуют активации JNK-1 и IKKp/NF-кВ [74] и, в итоге, приводят к развитию ИР. С этими результатами хорошо согласуется факт активации ЭР при диетических моделях как ожирения, так и ИР у грызунов [55].

В связи с широким применением агонистов PPARy для лечения метаболических расстройств, изменения ядерных рецепторов этого фактора транскрипции при СД2, ожирении, ВЖТ привлекают пристальное внимание исследователей. Оказалось, что PPARy макрофагов в значительной степени определяют действие инсулина в мышечных и печеночных клетках [31]. В этих клетках, при инактивации PPARy макрофагов нарушается толерантность к глюкозе и развивается ИР. Следовательно, воспалительная инфильтрация макрофагами может приводить к ИР путем изменения рецепторов PPARy.

Наконец, активация оксидативного стресса, характерная для ВЖТ [3], также способствует развитию СД2. Накапливающиеся реактивные формы кислорода активируют такие внутриклеточные киназы как JNK, IKKp, ПК-С, способные различными путями прерывать сигнальный путь инсулина. В развитии ИРБ в результате оксидативного стресса особенно выделяется роль JNK-1 [33, 52].

Изменения функционального состояния р-клеток

Исследования последних лет показали роль ВЖТ в развитии дисфункции р-клеток поджелудочной железы и снижении секреции инсулина. Один из механизмов заключается в экспозиции повышенной концентрацией глюкозы или СЖК, или их сочетанием [13], оказывающим токсическое влияние на р-клетки. Воздействие гипергликемии и гиперлипидемии активирует в р-клетках оксидативный стресс [46]. Особенностью р-клеток является низкая продукция антиоксидантных энзимов [27, 63]. Вследствие этого происходит накопление в р-клетках реактивных форм кислорода, активирующих JNK. Последняя стимулирует фосфорилирование серина в молекуле IRS-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в р-клетках. Ингибирование JNK у мышей с моделью СД2 восстанавливает функцию р-клеток, уменьшает ИР и улучшает толерантность к глюкозе [13]. Активация JNK рассматривается как важнейший механизм, ведущий при СД2 к дисфункции р-клеток [41, 44].

Другим механизмом нарушения функции р-клеток поджелудочной железы может быть накопление в них липидов, наблюдающееся при повышении уровня СЖК у больных СД2 [73]. Наконец, следует отметить, что адипонектин in vitro и in vivo у мышей стимулировал секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы [53]. Эти результаты согласуются с обнаружением на р-клет- ках рецепторов А. Следовательно, одной из причин снижения секреции инсулина р-клетками может быть характерная для ВЖТ гипоадипонектинемия.

Заключение

Открытие феномена ВЖТ при ожирении и исследование изменений в регуляторных и метаболических процессах, развивающихся вследствие воспалительной реакции, существенно дополняют и расширяют наши представления о патогенезе СД2. Давно известная, но патофизиологически до конца не ясная высокая частота развития СД2 при ожирении с современных позиций объясняется ВЖТ, которое служит ведущим звеном, связывающим эти состояния. Появились первые сообщения о том, что у части больных ожирением не развивается ВЖТ и именно у них не наблюдается ИР [9], считающейся характерным признаком ожирения.

ВЖТ реализует свое диабетогенное действие различными путями. Ведущее значение имеет изменение секреции адипокинов, в первую очередь снижение образования адипонектина и стимуляция продукции ФНОа, ИЛ- 1 и ИЛ-6. В результате нарушаются обменные процессы, активируется липолиз в адипоцитах, в крови повышается уровень СЖК, триглицеридов, наблюдается эктопическое накопление липидов в печени, мышцах, а также в р-клетках. С другой стороны, изменение содержания адипокинов в ЖТ угнетает действие инсулина на рецепторном и внутриклеточном уровне. Адипокины, особенно цитокины, влияют на инсулиновый сигнальный путь и меняют внутриклеточный каскад воспалительных киназ. На внутриклеточном уровне ВЖТ стимулирует секрецию цитокинов, оксидативный стресс, активирует ферменты ЭР. В результате стимулируются JNK и IKKp/NF-кВ, играющие ключевую роль в развитии ИР. JNK реализует свое действие путем стимуляции фосфорилирования аминокислоты серина в молекуле IRS-1, инактивируя тем самым важнейший внутриклеточный сигнальный путь инсулина. NF-кВ, по-видимому, обусловливает снижение чувствительности тканей к инсулину за счет усиления воспалительного процесса и стимуляции экспрессии цитокинов. Совокупность перечисленных сдвигов обусловливает ИР. Однако ВЖТ приводит к развитию СД2 также путем нарушения функционального состояния р-клеток и способствует прогрессированию снижения секреции инсулина.

Концепция ВЖТ как звена патогенеза СД2 не отрицает накопленных знаний о значении метаболических нарушений в развитии СД2. Она только дополняет их и раскрывает причины этих метаболических нарушений.

Если ВЖТ является патогенетическим фактором развития СД2, то возникает вопрос: не влияют ли подобным образом воспалительные процессы в других органах и тканях? При анализе этого вопроса оказалось, что данные литературы весьма скудны. Учитывая, что выраженные воспалительные процессы чаще сопровождаются снижением массы тела и нарушением трофико-анаболических процессов, нелогично ожидать при этих условиях развития ИР и гипергликемических состояний. Ведущим воспалительным заболеванием современности является синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД) при ВИЧ-инфекции. Этому синдрому посвящено огромное количество литературы. Исследования метаболизма при СПИДе обнаружили дислипидемию, проявляющуюся снижением уровня общего холестерола, липопротеидов низкой и высокой плотности и повышением уровня триглицеридов. Изменения углеводного обмена не столь однозначны. У ВИЧ-инфицированных людей чаще развивается ИР, чем у неинфицированных [60]. Однако это скорее результат медикаментозного лечения. Исследования, проведенные до эры эффективного медикаментозного лечения ВИЧ-инфекции, не выявили учащения ИР [32, 50]. У больных сепсисом также не установлено учащения ИР и СД2 [21]. Ухудшение диабетического статуса при выраженной инфекции связывается с повышенной продукцией гормонов стресса, в первую очередь кортизола. На основании этих данных можно заключить, что только воспалительный процесс в ЖТ ведет к СД2, но не системные воспалительные заболевания или воспаление в других органах и тканях.

Гипогликемизирующее действие ныне применяющихся противовоспалительных средств убедительно демонстрирует роль ВЖТ в патогенезе СД2. Необходимость больших доз и высокая частота побочных эффектов не позволяют использовать их для лечения СД2. Однако поиск препаратов для целенаправленного воздействия на ВЖТ представляется весьма перспективным.

Список литературы

1. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М., 2004.

2. Шварц В. // Пробл. эндокринол. - 2009. - № 1.

3. Шварц В. // Пробл. эндокринол. - 2009. - № 4.

4. Abbasi F., Chu J. W., Lamendola C. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 585-590.

5. Abel E. D., Peroni O., Kim J. K. et al. // Nature. - 2001. - Vol. 409. - P. 729-733.

6. Arkan M. C., Hevener A. L., Greten F. R. et al. // Nat. Med. - 2005. - Vol. 11. - P. 191-198.

7. Banerjee R. R., Lazar M. A. // J. Mol. Med. - 2003. - Vol. 81. - P. 218-226.

8. Baron S. H. // Diabetes Care. - 1982. - Vol. 5. - P. 64-71.

9. Blueher M., Stumvoll M. // Dtsch. Med. Wschr. - 2006. - Bd 131. - S. 231-235.

10. Boden G., Cheung P., Stein T. P. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 283, N 1. - P. E12-E19.

11. Cai D., Yuan M., Franz D. F. et al. // Nat. Med. - 2005. - Vol. 11. - P. 183-190.

12. Catalan V., Gomez-Ambrosi J., Rottelar F. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxford). - 2007. - Vol. 66. - P. 598-601.

13. Ceriello A. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 1-7.

14. Cheng K. H., Chu C. S., Lee K. T. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32. - P. 268-274.

15. Cianflone K., Xia Z., Chen L. Y. // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. - Vol. 1609. - P. 127-143.

16. Civiterese A. E. // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. 816-820.

17. Considine R. V., Considine E. L., Williams C. J. et al. // Diabetes. - 1966. - Vol. 19. - P. 992-994.

18. Craig R., Chu W. S., Elbein C. // Mol. Gen. Metab. - 2007. - Vol. 90. - P. 338-344.

19. De Alvaro C., Teruel T., Hernandez R., Lorenzo M. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 17070-17078.

20. Debard C. // Diabetologia. - 2004. - Vol. 53. - P. 917- 925.

21. Desruisseaux M. S., Nagajyothi, Trijillo M. E. et al. // Infect. Immun. - 2007. - Vol. 75. - P. 1066-1078.

22. Diabetologie in Klinik und Praxis / Hrsg. von H. Mehnert. - Stuttgart; New York, 1999.

23. Ebstein W. 1876. - Bd 13. - S. 337-340.

24. Engeli S., Feldpausch M., Gorzelniak K. et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 942-947.

25. Fantuzzi G., Mazzone T. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 996-1003.

26. Gao Z., Zhang X., Zuberi A. et al. // Mol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 18, N 8. - P. 2024-2034.

27. Goldstein B. J., Mahadev K., Wu X. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 311-321.

28. Granner D. K., O'Brien R. M. // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15. - P. 369-395.

29. Han T. S., Sattar N., Williams K. et al. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 2016-2021.

30. Hattori Y., Nakano Y., Hattori S. et al. // FEBS. - 2008. - Vol. 582. - P. 1719-1724.

31. Hevener A. L., Olefsky J. M., Reichart D. et al. // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 1658-1669.

32. Heyligenberg R., Romijn J. A., Hommes M. J. et al. // Clin. Sci. - 1993. - Vol. 84. - P. 209-216.

33. Hirosumi J., Tuncman G., Chang L. et al. // Nature. - 2002. - Vol. 420. - P. 333-336.

34. Hotamisligil G. S. // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 860- 867.

35. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1595-1599.

36. Hotta K., Funahashi T., Bodkin N. L. et al. // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 1126-1133.

37. Inglesias P., Alvarez-Fidalgo P., Codoceo R. et al. // Endocr. J. - 2004. - Vol. 51. - P. 279-286.

38. Itani S. I., Ruderman N. B., Schmieder F. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 2005-2011.

39. Juhan-Vague I., Alessi M. C., Mavri A., Morange P. // J. Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 1. - P. 1575-1579.

40. Judkin J. S. // Horm. Metab. Res. - 2007. - Vol. 39, N 10. - P. 707-709.

41. Kaneto H., Xu G., Fujii N. et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 30010-30018.

42. Kern P. A., Di Gregorio G. B., Lu T. et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 1779-1785.

43. Kim J. K., Fillmore J. J., Sunshine M. J. et al. // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114, N 6. - P. 823-827.

44. Lamb R. E., Goldstein B. J. // Int. J. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 62. - P. 1087-1095.

45. Larsen C. M., Faulenbach M., Vaag A. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 1517-1526.

46. Laybutt D. R., Kaneto H., Hasenkamp W. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 413-423.

47. Lindsay R. S., Funahashi T., Hanson R. L. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 226-228.

48. Ma L. J., Mao S. L., Taylor K. L. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 336-346.

49. Mao X. et al. // Nat. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 8. - P. 516- 523.

50. Mauss S., Wolf E., Jaeger H. // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 130. - P. 162-163.

51. Nishikawa T., Kukidome D., Sonoda K. et al. // Diabet. Res. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 77. - Suppl. 1. - P. S161-S164.

52. Nisoli E., Clementi E., Carruba M. O. et al. // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100. - P. 795-806.

53. Okamoto M., Ohara-Imaizumi M., Kubota N. et al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 516-519.

54. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 120. - P. 1296-1301.

55. Ozcan U., Cao Q., Yilmaz E. et al. // Science. - 2004. - Vol. 306. - P. 457-461.

56. Park K. G., Park K. S., Kim M. J. et al. // Diabet. Res. Clin. Pract. - 2004. - Vol. 63. - P. 135-142.

57. Pedula K. L., Nichols G. A., Hillier T. A. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - P. S118. - Abstr. 267.

58. Ravussin E., Smith S. R. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 967. - P. 363-378.

59. Retnakaran R., Hanley A. J. G., Raif N. et al. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 799-800.

60. Rockstroh J. K., Vogel M. // Diabet. Stoffwech. Herz. - 2008. - Vol. 17. - P. 289-297.

61. Ruan H., Miles P. D., Ladd C. M. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 3176-3188.

62. Ruan H., Lodisch H. F. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2003. - Vol. 14. - P. 447-455.

63. Seghrouchni I., Drai J., Bannier E. et al. // Clin. Chim. Acta. - 2002. - Vol. 321. - P. 89-96.

64. Shoelson S. E., Lee J., Goldfine A. B. // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 1793-1801.

65. Soodini G. R., Hamdy O. // Metab. Syndrome and Rel Disod. - 2004. - Vol. 2. - P. 114-123.

66. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. et al. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 226-228.

67. Takebayashi K., Suetsugu M., Matsutomo R. et al. // South. Med. J. - 2006. - Vol. 99. - P. 23-27.

68. Targher G., Bertolini L., Scala L. et al. // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 61. - P. 700-703.

69. Thamer C., Machann J., Tschritter O. et al. // Horm. Metab. Res. - 2002. - Vol. 34.

70. Thamer C., Machann J., Haap M. et al. // Dtsch. Med. Wschr. - 2004. - Bd 129. - S. 872-875.

71. Tilg H., Moschen A. R. // Mol. Med. - 2008. - Vol. 14. - P. 222-231.

72. Tomas E., Tsao T. S., Saha A. K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 16309-16313.

73. Unger R. H., Orci L. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Vol. 24. - Suppl. 4. - P. S28-S32.

74. Urano F., Wang X., Bertolotti A. et al. // Science. - 2000. - Vol. 287. - P. 664-666.

75. Utzschneider K. M., Carr D. B., Tong J. et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 2330-2333.

76. Weinstein A. R., Sesso H. D., Lee I. M. et al. // J. A. M. A. - 2004. - Vol. 292. - P. 1188-1194.

77. Weisberg S. P. et al. // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 115-124.

78. Williamson R. T. // Br. Med. J. - 1901. - Vol. 1. - P. 760- 762.

79. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 941-946.

80. Yang R. Z., Lee M. J., Hu H. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 290. - P. E1253-E1261.

81. Yin M. J., Yamamoto Y., Gaynor R. B. // Nature. - 1998. - Vol. 396. - P. 77-80.

82. Youn B. S., Kloting N., Kratzsch J. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 372-377.

83. Yuan M., Konstantinopoulos N., Lee J. et al. // Science. - 2001. - Vol. 293. - P. 1673-1677.

84. Zulet M. A., Puchau B., Navarro C. et al. // Nutr. Hosp. - 2007. - Vol. 22, N 5. - P. 511-527.


Об авторе

Виктор Шварц

Бад Колберг


Германия

ведущий врач клиники реабилитации, руководитель отделения "Сахарный диабет и гастроэнтерологические заболевания"



Для цитирования:


Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2009;55(5):43-48. https://doi.org/10.14341/probl200955543-48

For citation:


Shvarts V. Inflammation of adipose tissue. Part 2. Pathogenetic role in type 2 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2009;55(5):43-48. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955543-48

Просмотров: 481


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)