Дисфункция сосудистого эндотелия в оценке эпизодов ишемии миокарда при сахарном диабете 2-го типа

Сахарный диабет (СД) является независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), при этом Американская кардиологическая ассоциация с учетом высокого риска сосудистых осложнений при СД 2-го типа (СД2) причисляет его к сердечно-сосудистым заболеваниям. Известно, что более чем у 60% больных СД2 продолжительность жизни будет сокращена в связи с ранним развитием у них ИБС [6].

Необходимыми составляющими сердечно-сосудистого континуума являются дисбаланс эндотелиальной системы и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования [1]. Сосудистый эндотелий – метаболически активная ткань, образованная кооперацией специализированных клеток, выстилающая внутренние поверхности органов сердечно-сосудистой и лимфатической систем, обеспечивающая их атромбогенные свойства и регулирующая обмен между кровью и тканью [2]. Дисфункция эндотелия – ключевой момент в развитии некоторых проявлений СД и главная причина сопутствующих сосудистых осложнений данного заболевания.

Больные СД, имея достоверно повышенный риск развития коронарного атеросклероза, могут переносить бессимптомный инфаркт миокарда (ИМ), не сопровождающийся болями в грудной клетке. Исходя из этих предпосылок, можно было бы ожидать высокую частоту выявления безболевой ишемии миокарда (БИМ) у пациентов с ИБС на фоне СД по сравнению с больными ИБС, но без диабета. Отсутствие адекватной клинической картины приводит к более позднему обнаружению заболевания, часто уже на стадии тяжелых осложнений в виде внезапной смерти или недостаточности кровообращения [4, 10]. Однако не все авторы отмечают достоверные различия в распространенности БИМ в зависимости от наличия СД [8].

Цель исследования – изучить состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных СД и оценить значимость функционального состояния эндотелия в формировании эпизодов ишемии.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 93 больных (52 мужчины и 41 женщина), средний возраст 58,3 ± 4,8 года. В 1-ю группу вошли 47 пациентов с ИБС и СД2. Длительность СД 6,4 ± 1,5 года. Уровень гликемии натощак составлял 7,2 ± 1,5 ммоль/л. По анамнестическим данным 16 пациентов перенесли ИМ давностью более 3 лет, из них 7 – с зубцом Q.

Во 2-ю группу включены 46 больных ИБС без нарушения углеводного обмена. 8 больных указывали на крупноочаговый ИМ давностью от 4 до 6 лет, 10 – на перенесенный ИМ давностью более 2 лет. В 16 случаях диагностирована стабильная стенокардия напряжения (CH) II функционального класса (ФК) по классификации NYNA, у 12 пациентов – СН III ФК.

Подробно исходные характеристики больных представлены в табл. 1. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, основным факторам риска (избыточная масса тела, артериальная гипертония).

Критериями исключения служили: ИМ давностью менее 1 года, прогрессирующая стенокардия, возраст больного более 70 лет, клапанные пороки сердца, диффузные заболевания соединительной ткани, нарушения функции печени и почек, кардиомиопатии, хронический алкоголизм.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Примечание. % – количество лиц, имеющих данный показатель, от общего числа лиц, включенных в исследование; ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Комплекс обследования, кроме сбора анамнестических данных, проведения клинико-лабораторных исследований, включал электрокардиографию (ЭКГ) в 12 отведениях, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ), велоэргометрию (ВЭМ), эхокардиографию (ЭхоКГ), ультразвуковую оценку эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА).

Для проведения ХМ ЭКГ использована система GeTeMed (Германия). Применяли стандартное расположение электродов на грудной клетке с целью получения модифицированных грудных отведений V| и V₅. При последующем анализе результатов рассчитывали общую продолжительность суточной ишемии миокарда, максимальную глубину снижения сегмента ST, суточное количество эпизодов болевой и безболевой ишемии, частоту сердечных сокращений (ЧСС) в начале ишемических эпизодов; оценивали желудочковые нарушения ритма, в том числе на фоне эпизодов ишемии. Ишемическими изменениями ЭКГ считали горизонтальную или косовосходящую депрессию сегмента 5Тболее 1,5 мм на расстоянии 0,08 с от точки J продолжительностью не менее 60 с, подъем сегмента ST на 2 мм. Обязательным условием было ведение больным дневника во время записи ЭКГ, в котором он подробно фиксировал характер своей деятельности и субъективные ощущения. Этот дневник использовался врачом при окончательном анализе результатов исследования.

Нагрузочный тест выполняли при отсутствии противопоказаний, оценивали индивидуальную толерантность к нагрузке: пороговую мощность работы, общий объем выполненной работы, длительность нагрузки, время«возникновения боли в области сердца и депрессии сегмента ST.

Функциональное состояние эндотелия изучали с помощью ультразвуковой методики определения ЭЗВД ПА – пробы с реактивной гиперемией. Исследование проводили на аппарате LOGIO 3 (General Electric) с использованием линейного датчика 10 МГц в положении больного лежа на спине после 10-минутного отдыха. Датчик располагали в продольном сечении на 3–9 см выше локтевого сгиба. Исходно измеряли диаметр ПА артерии и скорость кровотока. В течение 4–5 мин поддерживалось давление в манжете, превышающее систолическое на 40 мм рт. ст. Последующие измерения проводили через 10, 30 и 60 с после декомпрессии.

Всем больным проводили ЭхоКГ с обязательной оценкой основных показателей систолической и диастолической функций сердца: конечные систолический и диастолический размеры, конечные систолический и диастолический объемы, фракция выброса, фракционное укорочение диаметра левого желудочка, время изоволюметрического расслабления, скорость кровотока в фазу раннего наполнения и предсердного наполнения, их соотношение.

Значения исследуемых показателей статистически обработаны. Числовые значения приведены в виде средних со стандартным отклонением (Л/ ± SD). Для оценки достоверности различий использовали критерии Стьюдента, Фишера, %². Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Достоверным и надежным показателем течения ИБС считается ишемия миокарда. В течение последних двух десятилетий по данным эпидемиологических исследований и проспективных наблюдений было установлено, что БИМ, обнаруживаемая при ХМ ЭКГ, является важнейшим прогностическим фактором у пациентов с доказанной ИБС [5]. Несмотря на теоретические предпосылки, данные о том, что диабетическая автономная нейропатия является основной причиной бессимптомного течения ИБС у многих пациентов с СД, пока не нашли строгих доказательств в клинических или эпидемиологических исследованиях.

Анализ ХМ ЭКГ (табл. 2) показал, что в 1-й группе (ИБС + СД) эпизоды ишемии миокарда регистрировались у 44 (93,6%) больных, в 8 случаях суточная продолжительность эпизодов ишемии миокарда (СИМ) превышала 60 мин (72,6 ± 3,1 мин). У 31 (66%) пациента отмечены периоды БИМ, причем у 24 больных выделены как болевые (БЭИМ), так и безболевые эпизоды ишемии миокарда. 14 из 24 пациентов при ведении дневника описывали "одышку" при физической активности как вариант субъективного проявления БЭИМ; 10 из 24 пациентов указывали на характерный болевой синдром (в виде загрудинной сжимающей боли). У 7 из 31 больного с БИМ зарегистрированы ишемические эпизоды депрессии сегмента ST только без каких-либо субъективных проявлений, в том числе у 4 из них – указание на наличие в анамнезе более 3 лет назад ИМ с зубцом Q, безболевое течение.

Таблица 2. Данные суточного мониторирования ЭКГ и нагрузочного теста в группах больных ИБС

Примечание. СИМ – суточная ишемия миокарда; БЭИМ – болевой эпизод ишемии миокарда, ДП – двойное произведение; в числителе – абсолютное количество лиц, в знаменателе – доля (в %) лиц, имеющих данный показатель, от общего числа включенных в исследование; различия достоверны: * - р,_₂ < 0,05.

У пациентов 1-й группы объем выполненной работы, двойное произведение и пороговая мощность оказались достоверно ниже, чем у больных 2-й группы. У пациентов группы ИБС + СД в 83% случаев зарегистрировано более 6 отведений с ишемической депрессией сегмента ST (снижение ST).

Средняя глубина депрессии сегмента ST существенно не отличалась у пациентов обеих групп, однако максимальная глубина снижения ST в 1-й группе превышала аналогичный показатель во 2-й группе (ИБС), р < 0,05. ЧСС в начале болевых и безболевых эпизодов по группам статистически не различалась.

Оценка способности больных ИБС воспринимать болевые ощущения, связанные с преходящей ишемией миокарда, имеет существенное практическое значение. Приступ стенокардии для больного – это сигнал, позволяющий регулировать повседневную физическую активность. При выполнении ВЭМ-теста у 17 больных 1-й группы отмечено одновременное появление боли и депрессии ST> 1 мм, у 4 пациентов боль возникала на 20,6 ± 4 с раньше снижения ST > 1 мм. У 20 (42,5%) больных субъективное восприятие болевых ощущений, связанных с преходящей ишемией миокарда, появлялось через 16,7 ± 3,6 мин после снижения ST. В 6 (12,8%) наблюдениях при ВЭМ-пробе нагрузка была продолжена в течение 40 с на фоне ишемической депрессии ST и остановлена при отсутствии боли.

При позднем появлении приступа стенокардии во время ВЭМ вероятность возникновения бессимптомных эпизодов депрессии ST велика, и это согласуется с данными ХМ ЭКГ. В 1-й группе больных (ИБС + СД) соотношение БИМ/БЭИМ составило 1,1 и превысило аналогичный показатель во 2-й группе (ИБС) – 0,57 (%² = 3,84, р = 0,025).

Суточная продолжительность всех эпизодов ишемии и продолжительность БИМ в 1-й группе превышали значения аналогичных показателей 2-й группы, р < 0,05 (см. табл. 2).

Таким образом, у пациентов 1-й группы количество безболевых эпизодов, общая продолжительность ишемии, продолжительность БИМ, максимальная глубина снижения сегмента УТбыли больше, чем в группе больных ИБС без нарушения углеводного обмена. При выполнении нагрузочной пробы у 55,3% больных ишемическая депрессия ST возникала до появления приступа стенокардии (или его субъективного эквивалента). Соотношение времени появления болевого синдрома и времени общей нагрузки в группе больных ИБС и СД составило более 1 (1,08), в группе пациентов ИБС – менее 1 (0,94).

Учитывая результаты ХМ ЭКГ и ВЭМ-пробы в анализируемых группах, заслуживает внимания изучение функциональных особенностей сосудистого эндотелия при использовании пробы с реактивной гиперемией. В настоящее время не вызывает сомнений, что эндотелий сосудов – это активная метаболическая система, поддерживающая сосудистый гомеостаз путем осуществления важнейших функций, одна из которых – синтез молекулы оксида азота (NO). NO является одним из наиболее мощных вазодилататоров, в том числе он опосредует сосудорасширяющие эффекты эндотелийза- висимых вазодилататоров (ацетилхолин, брадикинин, гистамин), тормозит образование эндотелиального сосудосуживающего фактора эндотелина-1, Данные по определению ЭЗВД ПА представлены в табл. 3.

Исходно диаметр ПА в группах достоверно не различался. У пациентов 1-й группы (ИБС + СД) оценка эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса показала снижение вазомоторной функции эндотелия, индуцированной напряжением сдвига. Диаметр ПА после снятия манжеты увеличился лишь на 7,2% от исходного значения. У 64% больных данной группы значение ЭЗВД ПА – не более 5,4%. У больных ИБС без нарушения углеводного обмена отмечено расширение ПА до 4,7 ± 0,1 мм, по группе показатель ЭЗВД ПА составил 18%, только у 8 (17,4%) из 46 пациентов 2-й группы он не превышал 7%.

Корреляционный анализ показал в 1-й группе достоверную отрицательную взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и количеством эпизодов БИМ (г = -0,48, р = 0,099), продолжительностью эпизодов БИМ (г = -0,59, р - 0,018), временем запаздывания болевого синдрома по отношению к ишемической депрессии ST (г = -0,59, р = 0,019).

Таблица 3. Показатели пробы с реактивной гиперемией в группах больных ИБС

Примечание. Vp, – пиковая систолическая скорость кровотока, V_cd – максимальная конечная диастолическая скорость кровотока, ТАМХ – усредненная во времени максимальная скорость кровотока; * – различия достоверны между числовыми значениями исходно и после пробы, р < 0,05; ** – различия достоверны между числовыми значениями после пробы, p_t__} < 0,05.

Приведенные данные свидетельствуют о снижении эндотелийзависимой вазодилататорной реакции у больных СД2, что связывают с воздействием гипергликемии на атерогенез в сосудистой стенке через развитие генерализованной дисфункции эндотелия сосудов, с усилением окислительного стресса, повышением образования супероксидных радикалов [3, 9]. Гипергликемия провоцирует возникновение первичных очагов атероматозного поражения сосудистой стенки и создает условия для формирования специфического клеточного компонента этих атером [7]. Нарушение функции эндотелия коронарных артерий проявляется снижением коронарного резерва, неспособностью сосудов к адекватному расширению при повышении потребности миокарда в кислороде, играет значимую роль в возникновении и прогрессировании ишемии. Как следствие – развитие ранних и тяжелых осложнений ИБС при отсутствии выраженных облитерирующих поражений коронарных сосудов уже на ранних этапах роста атеросклеротической бляшки.

Выводы

1. У больных ИБС при наличии сопутствующего СД2 чаще, чем в группе пациентов с ИБС без нарушения углеводного обмена, регистрировалась БИМ, преобладали суточная продолжительность эпизодов ишемии миокарда и максимальная глубина снижения сегмента ST, значимо ниже при ВЭМ- пробе объем выполненной работы и пороговая мощность.
2. У больных ИБС и СД снижена эндотелийза- висимая вазодилататорная реакция, нарушение функционального состояния эндотелия сосудов коррелирует с частотой регистрации и продолжительностью эпизодов БИМ.