Гендерные особенности гиперпролактинемического синдрома

Гиперпролактинемия является одной из ведущих причин как женского, так и мужского бесплодия эндокринного генеза. В структуре женского бесплодия до 30% случаев ассоциировано с повышенным уровнем пролактина (Прл) [2]. У мужчин эта цифра соответствует 15–20% [13].

Распространенность гиперпролактинемии в популяции составляет 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин [14]. Наибольшая частота данной патологии отмечается у женщин 25–40 лет. Таким образом, врач-эндокринолог в повседневной практике значительно чаще сталкивается с проблемой гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста. С другой стороны, учитывая клинические особенности заболевания, пациентки с гиперпролактинемией первично могут обращаться к гинекологу, а мужчины соответственно – к андрологу либо неврологу.

Пролактинсекретирующие аденомы преобладают среди всех опухолей гипоталамо-гипофизарной области. По данным аутопсий, в 40–50% случаев образования гипофиза представлены именно пролактиномами [2]. Известно, что если при учете всех форм гиперпролактинемии данная патология в 7– 10 раз чаще отмечается у женщин, чем у мужчин, то при оценке именно опухолевого генеза структура заболеваемости имеет ряд отличий [15]. При описании эпидемиологических особенностей этой группы пациентов следует прежде всего учитывать размеры выявленного образования. В зависимости от диаметра выделяют микроаденомы (менее 1 см) и макроаденомы (более 1 см) [3]. При достижении опухолью размера 4 см и более ее расценивают как гигантскую. Следует отметить, что в зависимости от характера роста также выделяют инвазивные аденомы – при распространении их в кавернозные синусы и обрастании внутренней сонной артерии. В целом микроаденомы составляют до 90% общего количества пролактином. У женщин отношение микро- и макроаденом, по различным данным, достигает 10:1, в то время как у мужчин частота микро- и макроаденом примерно одинакова [8, 9].

Наиболее изученными и описанными гендерными особенностями при гиперпролактинемии являются данные о разнице в размерах и характере роста аденом [5]. В качестве одной из причин такого расхождения часто рассматривают различие в клинической картине заболевания. Как было указано выше, среди пациенток с гиперпролактинемией преобладают женщины репродуктивного возраста. При этом до 90% из них имеют нарушения менструального цикла и до 70–80% – галакторею. Возникновение данных проблем, как правило, заставляет женщину обращаться за медицинской помощью. У мужчин нарушения репродуктивной функции проявляются снижением либидо, эректильной дисфункцией, нарушением фертильности [4, 6]. С одной стороны, данные жалобы могут вызывать некоторый психологический дискомфорт при перспективе обращения к врачу, с другой – не являются специфичными именно для гиперпролактинемии, что в итоге может приводить к более позднему установлению диагноза. Таким образом, можно было бы предположить, что высокая частота встречаемости макропролактином у мужчин связана с более поздним началом терапии агонистами дофамина, которые, как известно, способны не только снижать уровень Прл, но и влиять на размер самой пролактинсекретирующей аденомы [12, 17]. Данная теория правомочна только в том случае, если рассматривать микро- и макроаденомы как обязательные стадии одного прогрессирующего процесса. Однако у 90–95% пациентов с микроаденомами даже при отсутствии регулярного лечения не происходит дальнейшего увеличения размеров опухоли. К сожалению, большинство работ, оценивающих естественное течение гиперпролактинемии, ассоциированной с наличием микроаденомы, проводилось только с включением женщин, поэтому особенности течения заболевания у мужчин менее изучены.

В качестве причины выявляемых гендерных различий в размерах и характере роста пролактином рассматривается не только более позднее выявление заболеваний у мужчин. В ряде исследований изучались маркеры клеточной пролиферации у пациентов с пролактиномами. Так, при исследовании Е. Delagrange и соавт. [7] таких показателей клеточной пролиферации, как Ki-67 и PCNA (proliferating cell nuclear antigen), отмечалось их повышение у мужчин, при этом различие у мужчин и женщин с макроаденомами было статистически достоверно.

Целью данного исследования явилось изучение гендерных различий именно у пациентов с опухолевым генезом заболевания. Это связано не только с предполагаемыми различиями в характере самих пролактинсекретирующих аденом. Если для пациентов с идиопатической формой заболевания основной целью терапии служит нивелирование клинических проявлений, то у пациентов с аденомами гипофиза также актуален контроль за размерами объемного образования. Учитывая риск неврологических осложнений, данный аспект особенно важен при ведении пациентов с макроаденомами.

Материалы и методы

Набор пациентов проводили на базе ФГУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ). Оценивали данные пациентов с синдромом гиперпролактинемии, обратившихся в ЭНЦ за период с 2005 по 2008 г. Всего в исследование было включено 286 пациентов (148 женщин и 138 мужчин) в возрасте от 18 до 80 лет.

В качестве критериев включения были отобраны следующие параметры: пациенты обоего пола старше 18 лет, лабораторно подтвержденная гиперпролактинемия на момент обращения (уровень Прл более 600 мЕд/л).

Критерии исключения: беременность, вторичные формы гиперпролактинемии (гиперпролактинемия в сочетании с акромегалией, декомпенсированным гипотиреозом, наличие синдрома поликистозных яичников, ятрогенная гиперпролактинемия).

Уровни гормонов исследовали с использованием автоматического анализатора Vitros (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J, Великобритания). Для проведения анализа производили забор крови из кубитальной вены в утренние часы (с 9 до 11 ч). У пациенток с сохраненным менструальным циклом забор крови для определения уровня Прл осуществляли на 5–7-й день менструального цикла. С целью оценки функции щитовидной железы и исключения симптоматической гиперпролактинемии на фоне гипотиреоза исследовали уровень ТТГ.

Уровень мономерного Прл (мПрл) с последующим расчетом доли высокомолекулярного Прл определяли тем же анализатором после разделения фракций в результате реакции преципитации с 25% полиэтиленгликолем (ПЭГ) [1]. Известно, что высокомолекулярный макропролактин представляет собой комплекс биологически активного мПрл и IgG с мол. массой около 100–150 кД. Данный комплекс обладает минимальной биологической активностью. Повышенное содержание макропролактина может быть причиной бессимптомного течения гиперпролактинемии [19]. При концентрации в сыворотке пациентов макропролактина более 60% от уровня общего Прл их состояние, согласно современным подходам, расценивалось как макропролактинемия.

Все пациенты прошли клиническое обследование, включавшее сбор жалоб и анамнеза заболевания, общеклинический осмотр, антропометрическое исследование. С целью уточнения генеза заболевания пациентам была проведена магнитно- резонансная томография (МРТ) головного мозга.

Статистические данные обрабатывали с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft, version 6.0, США). Количественные данные приведены в виде медианы и интерквартильного размаха. Для оценки значимых различий применяли U-критерий Манна–Уитни для количественных данных и двусторонний тест Фишера для качественных. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов

На основании результатов проведенной МРТ головного мозга аденомы гипофиза были выявлены у 182 больных: у 71 женщины и 107 мужчин. Таким образом, частота гиперпролактинемии опухолевого генеза среди всех пациентов составила 63,3%: среди женщин 48%, среди мужчин 76%.

Ведущие жалобы пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза

Пациенты с микропролактиномами

Примечание. Значение р для двустороннего теста Фишера и U-теста Манна–Уитни. Выделены статистически значимые различия.

При оценке выявленных образований микроаденомы определены у 40 женщин и 29 мужчин, а макроаденомы – у 31 женщины и 78 мужчин. Признаки инвазивного роста отмечены у 36 пациентов (9 женщин и 27 мужчин с макроаденомами).

По результатам анализа данных о включенных в исследование пациентах медиана возраста у женщин составила 30 [25,0; 39,0] лет, а у мужчин – 35 [29; 46] лет (р = 0,0001).

При сравнении возрастных характеристик в группе пациентов с микро- и макропролактиномами достоверных различий по гендерному фактору не выявлено: у женщин с микропролактиномами медиана возраста составила 30 лет, у мужчин – 22 года, у больных с макропролактиномами – 30 и 35 лет соответственно.

Учитывая антропометрические данные пациентов, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). При оценке ИМТ в зависимости от размера аденомы и пола пациентов получены следующие данные: среди больных с микроаденомами у женщин ИМТ составил 23,7 [20,9; 25,9] кг/м², у мужчин – 26 [23,7; 30] кг/м² (р = 0,057]; среди больных с макроаденомами - 25,1 [20,6; 29,4] и 27,5 [24,8; 31,3] кг/м² соответственно (р – 0,028). Избыточная масса тела или ожирение (ИМТ > 25 кг/м²) выявлены у 36 (51%) из 71 женщины и 39 (36%) из 107 мужчин.

В клинической картине заболевания ведущими жалобами у женщин были нарушение менструального цикла по типу олиго/аменореи, галакторея, головные боли, избыточная масса тела. У мужчин преобладали жалобы на снижение либидо, потенции, головные боли, нарушение зрения. Частота галактореи у женщин составила 58%, в то время как у мужчин всего 2%, что даже несколько ниже, чем по данным предшествующих исследований [2].

Ряд пациенток предъявляли в качестве ведущей жалобу на отсутствие беременности в течение 1 года и более. Однако в связи с тем, что супружеские пары не проходили в рамках исследования полноценного обследования по поводу предполагаемого бесплодия, мы не анализировали данный показатель. Поскольку выявить снижение либидо без использования специальных опросников и шкал затруднительно, мы также не проводили оценку этой жалобы среди женщин. Более подробные данные об особенностях клинической картины у женщин и мужчин с макро- и микропролактиномами представлены в таблице.

По данным анамнеза заболевания оценивалось время от появления первых жалоб до постановки диагноза гиперпролактинемического гипогонадизма. Среди пациентов с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза у женщин медиана времени составила 2,0 [10,0; 3,0] года, а у мужчин – 3,0 [2,0; 5,0] года (р = 0,0001) (рис. 1).

В группе женщин с микроаденомами до установления диагноза проходило в среднем 12 мес, а мужчин – 2 года (р = 0,02); в группе с макроаденомами – 2 года как у женщин, так и у мужчин (р = 0,55). Таким образом, среди пациентов с макропролактиномами достоверного различия не выявлено. Среди больных с микропролактиномами хотя и отмечалось статистически значимое различие в продолжительности периода от первых проявлений заболевания до установления диагноза, но оно не было значимым с клинической точки зрения. Это ставит под сомнение ранее высказанное предположение о более позднем выявлении пролактином у мужчин как факторе риска увеличения размера аденомы.

Лабораторные данные. У всех пациентов исследовали уровень общего Прл. Было выявлено статистически значимое различие этого показателя у женщин и мужчин с микроаденомами (1362,5 [927; 1737] мЕд/л в сравнении с 2785 [1563; 6014,5] мЕд/л, р – 0,0003) и макроаденомами (2117,0 [1138; 5546] мЕд/л в сравнении с 7774,0 [2642; 20 000] мЕд/л, р = 0,0001). В группе гиперпролактинемии неопухолевого генеза статистически значимой разницы в уровне общего Прл не выявлено (у мужчин 902,0 [698,0; 1174,0] мЕд/л, у женщин 958,0 [820,0; 1324,0] мЕд/л, р = 0,23) (рис. 2).

Методом ПЭГ-преципитации определяли содержание мПрл и макропролактина.

Было выявлено статистически значимое различие в уровне мПрл у женщин и мужчин с макроаденомами: 1888,0 [1044; 3904] и 4901 [1708; 14025] мЕд/л соответственно (р – 0,04).

В группе пациентов с микроаденомами уровень мПрл составил 954,0 [615,5; 1352] мЕд/л у женщин и 2026,5 [405,5; 346О;5] мЕд/л у мужчин (р = 0,146); среди лиц с гиперпролактинемией неопухолевого генеза уровень Прл составил 434 [298; 766] мЕд/л у женщин, 378 [238; 819] мЕд/л у мужчин (р = 0,468) (рис. 3).

По данным литературы, у 18–25% пациентов с гиперпролактинемией отмечается макропро- лактинемия. Известно, что феномен макропро- лактинемии чаще встречается среди лиц с умеренно повышенным уровнем общего Прл: 1000– 1500 мЕд/л при идиопатической форме заболевания [19]. Макропролактинемия была выявлена у 64 (22,3%) пациентов (51 женщина и 13 мужчин) (рис. 4).

В группе пациентов с феноменом макропролак- тинемии уровень общего Прл составил 1080 [922; 1324] мЕд/л у женщин и 1004 [698; 1600] мЕд/л у мужчин; уровень мПрл – соответственно 271 [222; 331] и 251 [182; 444] мЕд/л.

Феномен макропролактинемии был выявлен и у пациентов с наличием аденомы гипофиза, что в целом соответствует данным других исследований [19]. У 12 человек (7 женщин и 5 мужчин) имелась микроаденома, у 5 (1 женщина и 4 мужчин) – макроаденома. В этой группе уровень общего Прл составил 1055 [947; 1509] мЕд/л у женщин и 1253 [887; 1770] мЕд/л у мужчин, а мПрл – соответственно 248 [193; 302] и 265 [182; 444] мЕд/л.

Исследование содержания макропролактина в сыворотке крови у мужчин и женщин показало, что феномен макропролактинемии выявлен в 22,3% случаев при гиперпролактинемии как опухолевого, так и неопухолевого генеза. Уровень мПрл у 9 мужчин и 2 женщин с феноменом макропролактинемии и аденомами гипофиза превышал референсные значения. Этим пациентам проводилась медикаментозная терапия каберголином. Оценивать эффективность лечения целесообразно не по уровню общего Прл, а по уровню мПрл.

Особенности нейровизуализации

Как было указано выше, по результатам проведения МРТ среди обследованных нами женщин с опухолевым генезом гиперпролактинемии микроаденомы были выявлены у 40 (56%) из 71, а макроаденомы – у 31 (44%). Микропролактиномы отмечены у 29 (27%) из 107 мужчин, а макропролактиномы – у 78 (73%).

При сравнении размеров макроаденом у женщин и мужчин было показано, что максимальный диаметр у мужчин составил в среднем 20 [8; 52] мм, в то время как у женщин – 16 [12; 20] мм (р = 0,0001).

При оценке характера роста пролактином были выделены пациенты с инвазивными аденомами. В качестве критерия инвазивности учитывалось распространение аденомы в кавернозный синус с охватом внутренней сонной артерии и признаками сдавления хиазмы по данным МРТ. В результате анализа данных МРТ было выявлено 9 (30%) аденом с инвазивным ростом у женщин и 27 (34%) аденом у мужчин (р = 0,39). Гигантских аденом у женщин в группе исследования не было, в то время как в группе мужчин выявлено 4 опухоли более 40 мм в диаметре. Значительное различие в размерах аденом у мужчин и женщин соответствует отдельным данным литературы [10, 11, 16]. Большие размеры пролактином объясняют более частое появление неврологических жалоб у мужчин. Так, среди больных с макропролактиномами одной из ведущих жалоб у мужчин по сравнению с женщинами является жалоба на головные боли (р = 0,0005).

Сравнение пациентов разных возрастных групп

Мы разделили пациентов на возрастные группы: до 25 лет, 26–45 лет и старше 45 лет. Обращает на себя внимание различие по частоте макро- и микроаденом у мужчин и женщин в зависимости от возрастной группы (рис. 5).

Выявлено статистически значимое различие в уровне общего Прл у женщин и мужчин во всех возрастных группах. В группе до 25 лет медиана Прл составила 2274,5 [738; 9760,5] мЕд/л у мужчин и 1286 [835; 2117] мЕд/л у женщин (р = 0,028); в группе от 26 до 45 лет – 2799,0 [1174; 9276] и 1138,0 [864; 1629] мЕд/л соответственно (р = 0,001); в группе старше 46 лет 7179 [2245; 20000] и 1070 [865; 1718] мЕд/л соответственно (р < 0,0001) (рис. 6).

Однако при исследовании мПрл достоверное различие выявлено только в группе старше 45 лет (5932 [2080; 8272] мЕд/л у мужчин, 818 [445; 1448] мЕд/л у женщин, р < 0,0001). В двух других возрастных группах статистически значимой разницы не отмечено: медиана мПрл составила 645 [349; 6124] мЕд/л у мужчин и 731,5 [364; 1604] мЕд/л у женщин (р = 0,084) в группе до 25 лет и 899,9 [345; 2044] и 782 [331; 1288] мЕд/л соответственно в группе от 26 до 45 лет (р = 0,775) (рис. 7).

Таким образом, гендерные различия при гиперпролактинемии, особенно опухолевого генеза, представляются актуальной проблемой, требующей дальнейшего изучения. Несомненный интерес вызывают иммуногистохимические исследования опухолевых тканей, а также вопросы консервативной терапии у мужчин и женщин с гиперпролактинемией различного генеза.

Выводы

1. Мужчины с синдромом гиперпролактинемии и опухолевого, и неопухолевого генеза старше, чем женщины. Среди больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза (как мужчин, так и женщин) преобладают лица репродуктивного возраста.
2. Макропролактиномы у мужчин встречаются чаще, чем у женщин (р = 0,0001).
3. Размеры макроаденом у мужчин значительно превышают размеры макроаденом у женщин (р = 0,0001). Гигантские опухоли выявлены только в группе мужчин.
4. Установление диагноза гиперпролактинемии относительно появления первых симптомов заболевания у мужчин происходит позднее, чем у женщин (р = 0,0001).
5. Уровень Прл у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза значительно выше, чем у женщин (р = 0,04).
6. Феномен макропролактинемии выявляется у пациентов как с опухолевым, так и с неопухолевым генезом гиперпролактинемии, но статистически значимо чаще при неопухолевом генезе. Наличие либо отсутствие клинических проявлений определяется процентным содержанием макропролактина в сыворотке крови, а не уровнем общего Прл.