Гематологические и урологические аспекты безопасности заместительной андрогенной терапии препаратом тестостерона ундеканоата пролонгированного действия у пациентов с гипогонадизмом

Нередко при назначении андрогенной терапии с целью лечения гипогонадизма у большинства врачей возникает вопрос о ее безопасности и в первую очередь о влиянии на предстательную железу. Хотя в исследованиях не было отмечено корреляции между уровнем тестостерона в плазме и частотой развития рака предстательной железы, известно, что субклинический рак предстательной железы может манифестировать на фоне андрогенной терапии, а доказанный рак предстательной железы является абсолютным противопоказанием ее назначению [1, 2, 4]. Соответственно возникает вопрос о возможности проведения андрогенной терапии в группах риска по раку предстательной железы. Кроме того, терапия тестостероном у пожилых мужчин часто приводит к значительному увеличению уровня эритроцитов и гемоглобина [5]. У молодых здоровых индивидуумов, получающих андрогены в связи с сексуальной дисфункцией, также отмечаются подобные эффекты [3].

В связи с вышесказанным было предпринято исследование с целью изучения гематологической и урологической безопасности заместительной андрогенной терапии препаратом тестостерона унде- каноата пролонгированного действия у пациентов с гипогонадизмом.

Таблица 1. Данные обследования пациентов до начала андрогенной терапии (Me [25%; 75%])

Примечание. * – тест Краскела–Уоллиса.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели был проведен ретроспективный анализ 40 историй болезней пациентов, получавших заместительную андрогенную терапию препаратом тестостерона ундеканоата пролонгированного действия (Небидо, "Bayer Schering Pharma", Германия) 4 мл внутримышечно (1000 мг тестостерона). Были сформированы 3 группы: 1-я – 20 пациентов, получающих заместительную андрогенную терапию по поводу возрастного гипогонадизма с исходным уровнем общего простатспецифического антигена (ПСА) менее 2,5 нг/мл; 2-я – 10 пациентов, получающих заместительную андрогенную терапию по поводу возрастного гипогонадизма с исходным уровнем общего ПСА более 2,5 нг/мл; 3-я (группа повышенного риска – 10 пациентов, получающих заместительную андрогенную терапию по поводу вторичного гипогонадизма, обусловленного соматотропиномой (пациенты с акромегалией). Повышенный риск в 3-й группе обусловлен наличием избыточной секреции гормона роста и тканевых факторов роста, потенциально оказывающих онкогенное воздействие.

В исследование включали пациентов, получавших терапию Небидо не менее 1 года. Пациентов с исходно повышенным уровнем гемоглобина, гематокрита, общего ПСА (более 4 нг/мл), гиперкальциемией и онкологическими заболеваниями в исследование не включали. Интервал между инъекциями препарата составлял от 10 до 14 нед. Определение гемоглобина, гематокрита, общего ПСА, пальцевое и ультразвуковое исследования предстательной железы осуществляли 4-кратно в динамике перед очередной инъекцией в течение 1 года терапии. Показатели клинического анализа крови (гемоглобин, гематокрит) исследовали на гематологическом анализаторе Beckman coulter НМХ (Германия), а уровни общего ПСА – с помощью автоматической системы Architect ("Abbott", США) методом хемилюминесценции. Кровь для исследования забирали в пробирки типа "вакутейнер" натощак из локтевой вены. Ультразвуковую диагностику заболеваний предстательной железы проводили на аппарате HP Image Point с использованием ректального и конвексных датчиков с частотой 5–8 МГц.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., США, версия 6.0). Сравнение несвязанных групп по количественным признакам осуществляли с использованием теста Краскела–Уоллиса, а связанных – с применением тестов Вилкоксона и Фридмена. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Результаты обследования пациентов представлены в табл. 1.

Пациенты трех групп статистически значимо не различались по возрасту и гематологическим показателям, но различались по уровню ПСА (в соответствии с дизайном исследования) и объему предстательной железы. Наибольший объем предстательной железы зафиксирован в группе пациентов с акромегалией, поскольку избыточная секреция гормона роста и тканевых ростовых факторов обусловливает спланхномегалию и в том числе гиперплазию предстательной железы.

На фоне андрогенной терапии была отмечена динамика исследуемых параметров во всех группах. Динамика уровней гемоглобина и гематокрита представлена на рис. 1 и 2.

Таким образом, во всех группах были отмечены идентичные закономерности динамики гематологических параметров. Так, уровни как гемоглобина, так и гематокрита статистически значимо возрастали на фоне андрогенной терапии, однако статистически значимое повышение отмечалось только к концу 3–6-го месяца андрогенной терапии (р < 0,001 для всех групп, тест Вилкоксона), дальнейшего роста гематологических параметров на фоне андрогенной терапии не отмечено (р > 0,05 для всех групп, тест Фридмена). Увеличение уровня гемоглобина и гематокрита не препятствовало продолжению андрогенной терапии и не вызывало у пациентов серьезных нежелательных явлений. По данной причине никому из пациентов андрогенная терапия отменена не была, но у больных с уровнем гемоглобина более 170 г/л и гематокрита более 50% была проведена коррекция интервалов между введением Небидо в сторону увеличения. С другой стороны, у пациентов с низкими уровнями гемоглобина и гематокрита до начала андрогенной терапии была достигнута нормализация этих показателей, что является преимуществом андрогенной терапии.

Динамика объема предстательной железы представлена на рис. 3.

Во всех группах не отмечено статистически значимого изменения объема предстательной железы на фоне андрогенной терапии (р > 0,05 для всех групп, тест Фридмена). Более того, у некоторых пациентов даже наблюдалось его уменьшение. Динамика уровней ПСА отличалась от динамики объема простаты (рис. 4).

Таким образом, во всех группах были отмечены идентичные закономерности динамики ПСА. Так, уровни ПСА статистически значимо возрастали на фоне андрогенной терапии, однако статистически значимое повышение выявлено только в течение 3–6 мес андрогенной терапии (р < 0,001, 0,04 и 0,003 для 1, 2, 3-й групп соответственно, тест Вилкоксона), дальнейшего роста ПСА на фоне андрогенной терапии не отмечено (р > 0,05 для всех групп, тест Фридмена). Данное увеличение уровня ПСА не превышало 0,5 нг/мл за весь период наблюдения и не требовало отмены либо коррекции

андрогенной терапии. Более того, у некоторых пациентов отмечалось незначительное снижение уровня ПСА. Однако у 3 больных 2-й группы и у 2 – 3-й было выявлено патологическое увеличение уровня ПСА, что потребовало отмены андрогенной терапии и урологического дообследования больных. У этих пациентов при проведении биопсии предстательной железы была обнаружена интраэпителиальная неоплазия. Дальнейшее наблюдение за пациентами в течение 2 лет не выявило возникновения у них рака предстательной железы. Клинические характеристики пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Данные обследования пациентов с патологическим повышением уровня ПСА

Таким образом, клинически значимое повышение ПСА выявлено у 12,5% обследованных пациентов.

Выводы

1. На фоне заместительной андрогенной терапии увеличиваются уровни гемоглобина и гематокрита, что не вызывает серьезных нежелательных явлений и не требует ее отмены.
2. Увеличение уровней гемоглобина и гематокрита у пациентов с анемией является дополнительным преимуществом андрогенной терапии.
3. У пациентов с выраженным увеличением уровней гемоглобина и гематокрита необходимо проводить коррекцию интервала между инъекциями препарата в сторону его увеличения.
4. Заместительная андрогенная терапия не оказывает негативного влияния на объем предстательной железы и уровень ПСА.
5. Клинически значимое повышение уровня ПСА отмечается у пациентов с исходным уровнем более 2,5 нг/мл, а также у больных с акромегалией, что диктует необходимость проведения более детального урологического обследования перед назначением андрогенной терапии и на ее фоне в подобных случаях.