Клинические и морфологические особенности “неактивных” аденом гипофиза: ретроспективный анализ 95 случаев

“Неактивные” аденомы гипофиза (НАГ) характеризуются отсутствием гиперсекреторных эндокринных признаков и симптомов. Они часто диагностируются в поздней стадии зрительных нарушений или как случайная находка при исследовании селлярной области различными методами визуализации, или на аутопсии [6, 10].

В последнее время в связи с более совершенными морфофункциональными исследованиями обнаружено, что многие НАГ выделяют гонадотропины или их субъединицы в культуральную среду, большинство таких опухолей содержит рецепторы для многих гипоталамических пептидов, а электронная микроскопия выявляет в клетках наличие всех органелл, необходимых для гормонального синтеза и секреции [5—9, 12], поэтому слово “неактивная” пишется в кавычках.

НАГ представляет собой и клиническую проблему, поскольку они составляют 1/4 всех опухолей гипофиза; из-за поздней диагностики и больших размеров часто трудно выполнить их тотальное удаление, а при отсутствии какого-либо опухолевого маркера — осуществлять последующее наблюдение.

Целью нашего исследования явилось выявление морфологических и функциональных особенностей НАГ, наиболее ранних, характерных признаков заболевания и особенностей клинической картины у больных с НАГ с верифицированным диагнозом.

Материалы и методы

Нами ретроспективно проанализировано 95 историй болезни пациентов с НАГ, оперированных с 1977 по 1983 г. Диагноз НАГ у анализируемых больных был верифицирован с помощью исследования операционного материала гистологическим, электронно-микроскопическим и иммуногистохимическим методами.

Для гистологической диагностики операционного материала аденом гипофиза использовали окраску гематоксилином и эозином замороженных срезов или срезов, залитых в целлоидин или в парафин. Также применяли PAS-реакцию для выявления PAS-положительных базофилов. Взятие материала для электронно-микроскопического исследования лимитировалось количеством удаленных нейрохирургом кусочков опухоли. Рентге- норадиологически диагностируемая большая аденома гипофиза иногда оказывалась кистозно-измененной. Нередко во время операции возникали ситуации, когда удалить опухоль нейрохирург мог только с помощью воздушного отсоса. Материал фиксировали в формалине. После фиксации кусочки отмывали в течение 2 дней в нескольких сменах фосфатного буфера pH 7,0 с добавлением сахарозы, фиксировали 1 ч в растворе Меллонига, осуществляли дегидратацию в спиртах восходящей концентрации, затем кусочки заливали в аралдит. Предварительное изучение ткани проводили на окрашенных 1% раствором толуидинового синего полутонких срезах. Контрастированные по Рейнольдсу ультратонкие срезы просматривали на электронном микроскопе “JEM-100В”.

Иммуногистохимическое исследование проводили методом непрямой иммунофлюоресценции Кунса [3]. Специфичность антисывороток проверяли путем перекрестного истощения их препаратами гормонов гипофиза и анализа локализации свечения в реакциях с нормальным аденогипофизом плодов человека. Для выявления в клетках аденомы иммунореактивного соматотропного гормона (СТГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) были использованы кроличьи антисыворотки, полученные к лекарственной форме препарата СТГ человека и АКТГ свиньи. Для иммуногистохимического определения содержания пролактина (ПРЛ) и тиреотропного гормона (ТТГ) в клетках аденом применяли кроличьи антисыворотки к препаратам этих гормонов крупного рогатого скота. Определение содержания гормонов в сыворотке крови проводили радиоиммунологичес- ким методом.

Результаты и их обсуждение

Морфофункционалъные особенности. Даные электронно-микроскопического исследования представлены в табл. 1. Наиболее часто (в 40% случаев) встречалась 0-клеточная аденома гипофиза. Необходимо отметить, что в 12 наблюдениях аденома состояла из смешанной популяции клеток: в 9 случаях к 0-клеткам присоединялись онкоциты, в 2 — недифференцированные клетки, в 1 — низкодифференцированные фолликулоциты. При указанном типе аденом группы мужчин и женщин не различались между собой по возрасту и продолжительности заболевания (р > 0,05). Затем по^частоте встречаемости следует аденома из онкоцитов — онкоцитома (29%); здесь также в 6 случаях не было однородности клеток: в 5 аденомах присоединялись 0-клетки, в 1 — недифференцированные клетки. Эта аденома наиболее часто встречалась у мужчин (в 17 из 27 случаев). Группы мужчин и женщин также достоверно не различались по возрасту и продолжительности заболевания. Аденомы из недифференцированных клеток были диагностированы в 23 (24%) случаях. Из них в 2 аде-

Таблица 1

Распределение больных с НАГ по данным электронно-микроскопического исследования

номах были обнаружены онкоциты, в 1 — 0-клетки. При этом типе аденом выявлены достоверные различия (/? < 0,05) между мужчинами и женщинами и по возрасту, и по продолжительности заболевания. Мужчины в этой группе моложе женщин в среднем на 8 лет и продолжительность заболевания у них достоверно меньше (1,6 ± 0,8 года), чем у женщин (5,2 ± 1,4 года). Это, вероятно, обусловлено более ранней диагностикой аденомы гипофиза у мужчин этой группы. Аденома гипофиза из неклассифицированных клеток встретилась в нашем исследовании в 7 (7%) случаях и в основном у женщин (6 случаев), которые по возрасту были достоверно моложе (р < 0,05), чем женщины с другими типами аденомы.

О-клеточная аденома при электронно-микроскопическом исследовании представляла собой тесно прилегающие друг к другу маленькие клетки полиэдрической формы с высоким ядерно-цитоп- лазматическим соотношением, электронно-светлой цитоплазмой, бедной органеллами, с круглыми секреторными гранулами размером 70—150 нм, располагающимися вдоль плазматической мембраны. 0-клетки располагались вокруг сосудов подобно тому, как это наблюдается при так называемых фолликулярных клетках аденогипофиза. Несмотря на большие размеры, 0-клеточная аденома во всех случаях росла экспансивно, растягивая капсулу, и внедрение ее в основную пазуху и даже в полость носа происходило вследствие остеолитических процессов, вызванных длительным сдавливанием.

В отличие от 0-клеточных аденом в недифференцированных аденомах не было однообразия клеток. Они были представлены смешанной популяцией 0-клеток и онкоцитов, а также клеток с умеренным развитием органелл и секреторными гранулами диаметром около 200 нм, придающими этим клеткам сходство с клетками, обнаруженными в активных гонадотрофных аденомах.

Онкоцитомы состояли из небольших округлых или полиэдрических клеток, отличающихся друг от друга размерами, формой, плотностью заполнения цитоплазмы митохондриями. Секреторные гранулы различной электронной плотности располагались в зоне комплекса Гольджи и на периферии клетки, а также нередко беспорядочно по всей цитоплазме между митохондриями. Размер секреторных гранул составлял 100—250 нм, в средней 120 нм; наблюдалась отчетливая ограничительная мембрана. Ни в одном из исследованных случаев клетки онкоцитомы не инфильтрировали капсулу. Онкоцитома росла экспансивно, растягивая капсулу.

Опухолевые клетки в неклассифицируемых аденомах хорошо дифференцированы, но ультраструктура их отличается от типичных аденоцитов. Секреторные ранулы в одних случаях были округлые, большинство равномерно электронно-плотные с четкими контурами, часть — неравномерной плотности, некоторые с отчетливо видимой ограничительной мембраной. Размер секреторных ранул составлял 150—250 нм.

По гистологическому строению НАГ были в основном мелкоклеточными аденомами с периваскулярным и смешанным типом, с небольшими, вытянутыми ядрами с перицитарным расположением в отличие от активных аденом, которые при светооптическом исследовании имеют сочетание таких признаков, как солидное строение крупных хромофобных или эозинофильных клеток с большим светлым ядром. По тинкториальным свойствам О-клеточные аденомы были преимущественно (в 35 случаях) хромофобными, а в 3 случаях — слабоэозинофильными. Из недиффиренцированных аденом 18 были хромофобными, в 4 присутствовали как хромофобные, так и небольшое количество эозинофильных клеток, в 1 — небольшое количество слабоэозинофильных клеток. Все неклассифи- цируемые аденомы были хромофобными, а вот в онкоцитомах отмечалось значительное разнообразие: 9 аденом были хромофобными, в 3 присутствовали и хромофобные, и небольшое количество слабоэозинофильных клеток, в 9 — только слабоэозинофильные клетки, а в 2 — слабоэозинофильные и небольшое количество хромофобных клеток. Таким образом, преимущественно все типы “неактивных” аденом хромофобны, кроме онкоцитом, которые в половине случаев слабоэозинофильны. Аналогичные данные были получены и A. Martinez [11].

Проведено иммуногистохимическое исследование 60 аденом (27 0-клеточных, 17 онкоцитом, 12 недифференцированных и 4 неклассифицированных) с определением содержания ПРЛ, ТТГ, СТГ, АКТГ. Не определяли уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В 2 0-клеточных аденомах были обнаружены единичные клетки, содержащие иммунореактивный СТГ, в 1 — единичные клетки, содержащие как СТГ, так и ПРЛ, в остальных 24 0-клеточных аденомах исследуемые иммунореактивные гормоны не выявлены. Из 12 иммуногистохимически исследованных недифференцированных аденом 2 содержали единичные клетки, окрашиваемые как иммунореактивный ПРЛ, а 2 — как СТГ. В онкоцитомах и неклассифицированных аденомах не обнаружено клеток, содержащих тропные гормоны гипофиза.

Все аденомы, в том числе и те, в которых на серии срезов обнаружено всего 3—10 гормонсодержащих клеток, расценены как гормонально-неактивные, хотя при исследовании концентрации в сыворотке крови тропных гормонов гипофиза радиоиммунными методами у 38 (49%) из 75 обследованных выявлена различной степени гиперпролактинемия: средняя концентрация ПРЛ у этих больных составила 2077,7 ± 1620 МкЕд/мл (630—6263 МкЕд/мл) при норме у женщин до 800 МкЕд/мл, у мужчин до 600 МкЕд/мл. Последняя была обусловлена, вероятно, гиперфункцией самого аденогипофиза. Подтверждением этому послужил тот факт, что в участках аденогипофиза, случайно удаленного во время операции у 2 таких больных, были обнаружены элементы его гиперплазии [1, 3].

Макроскопически ткань при всех типах аденом была бледно-серая, редко желтого, красного или багрово-синего цвета. У недифференцированных аденом ткань опухоли с плотной капсулой, в основном мягкой, тестовой, рыхлой консистенции, только в 3 случаях ткань была плотной. При 0-кле- точных аденомах в 50% случаев наблюдалась плот- но-тяжистая ткань, которая удалялась с большим трудом, с тонкой, обильно васкуляризированной капсулой. Неклассифицированные аденомы также имели плотную консистенцию и плотную капсулу. Онкоцитомы имели в основном толстую, мясис-

Распределение больных с НАГ по возрасту на время установления диагноза аденомы гипофиза

тую капсулу, а консистенция ткани была различной: очень плотной и упругой, негомогенной и мягкой, полужидкой и жидкой, часто с кистой.

Клинические особенности. Среди 95 больных с НАГ было 48 женщин и 47 мужчин в возрасте 19— 66 лет. Средний возраст женщин составил 45,6 ± ± 10,3 года (23—66 лет), мужчин — 44,7 ± 10,1 года (19—65 лет; р > 0,05). Продолжительность заболевания (время от появления первых признаков до установления диагноза аденомы гипофиза) достоверно различалось (р < 0,05) у женщин и мужчин и составляла соответственно 4,9 + 4,5 года (от 4 мес до 20 лет) и 2,8 ± 2,9 года (выявленные случайно до 15 лет). Эндоселлярные аденомы обнаружены всего у 4 больных, у остальных пациентов выявлены эндоэкстраселлярные аденомы преимущественно с супраселлярным (55) и параселлярным (21) ростом, которые характеризовались как большие, а 10 аденом — как гигантские (эндосупра- параретроинфраселлярные). У 81 (85%) больного аденому удаляли из транскраниального доступа, у 14 (15%) — из трансназально-транссфеноидально- го доступа. У 6 больных, по данным анамнеза, до операции была проведена лучевая терапия.

Возраст больных на момент установления диагноза был выше среднего (45,2 ± 10,2 года) и достоверно не различался у мужчин и женщин. Как видно из табл. 2, большинство больных (66, или 69%) на момент установления диагноза были старше 41 года, в основном в возрасте 41—50 лет. Учитывая то, что продолжительность заболевания у больных с НАГ колебалась в довольно широких пределах — от нескольких месяцев до 20 лет, нас интересовал возраст больных на момент появления первых признаков заболевания. Из табл. 3 видно, что первые признаки заболевания у 34 (36%) больных отмечены в возрасте 31—40 лет, а у 28 (29%) больных — в возрасте 41—50 лет. Таким образом, первые симптомы НАГ чаще возникали у больных среднего возраста.

Обнаружено, что среди первых симптомов заболевания (табл. 4) чаще отмечается снижение ос-

Таблица 3

Распределение больных с НАГ по возрасту на время возникновения первых симптомов заболевания

 троты зрения (у 74% больных), далее следуют половые нарушения (у 61%). Но если учитывать зависимость состояния половой системы от возраста, то среди 74 больных с НАГ (женщин до 50 лет, у которых в норме сохранена репродуктивная функция, и мужчин до 55 лет, т. е. до наступления инволюционного периода) половые нарушения встретились у 78%. У женщин наблюдались нарушение менструального цикла по типу олигоопсоме- нореи (24%), внезапная аменорея (55%), у нескольких женщин была первичная аменорея. У 74% мужчин, как видно из историй болезни, заболевание начиналось со снижения и отсутствия либидо. Таким образом, у 79% женщин до 50 лет и 74% мужчин до 55 лет одними из первых проявлений НАГ были половые нарушения, к которым через некоторое время (от нескольких месяцев до 2—3 лет) у 14 мужчин и 25 женщин присоединялись зрительные нарушения. У 5 женщин и 14 мужчин в дебюте заболевания доминировали зрительные нарушения, к которым через различный интервал времени (от нескольких месяцев до 2—3 лет) присоединялись половые нарушения. Половые различия при 2-м варианте развития заболевания, по-видимому, можно объяснить более объективной оценкой половых нарушений у женщин по сравнению с мужчинами. У лиц более старшего возраста практически во всех случаях заболевание начиналось со снижения остроты зрения и(или) ограничения полей зрения. В 28% случаев у больных одним из первых симптомов аденомы гипофиза были головные боли.

Основные жалобы у больных НАГ на момент установления диагноза можно объединить в 4 основные группы (табл. 5): зрительные (снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, слепота, двоение в глазах, жжение в глазных яблоках, слезотечение); половые (отсутствие менструаций, нарушение меструального цикла у женщин, нарушение половых функций у мужчин); неврологические нарушения (головные боли, головокруже-

Табл и ца 4

Первые признаки заболевания (на основании анализа историй болезни 95 больных с НАГ — 48 женщин и 47 мужчин)

Примечание. Здесь и в табл. 5 в скобках — процент больных. В группе женщин процент рассчитывали к числу больных в возрасте до 50 лет, в группе мужчин — к числу больных в возрасте до 55 лет.

Основные жалобы у больных с НАГ

ние, нарушение сна, снижение памяти); жалобы общего характера (слабость, утомляемость, жажда, сонливость, вегетативные кризы, увеличение или снижение массы тела и т. д.). На этапе установления диагноза основной жалобой у больных было снижение остроты зрения (87%), у мужчин до 55 лет и женщин до 50 лет — половые нарушения (соответственно 85 и 87%), головные боли (60%).

Хиазмальный синдром в виде атрофии зрительного нерва различной степени и битемпоральной гемианопсии/гипопсии скотом выявлен у 90 (95%), отоневрологический синдром — у 75 (79%) больных. Последний проявлялся стволовыми вестибулярными расстройствами, обусловленными влиянием процесса на подкорковые и(или) диэнцефально-стволовые отделы мозга, а также нарушением черепно-мозговых нервов (в основном III, V пар), асимметричным влиянием на ствол в области задней ямки. Пангипопитуитаризм выявлен у 10 (10,5%) больных — 7 мужчин и 3 женщин, гипопитуитаризм различной степени тяжести — у 48 (51%) больных, вторичный гипотиреоз и гипогонадизм — у 29 (30,5%) больных — 17 мужчин и 12 женщин, только вторичный гипогонадизм — также у 29 больных — 5 мужчин и 24 женщин. Таким образом, клинические признаки гипофизарной недостаточности (от пангипопитуитаризма до выпадения только одной тропной функции гипофиза) имели 58 (61%) больных. В. Arafah [4] выявил наличие гипопитуитаризма различной степени у 96% больных с НАГ. 37 (39%) больных анализируемой группы имели избыточную массу тела (индекс Брока не рассчитывали). Нам не удалось выявить особенности клинической картины у больных в зависимости от морфофункциональной характеристики опухоли.

Многосимптомность НАГ служит причиной того, что с данным заболеванием сталкиваются врачи разных специальностей, и нередко отдельные симптомы данного заболевания в течение ряда лет могут приниматься за то или иное самостоятельное заболевание [2]. Наиболее часто больные подолгу лечатся у офтальмолога, сексопатолога, гинеколога, невропатолога. Среди ошибочных диагнозов у больных с НАГ в анализируемом материале встретились первичная атрофия зрительного нерва, простая атрофия зрительного нерва, глаукома, хориоретинит, неврит зрительного нерва, оптохиазмальный арахноидит, церебральный арахноидит, ретробульбарный неврит, базальный арахноидит, ранний климакс, импотенция. В связи с этим врачам указанных специальностей необходимо включать НАГ в круг дифференциальной диагностики (особенно у больных среднего и пожилого возраста).

Выводы

1. Среди НАГ наиболее часто встречается 0-клеточная аденома; неклассифицированная аденома наблюдается в основном у женщин, которые достоверно моложе, чем пациентки с другими типами аденом; мужчины с недифференцированной аденомой значительно моложе женщин с аденомой этой группы, и продолжительность заболевания у них достоверно меньше, чем у женщин.
2. В основном все типы аденом по тинкториаль- ным свойствам хромофобны, кроме онкоцитомы, которая в половине случаев слабоэозинофильна.
3. У половины больных выявляется умеренная гиперпролактинемия, которая в 30% случаев сочетается с олигоаменореей—галактореей и нередко приводит к гипердиагностике пролактотрофной аденомы.
4. Клинические проявления заболевания складываются из нейроофтальмологической симптоматики, нарушения половых функций у мужчин и женщин, гипофизарной недостаточности (гипогонадизма, гипотиреоза, гипокортицизма), неврологических и психопатологических синдромов.
5. Ко времени возникновения первых симптомов заболевания больные чаще достигают среднего возраста; у больных старших возрастных групп заболевание начинается со зрительных и(или) неврологических нарушений, у женщин до 50 лет и мужчин до 55 лет — как правило, с половых нарушений: у женщин — с внезапной аменореи или нарушения менструального цикла, у мужчин — с нарушения половых функций (снижения либидо, потенции); чаще половые нарушения предшествуют зрительным, которые присоединяются в сроки от нескольких месяцев до 2—3 лет.