Влияние глюренорма на уровень артериального давления у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с гипертонической болезнью

Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 40% больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) и ведет к повышенной инвалидизации и смертности, увеличивает риск и ускоряет развитие атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, нефропатии и ретинопатии [8]. В связи с этим ранняя диагностика и своевременное медикаментозное лечение АГ — весьма актуальны. В то же время выбор лекарственных препаратов, используемых для коррекции АГ, ограничен, что связано с частым проявлением их побочного действия на углеводный, липидный и электролитный обмен [1, 4].

С этих позиций важным является свойство некоторых пероральных сахарпонижающих препаратов оказывать положительное влияние на течение сопутствующих диабету заболеваний сердечно-сосудистой системы. В частности, имеются сообщения о возможности снижения системного артериального давления (АД) у больных ИНСД с АГ на фоне длительного приема препарата из группы сульфонилмочевины — глюренорма (гликвидона) [3]. Это свойство препарата крайне важно, так как дисциплинированность больных в отношении постоянного приема антигипертензивных препаратов значительно ниже, чем в отношении антидиабетических средств.

Учитывая вышеизложенное, актуальным является изучение влияния длительной терапии глюренормом на показатели суточного АД и гемодинамику у больных ИНСД с гипертонической болезнью (ГБ) по сравнению с другими препаратами, используемыми для коррекции гликемии и АГ.

Материалы и методы

Для реализации цели и задач настоящего исследования было отобрано 48 больных ИНСД средней степени тяжести (табл. 1) с длительностью заболевания 8,3 ±1,1 года и средним возрастом 55,6 ±1,6 года. В соответствии с критериями ВОЗ (1990) по данным клинического, инструментального и лабораторного обследования у всех больных была установлена ГБ. У 9 больных выявлена ГБ I стадии, у 39 — ГБ II стадии.

В зависимости от вида назначенной сахарпо- нижающей терапии методом произвольной выборки больные были разделены на 2 равные группы. Пациенты 1-й группы принимали глибенкла- мид (манинил) в дозе 5—20 мг/сут в 2 приема и гипотензивный препарат из группы блокаторов кальциевых каналов нифедипин (20—50 мг/сут).

Таблица 1

Характеристика групп обследованных (М ± т)

Больные 2-й группы были переведены на монотерапию глюренормом в дозе 60—150 мг/сут в 2 или 3 приема.

Контрольные (3-ю и 4-ю) группы по 15 пациентов в каждом составили больные ИНСД средней степени тяжести без АГ: больные 3-й группы принимали глюренорм, 4-й — манинил.

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1, из которой видно, что группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, длительности диабета и ГБ.

Длительность исследования составила 12 нед.

Контроль АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осуществляли в начале и на 2, 4, 8, 12-й неделе исследования. В начале и в конце исследования проводили 24-часовое мониторирование АД аппаратом "MediLog АРР" (Англия) с регистрацией АД каждые 30 мин на протяжении суток и расчетом суточного среднего систолического АД (САД_ср), суточного среднего диастолического АД (ДАД_ср), суточного максимального систолического и диастолического АД (САД_макс и ДАД_макс) и суточной нагрузки давлением (ИВ САД и ИВ ДАД), рассчитываемой как процентное отношение количества показателей САД и ДАД выше 140/90 мм рт. ст. к общему количеству показателей САД и ДАД.

Изучение показателей центральной гемодинамики проводилось ультразвуковым методом на аппарате "SIM-5000" с частотой датчика 2,5 МГц. Визуализацию структур сердца осуществляли из парастернального доступа по длинной оси сердца в М-режиме по общепринятой методике [7]. Кроме стандартных показателей эхокардиограммы, расчетным методом определяли ударный объем (УО), минутный объем кровотока (МОК), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление (ОПС).

Оценку диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) проводили в режиме импульсной допплерэхокардиографии по методике, предложенной S. Ileceto и соавт. [9]. По кривой трансмитрального кровотока определяли пиковую скорость потока раннего диастолического наполнения (V_e), пиковую скорость в систолу левого предсердия (V_a) и их отношение — коэффициент V_e/V_a.

В течение всего наблюдаемого периода проводили мониторинг гликемии, глюкозурии и гликозилированного гемоглобина. Кроме того, исследовали уровень базального иммунореактивного инсулина (ИРИ) плазмы крови с помощью стандартных тест наборов "Рио-Инс-ПГ-125.1" (Республика Беларусь).

Статистическую обработку полученных результатов выполняли с помощью пакета программ STATGRAPHICS (версия 7.0) с использованием стандартных методов вариационой статистики, включая корреляционный анализ. Результаты представлены в виде М ± т, различие считали статистически достоверным при вероятности нулевой гипотезы менее 0,05.

Для оценки гипотензивного эффекта препаратов использовали следующие критерии: "хороший" — в случае нормализации АД или снижения ДАД более чем на 10%; "удовлетворительный" —

Процент снижения величины САД (а) и ДАД (б) у больных 1-й и 2-й групп на протяжении 3 мес лечения.

при снижении ДАД на 10% или менее и "неудовлетворительный" — при отсутствии снижения АД.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что снижение АД наблюдалось у 88% пациентов 1-й и 2-й групп. При этом хороший гипотензивный эффект отмечен у 67% больных, принимавших нифедипин, и у 58% больных при лечении глюренормом. У 12% больных в обеих группах АД не снижалось.

Достоверное снижение АД у больных ГБ (см. рисунок) наблюдалось на 2-й неделе лечения в обеих группах, максимальное снижение его отмечено на 12-й неделе (р < 0,001). Нифедипин более существенно снижал АД в первые 4 нед, в то время как снижение АД у больных, принимавших глюренорм, носило постепенный характер, с более отчетливым снижением в последние 4 нед терапии. Подтверждением гипотензивного действия препаратов явилось и снижение показателей, выявляемых при суточном мониторировании АД (табл. 2). САД_ср и ДАД_ср в 1-й группе уменьшились на 14,6 и 14,2% (р < 0,001), во 2-й — на 13,1 и 16,6% соответственно (р < 0,001). Менее выра- женно снизились САД_макс и ДАД_макс: в 1-й группе на 7,3 и 8,4% (р < 0,001), во 2-й — на 7,0 и 9,3% соответственно (р < 0,001). Более существенная динамика отмечалась со стороны ИВ САД и ИВ ДАД: в 1-й группе на 42,3 и 40,6% (р < 0,001), во 2-й — на 39,8% и 48,3% соответственно (р < 0,001). Достоверной динамики АД у больных контрольных группы не наблюдалось. Следует также отметить, что гипотензивное действие нифедипина сопровождалось повышением ЧСС на 2-й неделе лечения с 74,7 до 80,3 в минуту (р < 0,05) и снижением до исходных значений к 4-й неделе. В других группах ЧСС не изменялась.

Показатели центральной гемодинамики и ДФЛЖ представлены в табл. 3, из которой видно, что у больных 1-й и 2-й групп исходные значения УО (р < 0,001), МОК (р < 0,001) и СИ (р < 0,001) оказались выше, чем у больных контрольных (*5-й и 4-й) групп, при этом достоверных различий в величинах ОПС не выявлено (р > 0,05), что указывало на преобладание гиперкинетического типа кровообращения у больных ИНСД с ГБ I и II стадии. У больных этих групп также отмечались и более выраженные нарушения ДФЛЖ, характеризовавшиеся увеличением V_a и снижением V_e и коэффициента V_e/V_a, что свидетельствовало о нарушении диастолической релаксации миокарда и возрастании роли систолы предсердий в наполнении левого желудочка. Следует также отметить, что отношение V_e/V_a < 1,0 наблюдалось у 67,7% больных 1-й и 2-й групп и только у 13,3% лиц контрольных групп.

К концу исследования достоверно снизились показатели ОПС у больных с ГБ: в 1-й группе на 14,7% (р < 0,01), во 2-й - на 15,2% (р < 0,001). Другие показатели центральной гемодинамики на фоне приема нифедипина и глюренорма в этих группах не изменились, что свидетельствует о прямом вазодилатирующем действии обоих препаратов. Снижение АД и ОПС приводило и к улучшению показателей трансмитрального кровотока. Через 3 мес лечения у больных 1-й и 2-й Таблица 2

Изменение средних данных и продолжительности повышения АД за 24 ч по результатам мониторирования у больных 1-й и 2-й групп (Л/± т)

Примечание. Звездочка — достоверность различий (р < 0,001) с исходными данными.

Таблица 3

Состояние центральной гемодинамики и ДФЛЖ у обследованных до и после лечения (М ± т)

Группа обследованных

Показатель

Период лечения

f-я (л = 24)

2-я (л = 24)

3-я (л = 15)

4-я (л = 15)

Примечание. Здесь и в табл. 4 звездочки — достоверность различий с исходными данными: » — при р < 0,05; ** — при р < 0,01; *** — при р < 0,001. а — достоверность различий с 3-й группой, б — достоверность различий с 4-й группой. групп отмечалось статистически достоверное увеличение V_e, V_e/V_a и уменьшение V_a, что указывало на улучшение диастолического наполнения левого желудочка у пациентов ИНСД с ГБ под влиянием терапии нифедипином и глюренормом.

Важным явилось изучение динамики базального уровня ИРИ. Исходные значения этого показателя оказались выше у больных ИНСД с ГБ по сравнению с пациентами контрольных групп (21,8 ± 1,4 и 16,3 ± 1,5 мкЕд/мл соответственно; р < 0,05). При этом показатели ИРИ в 1-й и 2-й группах прямо коррелировали с величинами САД_ср (/*! = 0,7, р < 0,001; г₂ ~ 0,6, р < 0,001) и ДАДср (и = 0,6, р < 0,01; г₂ = 0,7, р < 0,001). К концу исследования наблюдалось достоверное снижение содержания ИРИ у больных 2-й группы с 22,3 ±1,3 до 20,8 ± 1,3 мкЕд/мл (р < 0,05). В других группах динамика ИРИ отсутствовала.

Анализ показателей тощаковой и постпранди- альной гликемии, глюкозурии и гликозилированного гемоглобина (табл. 4) позволил установить, что степень компенсации углеводного обмена была удовлетворительной во всех группах больных на протяжении 3 мес лечения. Это позволило исключить влияние гипергликемии на изучаемые параметры гемодинамики и оценить полученные результаты как непосредственно связанные с действием исследуемых препаратов.

Полученные результаты позволили оценить влияние глюренорма на уровень АД и гемодинамику, а также сравнить его действие с действием довольно известного антигипертензивного препарата из группы блокаторов кальциевых каналов — нифедипина, чувствительность к которому больных ГБ I и II стадии составляет около 80% [2]. По своему гипотензивному эффекту глюренорм не уступал нифедипину и вызывал снижение АД в том же проценте случаев. Особенностью гипотензивного действия препарата является постепенное снижение АД и отсутствие рефлекторной тахикардии, которая свойственна большинству антигипертензивных средств с вазодилатирующим механизмом действия [5]. Эти свойства препарата крайне важны, так как резкое снижение АД может вызвать ухудшение перфузии жизненно важных органов, увеличить риск развития инфаркта миокарда и инсультов, а повышение ЧСС — спровоцировать развитие стенокардии у больных диабетом с ишемической болезнью сердца [2].

Таблица 4

Показатели углеводного обмена у обследованных на протяжении 3 мес лечения (М ± т)

Из гемодинамических эффектов глюренорма следует отметить снижение ОПС и отсутствие влияния на показатели сократительной способности миокарда, а также улучшение ДФЛЖ.

Механизмы гипотензивного эффекта глюренорма в настоящее время не известны, а полученные результаты позволяют только предполагать некоторые из них. У большинства обследованных нами больных ИНСД с ГБ отмечалось повышение уровня инсулина, значения которого были положительно связаны с параметрами суточного АД. Это позволило предположить, что в основе повышения АД у этих больных лежат явления инсули- норезистентности и гиперинсулинемии, что согласуется с мнением большинства авторов [10]. Снижение концентрации инсулина у больных, получавших лечение глюренормом, не сопровождалось ухудшением углеводного обмена, что свидетельствует о снижении инсулинорезистентно- сти и гиперинсулинемии и может являться одним из механизмов гипотензивного и вазодилатирующего действия препарата. Имеются также сообщения о снижении концентрации тромбоксана А₂ на фоне длительного приема глюренорма, что также может способствовать снижению АД и ОПС [6].

Выводы

1. У 88% больных ИНСД с ГБ I и II стадии терапия глюренормом на протяжении 3 мес привела к снижению АД за счет уменьшения ОПС. Гипотензивный эффект глюренорма сопровождался улучшением показателей ДФЛЖ.
2. Лечение глюренормом привело к снижению инсулинемии у пациентов с ИНСД и АГ, что может являться одним из механизмов гипотензивного и вазодилатирующего действия препарата.