Клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсического зоба

Признание аутоиммунной природы диффузного токсического зоба (ДТЗ) определило поиски наиболее информативных иммунологических маркеров заболевания, участвующих в реакциях гуморального и клеточного иммунитета. К ним относятся антитела, направленные к различным компонентам ткани щитовидной железы, таким как тиреоглобулин (ТГ), микросомальный антиген (тиреоидная пероксидаза), рецепторы тиреотропного гормона (ТТГ), 2-й коллоидный антиген, клеточный поверхностный антиген [1, 3, 5]. Антитела к этим антигенам имеют большое значение в патогенезе ДТЗ. Антитела к рецепторам ТТГ стимулируют образование цАМФ и синтез тиреоидных гормонов, вызывая развитие тиреотоксикоза. Антитела к ТГ и микросомальной фракции (МС) также являются важными показателями аутоиммунного процесса в щитовидной железе [4, 8], однако их роль в развитии тиреоидной дисфункции до сих пор не уточнена.

В своей работе мы попытались определить значение этих антител для клинической практики, изучив частоту встречаемости и титры антител к различным тиреоидным антигенам и проведя корреляционный анализ этих антител с тиреоидным статусом у больных ДТЗ до лечения и в процессе тиреостатической терапии.

Материалы и методы

Обследовано в динамике 47 больных ДТЗ (46 лиц женского и 1 — мужского пола) в возрасте 15—65 лет. Тяжесть состояния оценивали по классификации В. Г. Баранова (1977 г.), степень увеличения щитовидной железы — по классификации О. В. Николаева (1962 г.). Содержание трийод- тиронина (Т₃), тироксина (Т₄) и ТТГ определяли с помощью радиоиммунологических наборов РИО-Т₃, Т₄-ПГ ("Изотоп") и 1,25 J-TSH-RIA-KIT ("Cea-Sorin", Франция) соответственно. Содержание антител к ТГ определяли иммунорадиометрически с использованием тест-наборов фирмы "Cis-Sorin" (Италия), антител к МС — твердофазным иммуноферментным методом, разработанным в лабораториях патофизиологии и молекулярной эндокринологии Эндокринологического научного центра РАМН [2].

Антитела, ингибирующие связывание ТТГ, определяли радиорецепторным методом в сыворотке крови больных ДТЗ с помощью коммерческих наборов "TRAK-assay" ("Henning", ФРГ). Для удобства интерпретации полученных данных результаты связывания выражали в виде фактора F (обратная величина связывания в процентах). За "норму" (т. е. отсутствие антител) принимали все значения величины F ниже +15%.

Результаты и их обсуждение

Антитела к рецепторам ТТГ при определении радиолигандным методом, основанным на оценке степени блокады связывания ТТГ с его рецептором в присутствии сыворотки больного, выявлены у 85% больных в стадии декомпенсации ДТЗ. Средний уровень антител составил 45,4 ± 9% при колебаниях от —8,8 до 83%.

У 55,6% больных до лечения выявлены антитела к ТГ, их содержание составило 16,8 ± 3 мг/мл. У 42% больных содержание ТГ в крови превышало нормальное значение (60 мг/мл) и составило 227 ± 50 нг/мл. При сопоставлении уровней ТГ и титров антител к ТГ у отдельных больных отчетливой корреляции между этими показателями не выявлено (р > 0,05; г = 0,3). Обращает на себя внимание то обстоятельство, что в группе больных с уровнем ТГ > 60 нг/мл антитела к ТГ присутствовали только у 25% больных, а в группе с уровнем ТГ < 60 нг/мл антитела к ТГ были обнаружены у 75% больных. Эти данные совпадают с ранее полученными нами результатами [3]. Антитела к МС выявлены у 59% больных, что соответствует данным литературы [7].

Антитела к рецепторам ТТГ не коррелировали ни с титрами антител к ТГ (р > 0,1), ни с титрами антител к МС (р > 0,1). Также не выявлено корреляции между титрами антител к ТГ и титрами антител к МС (р > 0,1), что, вероятно, и следовало ожидать, исходя из их разной антигенной направленности.

Активность антител к рецептору ТТГ была связана со многими клинико-гормональными параметрами заболевания. Она зависела от тяжести заболевания: так, у больных с тяжелой формой тиреотоксикоза и титры антител к рецепторам ТТГ (64 ± 6%), и частота их обнаружения (100%) были достоверно выше (/? < 0,01), чем у больных с легкой и среднетяжелой формой, у которых титры антител составили 47 ± 5% и обнаруживались в 83% случаев.

Активность антител зависела и от степени увеличения щитовидной железы, она достоверно повышалась с увеличением размеров зоба (р < 0,01 для I—II и III степени зоба; р < 0,001 для I и II степени увеличения щитовидной железы).

Кроме того, титры антител к рецепторам ТТГ положительно коррелировали с уровнем Т3 в крови (р < 0,001) и отрицательно — со своим конкурентом — ТТГ (р < 0,02), что еще раз подчеркивает прямую связь антирецепторных антител с активностью щитовидной железы, гормоны которой по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию своего физиологического стимулятора.

Частота выявления антител к ТГ и их титры не зависели ни от тяжести тиреотоксикоза (р > 0,1 для легкой, среднетяжелой и тяжелой формы), ни от размеров зоба (р > 0,1 для I—II степени увеличения щитовидной железы и III—IV степени зоба).

Частота выявления антител к МС достоверно повышалась с увеличением размеров зоба. Высокие титры антител к МС чаще обнаруживались у больных с тяжелой формой заболевания, хотя различия статистически недостоверны.

Корреляционный анализ антител к ТГ и МС с уровнем тиреоидных гормонов и ТТГ выявил отчетливую связь между уровнем Т3 и титрами антител к ТГ (р < 0,01). В остальных случаях корреляции не получено.

Таким образом, мы показали, что антитела к рецепторам ТТГ выявляются в значительном количестве случаев. Титры антител тесно связаны с тяжестью клинических проявлений тиреотоксикоза. Между уровнями антител к рецептору ТТГ и Т3 существует достоверная прямая, а между уровнями антител к рецептору ТТГ и ТТГ — достоверная обратная корреляция. Высокий процент выявляемое™ антирецепторных антител в гипертиреоидную фазу заболевания наряду с зависимостью клинического и тиреоидного статуса от их титров подтверждает ведущую роль этих антител в патогенезе ДТЗ.

С другой стороны, присутствие так называемых классических тиреоидных антител (антител к ТГ и МС) лишь у половины больных ДТЗ и отсутствие четкой связи этих антител с клиническим статусом больных еще раз подтверждают то, что они не определяют специфики заболевания, а свидетельствуют о выраженности иммунной атаки на орган (это не применимо к хроническому лимфоцитарному тиреоидиту, при котором антителам к Мс/ТПО отводят именно ведущую патогенетическую роль). Иными словами, любое аутоиммунное заболевание щитовидной железы, а не только ДТЗ, должно характеризоваться повышением частоты выявляемое™ и титров "классических" тиреоидных антител.

Рис. 1. Частота выявления и активность антител к рецепторам ТТГ через 6 мес лечения мерказолилом у больных ДТЗ в зависимости от тиреоидного статуса.

Верхние столбики — титры антител к рецепторам ТТГ (в %); нижние столбики — частота обнаружения антител к рецепторам ТТГ (в %).

а — медикаментозный гипотиреоз; б — гипотиреоз, компенсированный тиреоидными препаратами; в — гиперфункция щитовидной железы; г — эутиреоз.

В процЛсе лечения ДТЗ мерказолилом частота обнаружения и титры тиреоидных антител постепенно снижались. Через 6 мес антитела к рецепторам ТТГ обнаруживались у 57% больных, активность их также уменьшилась, составив в среднем 25 ± 5,8%. Частота обнаружения антител к МС уменьшилась с 58,8 до 45%, частота обнаружения антител к ТГ практически не изменилась, составив 50% (ранее 55,6%). Содержание ТГ и титры антител к ТГ также имели тенденцию к снижению: 133 ± 36 нг/мл (ранее 227 ± 50% нг/мл) и 9,8 ± 2,7 нг/мл (ранее 16,8 ± 2,7 нг/мл) соответственно. Активность антител к рецепторам ТТГ и частота их выявления зависели от состояния тиреоидного статуса. У больных с медикаментозным гипотиреозом или гипотиреозом, компенсированным тиреоидными препаратами, эти показатели были достоверно ниже (р < 0,01), чем у больных с

Рис. 2. Частота обнаружения тиреоидных антител в различные сроки лечения.

По оси ординат — частота обнаружения тиреоидных антител (в %); по оси абсцисс — срок лечения: а — исходные данные; б — через 6 мес лечения; в — через 12 мес лечения. 1 — антитела к рецепторам ТТГ; 2 — антитела к ТГ; 3 — антитела к МС.

гиперфункцией щитовидной железы или в состоянии эутиреоза (рис. 1).

Через 1 год антитела к рецепторам ТТГ обнаруживались у 29,4% больных, их среднее содержание было в норме: 12 ± 7% при колебаниях от —25,9 до 29,5%. Частота обнаружения антител к ТГ и МС уменьшилась до 25 до 20% соответственно (рис. 2).

Таким образом, при общей тенденции к снижению тиреоидные антитела продолжали выявляться у ряда больных и через год непрерывного лечения мерказолилом, несмотря на нормализацию тиреоидного статуса.

Следовательно, клиническая ремиссия при проведении тиреостатической терапии наступает значительно раньше, чем нормализация иммунного статуса, и поэтому при отмене консервативного лечения врач должен ориентироваться не только на уровень тиреоидных гормонов, но и на присутствие антител к тиреоидным антигенам. При этом антитела к рецепторам ТТГ являются наиболее информативными маркерами иммунологической ремиссии заболевания, так как их исчезновение означает устранение причины тиреотоксикоза, в то время как антитела к ТГ и МС могут сохраняться в течение более длительного срока и приводить к аутоиммунной деструкции тиреоидной ткани, вызывая развитие гипотиреоза и тиреоидитов [9].

Выводы

1. Высокий процент выявляемое™ антирецепторных антител к ТТГ при ДТЗ наряду с зависимостью тиреоидного статуса от их титра подтверждает их ведущую роль в патогенезе заболевания.
2. Присутствие антител к ТГ и МС не более чем у половины больных ДТЗ и отсутствие четкой связи антител с различными клинико-гормональными параметрами заболевания указывают на их значение в качестве маркеров аутоиммунного процесса в щитовидной железе, но не определяют специфики ее поражения.
3. Антитела к рецепторам ТТГ являются наиболее информативным иммунологическим тестом для диагностики ДТЗ и маркером иммунологической ремиссии заболевания.