О взаимосвязи андрогенов яичек и надпочечников при гипогонадизме

Взаимоотношения между яичками и надпочечниками сложны и относятся к малоизученной области клинической медицины. Анализ связей между андрогенной функцией яичек и надпочечников проводился лишь в единичных исследованиях. Первыми сообщили о наличии прямой корреляционной зависимости между основными андрогенами, синтезируемыми яичками и надпочечниками — тестостероном и дегидроэпиандростероном (ДГЭА-С), в 1981 г. L. Parker и Е. Lifrak [4]. В этом же году положительную корреляционную связь между ДГЭА-С, с одной стороны, и общим тестостероном, индексом свободного тестостерона, андростендионом и 17-а-гидроксипрогестеро- ном, с другой стороны, подтвердили Р. Haning и соавт. [3].

Тем не менее недавнее расширенное исследование по определению корреляционной зависимости между яичковыми и надпочечниковыми андрогенами выявило положительную связь только между показателями андростендиона и тестостерона и отсутствие какой-либо зависимости между тестостероном и ДГЭА-С, как и между андростендионом и ДГЭА-С [2].  Целью настоящего исследования явилось изучение яичково-надпочечниковых взаимоотношений у здоровых взрослых мужчин и мужчин с гипогонадизмом.

Материалы и методы

Обследовано 14 здоровых мужчин (средний возраст 35,2 ± 6,6 года), 14 пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом (средний возраст 31,7 ± 6,6 года), 10 пациентов с нормогонадотропным гипогонадизмом (средний возраст 30,0 ± 5,5 года) и 6 пациентов с приобретенным анорхизмом, ранее не получавших заместительной терапии андрогенными препаратами (средний возраст 26,2 ± 4,8 года). В число обследованных, за исключением пациентов с анорхизмом, не вошли мужчины, имевшие в анамнезе острые или хронические заболевания яичек и их придатков, перенесшие оперативные вмешательства на органах мошонки, паховых каналах и сосудах яичек. У всех обследованных было исключено варикоцеле: пальпаторно и при ультразвуковой допплерографии.

У всех здоровых мужчин и пациентов с гипогонадизмом после ночного сна в период между 8 ч 30 мин и 9 ч 00 мин натощак в положении сидя исследовали периферическую кровь на содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (Л Г) гормонов, пролактина, тестостерона, эстрадиола, прогестерона, 17-а-гид- роксипрогестерона — прямого предшственника в синтезе андростендиона в коре надпочечника, 17-а-гидроксипрегненолона, кортизола, ДГЭА-С. Кроме того, у этих же обследуемых определяли суточную экскрецию ДГЭА-С с мочой. У пациентов с анорхизмом при тех же стандартных условиях исследовали периферическую кровь на содержание тестостерона и ДГЭА-С.

Содержание всех указанных гормонов определяли радиоиммунным методом, реагентами, стандартизированными ВОЗ по программе "Репродукция человека".

У всех здоровых мужчин и пациентов с гипогонадизмом объем яичек определяли методом, предложенным Н. Takihara и соавт. [5].

Результаты и их обсуждение

Результаты исследований представлены в таблице.

При статистической обработке данных, полученных в группе здоровых мужчин, обнаружен ряд корреляционных связей, в том числе положительная между объемом яичек и массой тела обследованных мужчин (г = 0,72, р = 0,004); отрицательная между объемом яичек и показателями ФСГ в периферической крови (г = -0,75; р = 0,002) (рис. 1); положительная между показателями ЛГ и ФСГ в периферической крови (г =0,64; р = 0,014); отрицательная между возрастом обследуемых и показателями ДГЭА-С в периферической крови (г = - 0,80; р = 0,016); положительная между показателями 17-а-гидрокси- прогестерона и ДГЭА-С в периферической крови (г = 0,72; р = 0,042) (рис. 2).

При статистической обработке данных, полученных в группе мужчин с гипергонадотропным гипогонадизмом, выявлен ряд корреляционных связей: отрицательная между объемом яичек и показателя-

Рис. 1. Обратная корреляционная зависимость между уровнем ФСГ в периферической крови и суммарным объемом яичек у здоровых мужчин (г = —0,75).

По оси ординат — уровень ФСГ в периферической крови (в ЕД/л); по оси абсцисс — суммарный объем яичек (в см³).

ми ЛГ в периферической крови (г = —0,78; р = 0,001); отрицательные между уровнем эстрадиола и ЛГ в периферической крови (г =-0,58; р = 0,031), между уровнем эстрадиола и ФСГ (г = —0,86; р = 0,007), между уровнем эстрадиола и пролактина (г = —0,76, р = 0,002); положительные между уровнем тестостерона и прогестерона в периферической крови (г = 0,82; р = 0,001), между уровнем тестостерона и 17-а-гидроксипроге- стерона (г - 0,89, р = 0,001); положительная между уровнем ФСГ и пролактина в периферической крови (г = 0,63; р = 0,016).

При статистической обработке данных, полученных в группе мужчин с нормогонадотропным гипогонадизмом, обнаружен ряд корреляционных связей, в том числе положительная между уровнем тестостерона и ДГЭА-С в периферической крови (г = 0,69; р = 0,029); положительная между уровнем эстрадиола и ДГЭА-С в периферической крови (г = 0,74, р = 0,014); отрицательная между уровнем экскреции ДГЭА-С с мочой и уровнем ЛГ в периферической крови (г =—0,71; р = 0,023); отрицательная между уровнем эстрадиола и ФСГ в периферической крови (г= —0,86; р = 0,001); положительные между суммарным объемом яичек обследованных мужчин и уровнем ЛГ в периферической крови (г = 0,74; р — 0,014), между суммарным объемом яичек обследованных мужчин и уровнем тестостерона в

Рис. 2. Прямая корреляционная зависимость между уровнем 17а-гидроксипрогестерона и ДГЭА-С в периферической крови у здоровых мужчин (г = 0,72).

По оси ординат — уровень ДГЭА-С в периферической крови у здоровых мужчин (в нмоль/л). По оси абсцисс — уровень 17-а-гидроксипрогестерона в периферической крови (в нмоль/л). периферической крови (г = 0,94, р = 0,001); между суммарным объемом яичек обследованных мужчин и уровнем пролактина в периферической крови (г =0,75; р = 0,013); положительные между уровнем пролактина и ДГЭА-С в периферической крови (г= 0,91; р = 0,001) и между уровнем пролактина и тестостерона в периферической крови (г = 0,89; р = 0,001).

Средний объем яичек (как правых и левых, так и суммарный) у мужчин с гипогонадизмом оказался достоверно меньше, чем у здоровых (р = 0,001).

Из всех гормональных параметров у пациентов с нормогонадотропным гипогонадизмом в отличие от пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом только уровень тестостерона в периферической крови существенно (р = 0,001) отличался от такового у здоровых мужчин.

У пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом по сравнению со здоровыми мужчинами повышенными оказались не только уровни ФСГ (р = 0,001), Л Г (р = 0,001), но и уровень пролактина (р = 0,001) при достоверно более низких уровнях тестостерона (р = 0,001) и более высоком уровне эстрадиола (р = 0,011). Различий в содержании прогестерона, 17-а-гидроксипрогесте- рона, 17-а-^идроксипрегненолона, ДГЭА-С в периферической крови и экскреции ДГЭА-С с мочой у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом и у здоровых мужчин не выявлено.

Содержание андрогенов, вырабатываемых надпочечниками и яичками, а также других стероидных гормонов надпочечников в периферической крови и уровень экскреции ДГЭА-С с мочой у пациентов с двумя формами гипогонадизма оказались практически одинаковыми.

Уровень тестостерона в периферической крови у пациентов с анорхизмом составил 1,5 ± 0,3 нмоль/л, ДГЭА-С — 867,3 ± 312,1 нмоль/л.

Показатель тестостерона в периферической крови у пациентов с анорхизмом оказался достоверно более низким, чем у здоровых мужчин (/> = 0,001) и пациентов с гипогонадизмом (р = 0,009), а уровень ДГЭА-С существенно не отличался от такового ни у пациентов с гипогонадизмом, ни у здоровых мужчин.

Обобщая полученные результаты, мы можем утверждать следующее.

У взрослых здоровых мужчин отсутствует какая-либо корреляционная связь между основными андрогенами, вырабатываемыми яичками и надпочечниками: тестостероном и ДГЭА-С.

Наличие положительной корреляционной связи, обнаруженной между 17-а-гидроксипрогесте- роном и ДГЭА-С в периферической крови, вполне объяснимо, поскольку 17-а-гидроксипрогесте- рон и ДГЭА-С способны к взаимопревращению в один и тот же андрогенный стероид — андростендион и соответственно в процессе своих метаболических превращений могут находиться в положительной корреляционной зависимости.

Второе заключение данного исследования вытекает из результатов обследования пациентов с гипогонадизмом и анорхизмом. Дефицит яичковых андрогенов не приводит к компенсаторному увеличению секреции андрогенов надпочечниками. Показатели надпочечниковых стероидов, включая андрогены, у пациентов с гипогонадизмом существенно не отличались от таковых у здоро- вых мужчин. Это соответствует данным других авторов, проводивших аналогичные исследования [1].

Из этих 2 результатов следует еще 1: секреция надпочечниковых и яичковых андрогенов не имеет единого механизма регуляции.

Участие надпочечников в продукции тестостерона за счет прямой секреции и конверсии других надпочечниковых стероидов в тестостерон составляет в среднем 1/12,3 от продукции тестостерона яичками. Именно таково соотношение среднего уровня тестостерона в периферической крови у пациентов с анорхизмом к среднему уровню тестостерона в периферической крови у здоровых взрослых мужчин.

Что касается секреции андрогенов у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом, то кажущаяся противоестественность положительной корреляционной зависимости между уровнем тестостерона в периферической крови, с одной стороны, и уровнем прогестерона и 17-а-гидрокси- прогестерона, с другой, закономерна, поскольку она указывает как на нарушение синтеза тестостерона в клетках Лейдига при гипогонадизме, так и на прямое превращение надпочечниковых стероидов в тестостерон. При этом чем меньше объем яичек и соответственно количество клеток Лейдига, тем больше дефицит тестостерона и тем выше уровень Л Г. Это подтверждает прямая корреляционная зависимость между суммарным объемом яичек и показателями ЛГ в периферической крови (г = 0,78). Наличие отрицательной корреляционной связи между гонадотропными гормонами гипофиза и уровнем эстрадиола в периферической крови еще раз подтверждает значение эстрадиола в механизме обратной связи регуляции секреции ЛГ, ФСГ и пролактина.

Неожиданные и, на наш взгляд, самые интересные результаты получены у пациентов с нормогонадотропным гипогонадизмом. Секреция андрогенов у этих пациентов представляет собой тот редкий случай, когда существует положительная корреляционная связь между андрогенами надпочечников и яичек. Только у этих пациентов получена положительная корреляционная связь между уровнем тестостерона и эстрадиола, с одной стороны, и ДГЭА-С в периферической крови, с другой, при наличии положительной корреляционной зависимости между уровнем тестостерона в периферической крови и суммарным объемом яичек, между уровнем тестостерона и ЛГ и отрицательной связи между уровнями ЛГ и экскреции ДГЭА-С с мочой.

Анализируя эту сложную комбинацию, можно предположить, что причиной гипогонадизма у данных пациентов является повышенная чувствительность эндокринных нейронов гипоталамуса и гонадотрофов гипофиза, секретирующих Л Г, не. к тестостерону, а к ДГЭА-С (рис. 3).

Положительная корреляционная зависимость между ЛГ, с одной стороны, и тестостероном и объемом яичек, с другой, а также между ДГЭА-С и тестостероном и между ДГЭА-С и эстрадиолом показывает, что секреция тестостерона у этих пациентов является величиной, зависимой по меньшей мере от 2 факторов: не только от ЛГ, но и от ДГЭА-С за счет регулирующего действия ДГЭА-С на секрецию Л Г.

В то же время положительная корреляционная связь между пролактином и тестостероном, про- зо

Рис. 3. Схема взаимоотношений между надпочечниками и яичками и регуляции секреторной функции яичек при нормогонадотропном гипогонадизме.

Прл — пролактин; Т — тестостерон; Э — эстрадиол.

лактином и ДГЭА-С указывает на то, что уровень тестостерона, как и ДГЭА-С, у пациентов с нормогонадотропным гипогонадизмом зависит от секреции пролактина.

Выводы

1. Показатели основных андрогенов, синтезируемых надпочечниками и яичками в норме, в состоянии покоя напрямую не связаны между собой и подчиняются не менее чем 2 независимым системам контроля. При этом нарушение продукции андрогенов, обусловленное поражением яичек в условиях гипергонадотропного гипогонадизма или его отсутствия, не сопровождается компенсаторной гиперпродукцией андрогенов надпочечниками.
2. При нормогонадотропном гипогонадизме недостаточная продукция гонадотропных гормонов может быть связана с повышенной чувствительностью гипоталамо-гипофизарного комплекса к андрогенам надпочечников.