Применение сулодексида при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей у больных сахарным диабетом

Поражения магистральных сосудов нижних конечностей у больных сахарным диабетом (СД) встречаются в 3—5 раз чаще, чем в общей популяции, что ведет к значительно большему числу ампутаций по поводу диабетической гангрены. Как известно, далеко не всем пациентам с диабетической ангиопатией нижних конечностей показано ангиохирургическое лечение. Многие больные могут лечиться консервативно, при этом применяются различные схемы терапии, воздействующие на патогенетические звенья атеросклеротического процесса, гемореологические и микроцирку- ляторные расстройства. Гиперфибриногенемия, повышение вязкости крови, гиперлипидемия, отмечающиеся при некомпенсированном СД, обусловливают состояние гиперкоагуляции, которое играет значительную роль в развитии диабетической ангиопатии [12]. В связи с этим по-прежнему велик интерес эндокринологов к консервативному лечению диабетической ангиопатии.

В последние годы появились сообщения, посвященные применению гликозаминогликанов в терапии диабетических микро- и макроангиопатий [13]. Задачей нашей работы была оценка эффективности препарата сулодексида (Vessel Due F; ’’Alfa Wasserman”, Италия) при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей у больных СД. Сулодексид является комбинацией быстродвижущейся гепариновой фракции (80%) и дерматана сульфата. Быстродвижущаяся фракция гепарина ингибирует антитромбин Ш-зави- симые протеазы, т. е. тромбин и фактор Ха. Дерматана сульфат инактивирует тромбин, не влияя на фактор Ха. Его эффект проявляется при наличии кофактора гепарина II, а не антитромбина III. Дерматан тормозит образование тромбина, а не только инактивирует его, как это делает гепарин [1]. Поскольку гепариновая фракция активирует липопротеидлипазу, то препарат снижает содержание триглицеридов и холестерина. Также были получены данные о том, что сулодексид, влияя на метаболизм эндотелия, снижает образование ингибиторов тканевых активаторов плазминогена [5].

Материал и методы

Для терапии сулодексидом отбирали больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей II—III стадии по Фонтену. В исследование не включали больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями: острыми заболеваниями печени, почечной недостаточностью, инфарктом миокарда в течение 3 мес до начала лечения, аортокоронарным шунтированием, тригли- церидермией более 10 ммоль/л, а также пациентов, постоянно принимающих антикоагулянты или дезагреганты.

Терапия была начата 20 больным (6 мужчинам и 14 женщинам), средний возраст которых составил 58,5 ± 1,9 года, длительность диабета — 18,9 ± 1,6 года. В исследуемой группе 18 пациентов страдали инсулиннезависимым СД и только 2 — инсулинзависимым СД. 70% больных инсулинзависимым СД получали инсулинотерапию вследствие резистентности к таблетированным препаратам, у 30% использовали комбинированную терапию (препараты сульфонилмочевины и инсулин). Средний уровень гликозилированного гемоглобина (НЬ А|) составил 9,9 ± 0,2%, что соответствует состоянию субкомпенсации (нормальные показатели: 4—8%). Осложнения СД в виде ретинопатии, нейропатии и нефропатии наблюдались у большинства больных (19, 18 и 8 соответственно). Из сопутствующих заболеваний у 18 больных диагностированы различные клинические формы ишемической болезни сердца, у 15 — артериальная гипертензия. 6 пациентов страдали желчнокаменной болезнью вне обострения. Из вредных привычек 4 больных отметили курение.

Лечение проводили в виде монотерапии. После 2-недельного подготовительного периода, в течение которого были отменены препараты, назначенные по поводу диабетической ангиопатии, была начата парентеральная терапия сулодексидом. Ежедневно внутримышечно вводили 2 мл препарата (1 ампулу, содержащую 600 LRU). Каждому пациенту в течени 2 нед проводили 10 инъекций с перерывом на 2 дня (суббота, воскресенье). Затем в течение 3 мес пациенты принимали внутрь по 1 капсуле (250 LRU) 2 раза в сутки. Большинство больных лечились амбулаторно, наблюдаясь в Диабетологическом центре, 3 пациента начинали курс лечения в эндокринологическом отделении стационара, а продолжили его амбулаторно.

Эффективность и переносимость лечения Vessel Due F оценивали по динамике клинических проявлений заболевания, гемодинамических параметров (артериального давления, частоты сердечных сокращений). Состояние кровотока по магистральным сосудам оценивали методом ультразвуковой допплерографии сосудов нижних конечностей (УЗДГ) на аппарате "Smart-dop 30" (Япония) с определением плечелодыжечного индекса (ПЛИ). Оценку дистанции безболевой и максимально переносимой ходьбы исходно и по окончании курса терапии проводили при помощи тредмил-теста (Trackmaster; "Hellige", Германия). Проводили мониторирование общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, содержания фибриногена крови, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ) на 2, 6, 10, 14-й неделе лечения. Определяли также уровень НЬ Ар В связи с необходимостью оценки эффекта препарата per se во время курса лечения Vessol Due F наращивания сахарпонижающей терапии не проводили.

Все изучаемые параметры фиксировали в индивидуальной регистрационной карте больного.

Результаты и их обсуждение

Полный курс терапии закончили 17 больных. 3 пациента прекратили лечение по причинам, не связанным с действием препарата (1 больной отказался от лечения в связи с плановой госпитализацией в ангиологический стационар, 1 — в связи с острой нижнедолевой пневмонией, 1 — в связи с обострением инфекции мочевыводящих путей).

На фоне проводимой терапии отчетливое клиническое улучшение отмечено у 88% пациентов. У 2 пациентов не наблюдалось субъективного улучшения самочувствия. По данным тредмил-теста установлено достоверное увеличение дистанции безболевой ходьбы в исследуемой группе со

• ± 22,2 до 283,6 ± 52,4 м, или на 86% (р < 0,001). Максимальная продолжительность ходьбы возросла с 221,2 ± 29,5 до 376,6 ± 56,9 м, или на 70% (р < 0,001) (см. рисунок). При исследовании коагулологических показателей в динамике выявлено увеличение АЧТВ с 30,7 ±2,7 до 38,4 ±1,5 (р < 0,02), уменьшение уровня фибриногена сыворотки с 4,0 ±0,1 до 3,2 ± 0,1 г/л (р < 0,003), увеличение ТВ с 21,7 ± 4,7 до
• ± 3,4 (р < 0,006).

По данными биохимического анализа крови значимых изменений белкового состава, уровня креатинина, мочевины, трансаминаз не выявлено. Отмечались снижение уровня холестерина с

• ± 1,0 до 6,27 ± 0,3 ммоль/л (р < 0,05) и тенденция к снижению содержания триглицеридов: с 1,9 ± 0,23 до 1,7 ± 0,2 ммоль/л.

За весь период наблюдения уровень Hb Aj существенно не менялся и составил 9,9 ± 0,2% перед началом терапии и 10,2 ± 0,34% по окончании курса. Не отмечено достоверных изменений результатов УЗДГ сосудов нижних конечностей. К концу 8—10-й недели терапии ряд пациентов со стенокардией напряжения отметили снижение потребности в нитратах и увеличение толерантности к физическим нагрузкам. При оценке переносимости препарата по данным опроса больных и результатов объективного осмотра не отмечено побочных эффектов. Аллергических реакций на прием препарата также не наблюдалось.

Применение сулодексида у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей изучено во многих клинических исследованиях, где показана его высокая эффективность в плане уменьшения клинических проявлений ишемии [3, 4, 6, 8]. Большой практический интерес представляет изучение эффективности препарата у больных СД. В нашем исследовании длительная терапия сулодексидом приводила к существенному клиническому улучшению состояния больных, что сопровождалось положительной динамикой лабораторных показателей и результатов тредмил-теста. Так, было достигнуто увеличение дистанции безболевой ходьбы на 86%. По данным ряда авторов, применение сулодексида сопровождалось увеличением дистанции безболевой ходьбы от 56 до 185% [9]. Однако в эти исследования не включены больные с СД, а парентеральная терапия была длительной — 20 дней. По данным J. Ultratrova и соавт., после курса сулодексида (20 дней по 600 LRU внутримышечно, 110 дней по 500 LRU per os) у больных СД

Динамика показателей тредмил-теста (в м).

1 — дистанция безболевой ходьбы; 2 — максимальная дистанция ходьбы, а — до лечения; б — на фоне терапии сулодексидом; * — р < 0,001. дистанция ходьбы увеличилась на 525%. В это исследование было включено только 9 больных СД с облитерирующим атеросклерозом Па стадии (т. е. с легкой ишемией). При проведении оценки эффективности препарата у большого числа больных с разными степенями ишемии в среднем получены меньшие цифры прироста величины безболевой дистанции: 87% [11], 60% [8] и 63% [14], что сравнимо с полученными нами результатами.

В работе С. Corsi и соавт. [6] отмечено повышение ПЛИ на фоне терапии сулодексидом. В нашем исследовании мы не получили достоверного изменения ПЛИ, так же как и в работе М. Velussi и соавт. [13]. Отсутствие увеличения ПЛИ на фоне значительного уменьшения клиники ишемии и увеличения дистанции безболевой ходьбы может свидетельствовать о влиянии препарата на кровоток в мелких сосудах, в частности в сосудах скелетных мышц [6].

Динамика коагулологических показателей на фоне применения сулодексида изучена достаточно хорошо [4, 10, 11, 13]. В нашем исследовании достигнуто уменьшение уровня фибриногена на 20%, увеличение АЧТВ на 26% и достоверное увеличение ТВ (на 24%), что соответствует данным литературы. Мы также отметили гиполипидемиче- ский эффект препарата, однако более слабый, чем в исследованиях, проведенных другими авторами [2]. Вероятно, ослабление гиполипидемического действия связано с отсутствием компенсации СД у наших пациентов в течение курса терапии.

Выводы

1. Длительная (в течение 3,5 мес) терапия сулодексидом сопровождается уменьшением клинических симптомов ишемии у больных СД с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, увеличением дистанции безболевой ходьбы.
2. Сулодексид оказывает антитромботическое действие, что имеет значение в улучшении расстройств микроциркуляции и коррекции гиперкоагуляции у больных СД.
3. Применение сулодексида у больных СД не вызывает развития побочных эффектов, улучшает показатели липидного обмена.