Клиническое состояние и поведение больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом на фоне терапии селективными агонистами дофамина

Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) лежит в основе 25% случаев женского эндокринно го бесплодия [1, 6]. Клинически он проявляется прежде всего изменением ряда физиологических функций, имеющих отношение к наступлению бе ременности и деторождению. Среди них наруше ния менструального цикла (МЦ), галакторея, ин- фертильность. Однако наряду с этим у многих больных выявляется и общеклиническая симпто матика в виде головных болей, астении, сексуаль ных нарушений, а также различных вегетативных и метаболических расстройств.

Основная роль в патогенезе ГГ отводится нару шениям тонического дофаминергического ингиби рующего контроля над синтезом и секрецией гипо физарного пролактина (ПРЛ) со стороны туберо- инфундибулярной зоны гипоталамуса, осущест вляющегося через Д₂-дофаминовые рецепторы на поверхности пролактотрофов. Не исключается так же роль дисфункциональных нарушений в других отделах ЦНС [5, 10]. На это указывает связь между гиперпролактинемией и некоторыми психопатоло гическими состояниями (шизофренией, депрес сиями, эпилепсией и др.), а также нейровегетатив- ными расстройствами [7, 11, 13]. Кроме того, про слеживается зависимость ГГ от перенесенного в детстве психического стресса [16, 17].

Ранее было показано, что ГГ характеризуется комплексом не только физиологических, но и по веденческих сдвигов, которые во многом отражают функциональную связь ПРЛ с трансформацией по ведения женских особей млекопитающих в период вскармливания [5, 15]. У человека соответствую щие психологические изменения проявляются в особенностях личности и стиле психического реа гирования, что позволяет говорить о специфиче ской разновидности эндокринного психосиндрома при ГГ [4].

С введением в клиническую практику агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) в лечении ГГ про изошли кардинальные изменения, позволяющие в большинстве случаев успешно преодолевать ин- фертильность, нарушения МЦ, галакторею [5]. Од нако терапевтическое действие АДР на другие ком поненты синдрома ГГ и особенно на сопутствую щие психопатологические расстройства во многом остается неизученным. Между тем исследование этих эффектов имеет большое значение для повы шения качества жизни больных, а также для пони мания некоторых клинико-патогенетических зако номерностей формирования и течения ГГ.

Как известно, АДР дают отчетливые психотроп ные эффекты. В связи с этим их нередко исполь зуют в комплексной терапии аффективных рас стройств, алкоголизма и наркомании, а также при некоторых формах сексуальных дисфункций [14, 18]. В последние годы при лечении ГГ все большую популярность приобретают селективные АДР, что объясняется их более высокой фармакологической активностью и меньшим количеством побочных эффектов [8, 9]. Имеются отдельные указания на то, что эти препараты способствуют улучшению психического состояния больных с ГГ [12].

Целью настоящего исследования явился сопос тавительный анализ динамики эндокринологиче ских и психопатологических проявлений ГГ у па циентов с различными формами этого синдрома в процессе лечения селективными АДР.

Материалы и методы

Исследование проводили в амбулаторных усло виях у больных ГГ, получавших в рамках клиниче ской апробации препараты норпролак (хинаголид; фирма "Sandoz") и достинекс (каберголин; фирма "Pharmacia & Up John").

Согласие на участие в исследовании дали 34 па циентки (8 получали норпролак и 26 находились на терапии достинексом). В дальнейшем по различ ным причинам 15 человек были исключены из об следуемой группы (неявка на очередное исследова ние, отмена препарата из-за его непереносимости или самостоятельное прерывание терапии, бере менность). В связи с этим окончательно в обсле дуемую группу было включено 19 женщин (4 полу чали норпролак, 15 - достинекс). Разделения па циенток на подгруппы в зависимости от принимае мого препарата не проводили. Возраст пациенток составлял от 18 до 45 лет (в среднем 27,7 ± 7,9 го да), а длительность заболевания - от 6 мес до 21 года (в среднем 6,2 ± 6,2 года). Трое (15,8%) боль ных имели диагноз идиопатической гиперпролак тинемии (ИГ), И (57,9%) - микроаденомы гипо физа (МИ), а 5 (26,3%) - макроаденомы (МА).

Длительность наблюдения за каждой из пациен ток, включенных в исследование, составляла от 4 до 5 мес. Исследование состояло из 4 фаз: 1-я (ис ходная) - до начала фармакотерапии, а 3 после дующие - на фоне лечения через каждые 1 -

• мес.

Препараты назначали по возрастающим схе мам с учетом изменения уровня ПРЛ. Норпролак применяли в дозировках от 0,025 до 0,075 мг/сут, а при необходимости дозу увеличивали до 0,15 ± 0,30 мг/сут. Достинекс назначали в дози ровке от 0,50 до 1 -2 мг в неделю. Уровень ПРЛ оп ределяли методом усиленной люминесценции на борами ACS-180 до начала терапии и через каждые 6 нед при лечении норпролаком и ежемесячно при приеме достинекса.

Рис. 1. Динамика нарушений МЦ и галактореи на фоне тера пии селективными АДР.

По оси ординат - количество больных (в %). Здесь и на рис. 2-4: / - фаза 1; 2 - фаза 2; 3 - фаза 3; 4 - фаза 4.

а - аменорея; б - олигоопсоменорея; в - наличие (возобновление) менструаций; г - галакторея.

Рис. 2. Уровень ПРЛ сыворотки у больных с ГГ различных форм на фоне терапии селективными АДР.

Эффекты медикаментозного лечения оценивали на основании восстановления регулярного МЦ, прекращения галактореи и снижения уровня ПРЛ сыворотки. Число наступивших беременностей как показатель эффективности лекарственных средств не учитывали, поскольку большинство больных не было заинтересовано в рождении детей.

Наряду с этим оценивали ряд общеклинических признаков, характерных для ГГ (головные боли, снижение продуктивности деятельности, снижение настроения, сексуальные расстройства и др.). Оценку психического состояния больных проводи ли в ходе регулярного психиатрического обследо вания. При этом использовали шкалу Гамильтона для тревоги (ШГТ) и методику многостороннего исследования личности (ММИЛ). В работу вошли результаты исследования 10 больных с помощью ШГТ и 18 - с помощью ММИЛ.

ШГТ представляет собой состоящий из 14 пунк тов клинический опросник, заполняемый врачом- психиатром, для количественной оценки выражен ности симптомов тревоги. Наряду с изучением об щего уровня тревоги (рассчитываемого как сумма баллов по пунктам) шкала позволяет также диффе ренцированно анализировать выраженность от дельных симптомов.

ММИЛ - это модифицированная (377 пунктов) и стандартизированная русифицированная версия психометрического теста MMPI [2]. В ходе обсле дования испытуемый дает ответы на пункты теста, объединенные в ряд шкал. Анализ полученных от ветов позволяет объективно и количественно опи сать выраженность некоторых присущих ему ха рактерологических особенностей, а также говорить об основных стереотипах его поведения.

Результаты и их обсуждение

Динамика изменений МЦ и галактореи на фоне терапии селективными АДР представлена на рис. 1.

Уже через 1 мес после начала лечения каждая пятая пациентка отметила возобновление менст руаций, а в 3-й фазе исследования их число воз росло до И (57,9%) человек. К 4-й фазе только у 3 больных с опухолевыми формами ГГ по-прежнему сохранялась аменорея (/?< 0,01). Достоверное (р < 0,05) прекращение патологической лактации по группе в целом отмечалось к 3-й фазе терапии, а к концу обследования галакторея зарегистриро вана лишь у 5 женщин (р < 0,01), также имеющих опухолевую форму заболевания.

По оси ординат - уровень ПРЛ (в мкЕд/мл). а - ИГ; 6 - МИ; <? - МА.

Одним из важнейших объективных показателей состояния больных ГГ является уровень сыворо точного ПРЛ. Динамика его среднего уровня у па циенток различных диагностических групп на фо не приема селективных АДР представлена на рис. 2.

Из рис. 2 следует, что уже через 1 мес после на чала приема препаратов средний уровень ПРЛ сни зился более чем на 50% во всех диагностических группах независимо от его исходного уровня (р < 0,01). В 4-й фазе исследования у 14 (73,7%) женщин уровень ПРЛ не превышал нормальных показателей (650 мкЕд/мл). У 3 больных, получав ших достинекс (2 с МИ и 1 с МА), несмотря на максимальную дозу препарата (2,0 мг/нед), не уда лось добиться существенного снижения уровня ПРЛ. Данные о наличии и изменениях общекли нической симптоматики приведены в таблице.

До начала лечения многих пациенток беспокои ли головные боли тензионного или мигренозного характера, слабость, быстрая утомляемость, сниже ние продуктивной деятельности, пониженное на строение. Большинство женщин отмечали также затруднения в сексуальной сфере (аноргазмия, снижение либидо). Эти жалобы примерно с одина ковой частотой встречались во всех диагностиче ских группах, за исключением снижения продук тивной деятельности, которое достоверно чаще (в 81,8% случаев) отмечали больные с МИ (р < 0,01).

Как следует из таблицы, в процессе лечения происходила значительная редукция всех вышепе речисленных жалоб. Статистически достоверные

Изменение общего самочувствия пациенток с ГГ на фоне терапии селективными агонистами дофамина (п = 19)

Симптомы

Примечание. Звездочки - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем: одна - при р < 0,05, две - при р < 0,01.

76,5

7 5_У О

90,9

9.9

Рис. 3. Динамика обшей суммы баллов по ШГТ на фоне тера пии селективными АДР.

По оси ординат - баллы.

изменения по изучавшимся параметрам отмеча лись только в 3-й фазе обследования, а к 4-й фазе проявлялся максимальный эффект от проводимого лечения. При этом важно отметить, что уменьше ние общеклинической симптоматики в результате применения норпролака и достинекса необяза тельно сочеталось с полным восстановлением МЦ и нормализацией уровня ПРЛ. Оно наблюдалось также и у пациенток, у которых указанные эффек ты препаратов проявлялись в недостаточной сте пени.

У обследованных больных отмечалась нормали зация психического состояния. Так, психопатоло гическая оценка свидетельствовала об улучшении их самочувствия, снижении тревоги, депрессивных тенденций. Пациентки становились более актив ными, деятельными. У 2 женщин можно было даже говорить о появлении на фоне терапии явлений ги- пертимии. В нескольких случаях отмечалось усиле ние раздражительности и реактивной лабильности больных. У 1 пациентки на фоне приема норпро лака усилились фобии, которые редуцировались после уменьшения его дозировки.

Более детальную информацию об изменении психического состояния больных в ходе лечения представляют усредненные данные их обследова ния при помощи ШГТ. Динамика суммы баллов по этой шкале представлена на рис. 3.

На рис. 3 хорошо видно, что статистически дос товерное уменьшение суммы баллов по ШГТ, ко торое свидетельствует о существенном снижении уровня тревоги, отмечается у больных в 3-й фазе исследования. В последующем уровень тревоги стабилизируется на субклиническом уровне.

Как свидетельствует дифференцированный ана лиз динамики показателей по ШГТ, наряду с уменьшением общего уровня тревоги к концу пе риода наблюдения у обследованных больных реги стрировалось достоверное снижение (р < 0,05) вы раженности депрессивных симптомов, психиче ской напряженности и кардиоваскулярных рас стройств, связанных с тревогой.

Наряду с оценкой выраженности клинических симптомов тревоги в ходе работы с помощью ММИЛ изучали также изменение стиля поведения больных (рис. 4).

Как видно из рис. 4, изменения поведения при помощи ММИЛ удается зарегистрировать раньше, чем при помощи ШГТ, - уже во 2-й фазе медика ментозной терапии. Они заключились в редукции тревожного избегания, нерешительности и беспо койства, что находило отражение в снижении про филя ММИЛ по 7-й шкале (р < 0,01). Наряду с этим отмечалось также уменьшение высоты про филя по 1-й шкале (р < 0,01), что указывает на снижение количества переживаемых больными не приятных телесных ощущений и соответственно на уменьшение озабоченности своим соматическим состоянием. Одновременно, но в несколько мень шей степени (р < 0,05) отмечалось уменьшение вы соты профиля ММИЛ по шкале К (конформизм), а также по 3-й (демонстративность) и 8-й (аутиза- ция) шкалам. Эти изменения можно интерпрети ровать как свидетельство общего снижения уровня аффективной напряженности, редукции психоло гической отгороженности и чувства собственной неадекватности, а также уменьшения склонности к оказанию психологического ’’давления” на окру жающих с помощью имеющейся соматической симптоматики.

При изучении динамики показателей по ММИЛ в последующие фазы терапии обнаруживается па радоксальное уменьшение выраженности отмечен ных благоприятных сдвигов в поведении. Так, в 3-й фазе исчезает достоверное снижение высоты про филя по шкале К и 3-й шкале по сравнению с 1-й фазой. Уменьшается также выраженность разли чий по 1-й шкале (главным образом за счет увели чения дисперсии). Аналогичная картина просле живается и по 7-й шкале. На прежнем уровне ос тается только снижение высоты профиля по 8-й шкале. При переходе к 4-й фазе терапии эти тен денции еще более усиливаются. В результате на этом этапе исследования достоверные различия с исходным уровнем продолжают регистрироваться только по 1-й и 3-й шкалам. Что же касается вы соты профиля ММИЛ по 7-й и 8-й шкалам, то фак тические показатели по этим шкалам возвращают ся к исходному уровню. Все это свидетельствует о том, что, несмотря на продолжающееся лечение, у больных имеет место отчетливая тенденция к вос становлению первоначального уровня тревоги и аутизации.

Выполненное исследование показывает, что те рапия селективными АДР не только приводит к коррекции специфических для ГГ изменений (на рушения МЦ, галакторея, гиперпролактинемия), но и способствует редукции общеклинической симптоматики (головные боли, утомляемость, сек суальные расстройства, снижение продуктивности,

Рис. 4. Изменения усредненного профиля ММИЛ на фоне те рапии АДР.

По оси ординат - Т-баллы; по оси абсцисс - шкалы ММИЛ. изменения настроения, психовегетативные рас стройства). Однако воздействие препаратов на раз личные компоненты клинической картины неоди наково. Особый интерес в этом отношении пред ставляют психопатологические компоненты син дрома галактореи-аменореи, которые, как было показано ранее [4], оказывают существенное влия ние на клиническую картину заболевания и каче ство жизни больных.

В частности, многие из позитивных клиниче ских эффектов изучавшихся средств могут быть связаны с их влиянием на тревожные и аффектив ные расстройства, а также на их психовегетативные компоненты. Результаты оценки состояния боль ных подтверждают это, свидетельствуя о выражен ном улучшении их психического состояния. Дан ные, полученные с помощью ШГТ, указывают на то, что наибольшая редукция тревоги совпадала с исчезновением общеклинической симптоматики в

• й фазе исследования, а последующая стабилиза ция психического состояния в 4-й фазе, сопрово ждавшаяся уменьшением депрессивных и психове гетативных нарушений, сочеталась с максималь ной выраженностью терапевтических эффектов се лективных АДР.

Изучение поведения больных с помощью ММИЛ обнаруживает сходные изменения, но на более ранних этапах терапии. Так, уже во 2-й фазе лечения происходило уменьшение тревожного из бегания, озабоченности своим соматическим со стоянием, а также психологической отгороженно сти и патохарактерологических проявлений. Одна ко в последующем указанные положительные сдвиги нивелировались. В результате в 4-й фазе ис следования средние показатели ММИЛ обследо ванных больных (в первую очередь склонность к тревожному избеганию и психологическая отгоро женность) во многом возвратились к первоначаль ному уровню. Это в известной степени противоре чит вышеизложенным данным о стабилизации тре воги к концу исследования, которые были получе ны при помощи ШГТ.

Отмеченное противоречие между оценками, по лученными в ходе клинического интервью и в про цессе психологического тестирования, объясняет ся тем, что ШГТ позволяет регистрировать преиму щественно такую симптоматику, которая воспри нимается больными как чуждая их личности. В противоположность этому ММИЛ нацелена на вы явление особенностей поведения обследуемых, многие из которых воспринимаются ими в качестве внутренних психологических свойств, а не болез ненных проявлений. Из практического опыта из вестно, что изменения по тесту ММИЛ обычно предшествуют сдвигам в оценках клинического со стояния, регистрируемым при психиатрическом собеседовании. Это объясняется еще и тем, что в подобных случаях изменения стиля поведения, ко торые создают условия для нарушений субъектив ного самочувствия, вначале проявляются вне ра мок клинической ситуации [3]. С учетом сказанно го следует отнестись с должным вниманием к при знакам нарастающего ухудшения показателей по ведения больных в 3-й и 4-й фазах исследования. Они свидетельствуют о том, что положительные эффекты селективных АДР влияют на важную, но ограниченную часть спектра клинических проявле ний ГГ, а несомненно имеющиеся у этих средств психотропные эффекты не исчерпывают всех задач по нормализации психического состояния и пове дения больных, особенно при длительной поддер живающей терапии. Учитывая это обстоятельство, представляется целесообразной разработка специ ального комплекса психокоррекционных меро приятий для больных данной категории.

Выводы

1. Применение селективных АДР у больных с различными формами ГГ не только приводило к нормализации их физиологического состояния, что выражалось в снижении уровня ПРЛ, восста новлении МЦ и исчезновении галактореи, но и оказывало позитивное влияние на общеклиниче скую симптоматику. Это совпадало с редукцией имеющихся у больных психических нарушений тревожного, депрессивного и психовегетативного характера. Данное обстоятельство, с одной сторо ны, указывает на наличие у изучавшихся препара тов отчетливых психотропных эффектов, а с дру гой - подтверждает патогенетическую связь между ГГ и нарушениями поведения.
2. Указанные позитивные сдвиги в психическом состоянии больных на фоне терапии селективными АДР, несмотря на продолжавшееся снижение уров ня ПРЛ, были недостаточно полными и устойчи выми. Это свидетельствует о целесообразности проведения дополнительных психокоррекционных мероприятий, даже при осуществлении длительной медикаментозной терапии.