Отдаленные результаты послеоперационного лечения при ’’неактивных’’ аденомах гипофиза

Несекретирующая, или неактивная (нефунк ционирующая), аденома гипофиза (НАГ) - диаг ноз, используемый в клинической эндокриноло гии. Больные с таким диагнозом не имеют эндок ринных признаков или симптомов, указывающих на такие заболевания, как акромегалия, гигантизм или болезнь Кушинга. Однако нередко у некото рых больных при радиоиммунологическом иссле довании крови обнаруживают наличие от слабой до средней гиперпролактинемии, которая может встречаться у больных, имеющих большие опухо ли, и сопровождаться олигоаменореей-галакторе- ей у женщин и снижением либидо и потенции у мужчин. Повышение в крови концентраций про лактина объясняется так называемым эффектом пересеченной ножки гипофиза. Предполагается, что растущая опухоль сдавливает или повреждает гипоталамус или гипофизарную ножку, посредст вом этого подавляется синтез, выделение или аде ногипофизарный транспорт дофамина, который считается главным гипоталамическим фактором, ингибирующим секрецию пролактина. Другим эн докринным проявлением может быть наличие раз личной степени выраженности вторичного гипо питуитаризма в результате повреждения неопухо левой части гипофиза или препятствия в доставке стимулирующих гипоталамических гормонов к ги пофизу.

В большинстве случаев из-за отсутствия гипер секреторных эндокринных признаков и симптомов диагностика неактивных аденом гипофиза часто задерживается и наличие опухоли выявляется как случайная находка при исследовании селлярной области различными изображающими методами или на аутопсии. Если опухоль достигает значи тельных размеров, у пациентов развиваются ло кальные признаки и симптомы, такие как зритель ные нарушения (снижение остроты зрения, огра ничение полей зрения), парезы черепно-мозговых нервов, вегетативные кризы или головные боли.

Морфологические изучения НАГ показывают, что они состоят из клеток, которые имеют органел лы, необходимые для гормонального синтеза [3, 8]. Основываясь на гистологических, иммуногистохи мических и ультраструктурных особенностях, эти опухоли разделяют на 2 главные категории [8]: опу холи, похожие на известные типы аденогипофизар ных клеток (немые соматотрофные аденомы, не- мне кортикотрофные аденомы и немые гонадо- трофные аденомы), и опухоли, состоящие из кле ток, которые не имеют специфических маркеров и не похожи на известные типы аденогипофизарных клеток (немые аденомы подтипа III, О-клеточные аденомы и онкоцитомы). При электронной микро скопии последние всегда обладают цитоплазмати ческими гранулами, показывая эндокринную диф ференцировку, но эндокринная функция и их кле точный источник, однако, неясны.

В последние годы в связи с более совершенны ми методами морфофункционального изучения опухолей неактивные аденомы гипофиза в боль шинстве случаев (85%) оказываются способными секретировать гормоны in vivo, в основном глико протеиновые - гонадотропины и(или) их общую а-субъединицу [8]. Поэтому слово "неактивные" пишется в кавычках.

Поскольку больных с НАГ подвергают меди цинскому обследованию, когда опухоль имеет дос таточно большой рост, в связи с чем трудно выпол нить тотальное удаление опухоли и в дальнейшем, при отсутствии какого-либо маркера, осуществлять последующее наблюдение, актуальны изучение частоты рецидивов НАГ и анализ состояния боль ных в отдаленный период после операции.

Материалы и методы

С целью изучения состояния больных в отда ленный период после операции, анализа рециди вов НАГ с учетом данных электронной микроско пии нами ретроспективно проанализированы 77 историй болезни больных НАГ, оперированных с 1977 по 1983 г., которые обращались в Институт нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко после операции. Диагноз НАГ у анализируемых больных был верифицирован с помощью гистологического, электронно-микроскопического и иммуногистохи мического исследований операционного материа ла. Период наблюдения больных после первой опе рации составил от 6 до 16 лет.

Из 77 больных было 39 мужчин и 38 женщин. У 2 больных были эндоселлярные аденомы, у осталь ных больных - эндоэкстраселлярные (преимуще ственно с супраселлярным ростом - 50 больных и параселлярным ростом - 19 больных), которые ха рактеризовались как большие, а 6 аденом - как ги гантские (эндосупрапараретроинфраселлярные). Основными жалобами были снижение остроты зрения (87% больных), у мужчин до 55 лет и у жен щин до 50 лет - половые нарушения (85 и 87% со ответственно), головные боли (60%). Хиазмальный синдром в виде атрофии зрительного нерва различ ной степени и битемпоральной гемианопсии (ги- попсии), скотом выявлен у 73 (95%) больных. Пан гипопитуитаризм имел место в 5% случаев - 6 мужчин и 2 женщины, гипопитуитаризм различной степени тяжести был диагностирован у 43 (57%) больных: вторичный гипотиреоз и гипогонадизм: у 23 (30,5%) - 13 мужчин и 10 женщин и только вто ричный гипогонадизм - у 20 (3 мужчин и 17 жен щин).

Таким образом, клинические признаки гипофи зарной недостаточности (от пангипопитуитаризма до выпадения только одной тропной функции ги пофиза) имели 47 (61%) больных.

Таблица 1

Распределение больных с НАГ по данным электронно-микроско пического исследования

У 69 (90%) больных 1-я операция аденомэкто- мии была произведена транскраниальным досту пом, у 8 (10%) - трансназально-транссфеноидаль- ным доступом.

По заключению нейрохирургов у 68 (88%) боль ных было произведено тотальное удаление опухо ли, у 9 (12%) - частичное, у 6 из последних в по слеоперационном периоде проведена лучевая тера пия. Распределение больных с учетом данных элек тронно-микроскопического исследования пред ставлено в табл. 1.

Результаты и их обсуждение

Основным критерием качества удаления НАГ является улучшение зрительных функций. По дан ным разных авторов, оно наблюдается в 70-86% случаев через 6 мес после операции [11, 17], при этом полное восстановление зрения отмечается в 43% случаев [12]. Улучшение остроты зрения в по слеоперационном периоде в анализируемой нами серии выявлено у 46 (60%) больных, отсутствие улучшения - у 24 (31%), ухудшение - у 3 (4%). Не которые авторы отмечают степень восстановления зрения в зависимости от размеров опухоли [10], по этому более низкий процент улучшения зритель ных функций в нашей серии, вероятно, можно объ яснить тем, что аденомы были большие или гигант ские и операции осуществляли в основном транс краниальным доступом. Нормализация половых нарушений наблюдалась в 11 (23%) из 47 случаев - у 6 женщин и 5 мужчин. A. Klibanski [13] выявил исчезновение дооперационного гипопитуитаризма для гонадотропных гормонов в 32% случаев, но это данные после транссфеноидальной аденомэкто- мии. Аналогичный результат получил и В. Arafah [6]. М. Scanarini [16] только у 25% пациентов с имевшимся до операции гипопитуитаризмом отме тил улучшение гипофизарной функции в после дующем периоде. У анализируемых больных той или иной степени гипопитуитаризм, присутство вавший до операции, сохранялся после операции и наблюдалось увеличение числа больных с пангипо питуитаризмом, что также отмечают и другие авто ры после транскраниальной аденомэктомии [11]. Так, до операции пангипопитуитаризм был у 4 из 77 больных, после операции число больных увели чилось до 33, т. е. количество больных с пангипо-

Таблица 2

Данные рецидивов НАГ с учетом электронно-микроскопического исследования

питуитаризмом после операции возросло на 38%. Также увеличилось на 19% количество больных с гиперпролактинемией. Следует отметить, что у 12 из 18 мужчин с послеоперационным вторичным гипогонадизмом, несмотря на заместительную те рапию гонадотропными гормонами гипофиза или половыми гормонами, восстановления половой функции не произошло, а при гормональном ис следовании крови выявлена умеренная гиперпро лактинемия. Назначение парлодела (2,5-5 мг/сут) в сочетании с заместительной гормональной тера пией у 91 % больных привело к восстановлению по ловой функции.

Несахарный диабет после операции наблюдался у 37 (48%) больных. Продолжительность его была различной: у 15 (40%) больных это осложнение со храняется до настоящего времени, у 11 (30%) боль ных явления несахарного диабета сохранялись 2- 8 мес (чаще 6 мес) после операции, у 6 (16%) - 1 - 4 года и у 5 (14%) признаки несахарного диабета присутствовали несколько дней (от 3 до 7).

Заместительная гормональная терапия требова лась после операции 51 (66%) больному. Е. Ur и со- авт. [19] отметили, что 85% из 193 прооперирован ных больных НАГ требовалось назначение замес тительной гормональной терапии.

Термин "recidivus" (возвращающийся) предпо лагает, что рецидивы неоднозначны по механизму развития. Чаще всего рецидивы аденомы гипофиза возникают при заведомо неполном удалении опу холи. В других случаях причиной рецидива являет ся инфильтрация опухолевыми клетками аденомы гипофиза прилежащих органов или тканей [18]. С крайне противоположных точек зрения оценивает ся факт рецидива в связи с оставлением части ор гана, в котором, согласно теории "опухолевого по ля", остаются условия для возникновения новой опухоли на почве прогрессии предопухолевых из менений. По мнению М. Arosio и соавт. [7], этот процесс и является истинным рецидивом, тогда как А. В. Смолянников [4] такой рецидив называет ложным, так как в таких условиях развивается но вая опухоль в зоне бывшей операции. Поэтому не обходимо дифференцировать такие принципиаль но различные категории, как рецидивы опухоли после ее радикального удаления; продолженный рост после частичного удаления; стабильное со стояние после частичного удаления. Для суждения о рецидиве аденомы требуется обязательная вери фикация полного ее удаления в близкие после опе рации сроки с помощью компьютерной томогра фии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). В случаях же частичного удаления аденомы дифференцировать категории "продолженный рост" и "стабильное состояние" можно только при динамическом контроле с помощью КТ или МРТ, включающем в себя не менее двух исследований, разделенных достаточным промежутком времени. Однако возможность динамического контроля КТ была существенно ограничена. Так, в близкие сро ки после операции он осуществлен только у 12% больных анализируемой серии, причем практиче ски в большинстве случаев исследование было вы звано неблагоприятным течением послеопераци онного периода после частичного удаления круп ных аденом. Контрольные КТ в отдаленные после операции сроки проведены у 90% больных, однако чаще это было однократное исследование. Поэтому мы сочли необходимым (по методу Б. А. Кадашева [2]) применить более общую категорию, именуе мую "рецидивом заболевания". За нее принимали случаи, где нарастание клиники вследствие оче видного роста радикально или частично удаленной опухоли вызывало необходимость повторного ле чения - операции либо лучевой терапии. В некото рых случаях при "рецидиве заболевания" повторное лечение не проводили (неоперабельная опухоль, ви тальные противопоказания, отказ больных и т. д.). Таким образом, "рецидив заболевания" - это ком плексная категория, объединяющая понятия "реци див опухоли" после ее радикального удаления и "продолженный рост" после частичного удаления.

Рецидив заболевания установлен у 38 (49%) больных - 20 мужчин и 18 женщин. По данным других авторов [10, 18], рецидив опухоли наблюда ется в 10-20% случаев. Более высокий процент ре цидива в нашем анализируемом материале можно объяснить более длительным периодом наблюде ния (до 16 лет), большой группой анализируемых больных и объединением понятий "рецидив опухо ли" и "продолженный рост". Некоторые авторы от мечают высокий процент рецидива НАГ по отно шению к другим типам аденом - 48-52%. Так, G. Nicola [15] среди 4,5% рецидивировавших аде ном обнаружил 46% НАГ. Данные рецидива забо левания НАГ с учетом электронно-микроскопиче ского исследования представлены в табл. 2.

Наибольший процент рецидивов выявлен нами в группе 0-клеточных аденом (58%), затем одина ково часто рецидивируют как онкоцитомы, так и недифференцированные аденомы (46 и 44% соот ветственно). У некоторых больных за анализируе мое время было несколько повторных операций (табл. 3), чаще повторным оперативным вмеша тельствам подвергали больных с 0-клеточной аде номой.

Таблица 3

Повторные операции у 38 больных с НАГ, имевших рецидив по сле 1-й операции

Среднее время развития клинических признаков рецидива заболевания достоверно не различалось по группам и составило 6,9 ± 3,6 года (от 1 года до 16 лет). Длительный промежуток времени до появ ления признаков рецидива отмечают и другие авто ры [1, 6]. Р. Derome и соавт. [9] выявили, что 70% НАГ рецидивировали через 10 лет после 1-й опера ции. У 30 больных признаком рецидива заболевания было снижение остроты зрения, у 2 женщин, у ко торых восстановились менструации после 1-й опе рации, признаком рецидива вновь явилось отсутст вие менструаций, у 2 больных - упорные головные боли и у 4 больных рецидив выявлен в результате систематического компьютерно-томографического наблюдения. Ухудшение зрительных функций счи тают признаком рецидива опухоли многие авторы [9, 13]. Некоторые исследователи [5] высокую ги перпролактинемию в отдаленный период после опе рации по поводу НАГ рассматривали как признак рецидива опухоли или ее трансформацию в пролак- тотрофную опухоль. Мы встретили 2 истории болез ни среди анализируемых, в которых у больных вы сокая гиперпролактинемия (11 000 МкЕд/мл при норме до 800 МкЕд/мл) и снижение остроты зрения были расценены как признаки рецидива заболева ния, но во время операции опухоли в полости ту рецкого седла не обнаружено, а в хиазмальной об ласти выявлены грубые рубцовые сращения, охва тывающие зрительные нервы и хиазму. При гисто логическом исследовании операционного материала установлена грануляционная ткань с признаками воспаления. Мы считаем, что высокая концентра ция пролактина в крови после операции у больных с "неактивной” аденомой не может быть признаком рецидива заболевания, а вероятнее всего, свидетель ствует о степени нарушения гипоталамо-гипофизар- ных взаимоотношений - "эффекте пересеченной ножки гипофиза”, когда полностью утрачивается влияние дофамина на гипофиз. Это подтверждает клинический пример, когда при так называемой "опухолевой” концентрации пролактина во время операции обнаружена рубцовая ткань, а гиперпро лактинемия, вероятно, обусловлена даже после пол ного удаления аденомы гиперфункцией параадено- матозного аденогипофиза вследствие нарушения ги поталамической регуляции его функции.

Таким образом, наиболее часто как встречают ся, так и рецидивируют 0-клеточные аденомы, ос тальные типы аденом рецидивируют в меньшей степени, но процент рецидивов по отношению к своей группе достаточно высок (33-46). В анали зируемом нами материале у тех больных, у которых после операции была проведена лучевая терапия (а у всех них было частичное удаление аденомы), ре цидивов не обнаружено, но их было небольшое ко личество - 6 больных. По данным литературы, также отмечен значительно меньший процент ре цидивов после комбинированной терапии [14, 19]. Однако необходимость послеоперационной луче вой терапии продолжает дискутироваться. В нашем же материале за анализируемый период 15 больных после 1-й операции подверглись вторичной опера ции, у 6 больных было 3 оперативных вмешатель ства на гипофизе. Учитывая высокий процент ре цидивов заболевания среди 0-клеточных аденом, можно рекомендовать в первую очередь больным с этим типом аденомы после аденомэктомии луче вую терапию.

Необходимо постоянное динамическое наблю дение эндокринологом больных после операции, поскольку процент развития гипопитуитаризма у больных с "неактивной” аденомой высок. Контро лировать нужно не только гонадотропную, тирео тропную и кортикотропную функции гипофиза, но и пролактотропную функцию, поскольку, несмот ря на массивную заместительную терапию, в том числе и половыми гормонами, при незначительно повышенной концентрации пролактина в сыворот ке крови, не происходит восстановления половых функций у мужчин. И только при присоединении к основной заместительной терапии небольших доз парлодела (2,5-5 мг) эта функция нормализуется у большинства больных.

Выводы

1. Все пациенты с НАГ после оперативного лечения должны находиться на диспансерном наблюдении, так как у 66% из них в отдаленном по слеоперационном периоде развиваются симптомы гипофизарной недостаточности.
2. У больных с НАГ выявляется высокая частота рецидива заболевания после хируругического лече ния (49%). Время развития рецидива в среднем составляет 7 лет. По данным электронной микроско пии наиболее часто (58%) рецидивирует 0-клеточная аденома.