Атерогенность липидного спектра плазмы крови на фоне сахароснижающей терапии у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом

Широкая распространенность сахарного диабета II типа и атеросклероза и высокая предрасположенность пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) к сердечно-сосудистым заболеваниям определяют приоритетное направление исследований, имеющих своей целью изучение патогенетических аспектов взаимосвязи этих заболеваний, поиск оптимальных методов управления ИНСД, направленных не только на компенсацию основных метаболических расстройств, но и на профилактику атеросклероза. Резистентность к действию эндогенного инсулина - одна из основных характеристик ИНСД. Дислипидемия наряду с гиперинсулине- мией, гипергликемией и артериальной гипертензией является проявлением этой инсулинорезис- тснтности |7]. Многочисленными исследованиями показано, что повышенный уровень триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) наряду со снижением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — характерное нарушение липидного гомеостаза у пациентов с ИНСД 17, 9, 15]. Уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) может быть повышен |7] или не превышать нормальных значений |9], однако скорость его обмена при ИНСД обычно повышена, а модификация путем гликозилирования и окисления способствует повышенному захвату этих частиц макрофагами в артериальной стенке. Нарушения в транспортной системе липопротеидов имеют не только количественный, но и качественный характер, что отражается в изменении содержания основных апобелков — апопротеинов А1 и В (anoAl, апоВ) 116|. Показано, что соотношение апоВ/anoAl плазмы является показателем предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца |3, 4]. Таким образом,

Таблица I

Гликемический и гормональный профиль у пациентов 1-й и 2-й групп в холе теста со стандартной пищевой нагрузкой

1-я группа

<0,01                                                                                                            <0,05

2-я группа

общий уровень липопротеидов не отражает истинную атерогенность липидного профиля у пациентов с ИНСД. В связи с этим представляются интересными изменения фосфолипидного состава ЛПВП, которые наряду с нарушениями в апобелковом составе этих частиц могут влиять на их холестерин-акцспторныс и холестерин-транспор- тные свойства.

Целью нашего исследования было изучение влияния традиционной сахароснижающей терапии на атерогенность липидного спектра плазмы и фосфолипидный состав ЛПВП у пациентов с впервые выявленным ИНСД и у больных ИНСД с “вторичной неэффективностью” сульфаниламидных препаратов.

Материалы и методы

Обследовали 16 пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом II типа (8 мужчин, 8 женщин, средний возраст

• ± 2.5 года, ИМТ 28,5 ± 1,4 кг/м²) и 18 больных ИНСД с “вторичной неэффективностью’' применения сульфаниламидных препаратов (4 мужчины, 14 женщин, средний возраст 61,0 + 2,0 года, длительность диабета 10,4 ± 1,1 года, ИМТ
• ± 1.04 кг/м²). В зависимости от вида сахароснижающей терапии пациенты были разделены на 2 группы: 1-я - лечение глюренормом (гликвидоном; п = 16); 2-я - интенсивная инсулинотерапия в болюс-базальном режиме (и = 18).

Пациентам 1-й группы назначалась терапия сульфаниламидами, если не удавалось достигнуть удовлетворительного контроля сахарного диабета в течение 3 нед гипокалорийной диеты (1000-1200 ккал). Пациенты 2-й группы включались в исследование при отсутствии компенсации углеводного обмена на фоне приема максимальной дозы сульфаниламидных препаратов (15 мг манинила) и 2 нед гипокалорийной диеты. Средняя доза препарата в 1-й ipynne составила 60 мг/сут, во 2-й ipynne - 0,6 ЕД инсулина на 1 кг массы тела. Критериями, исключающими из исследования, являлись возраст до 40 лет и старше 69 лет; тяжелое повреждение функции печени и почек, инфаркт миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе; вторичная гиперхолестеринемия, вызванная сопутствующими заболеваниями. Оценка показателей гликемии, С-пептида и инсулинемии проводилась натощак, через 60 и 120 мин (точки 0, 1, 2) в ходе теста с пищевой нагрузкой 300 ккал (80% углеводов, 20% белка и жира). Прием препарата во время теста был отменен в 1-й группе, в то время как во 2-й ipynne тест проводился на фоне введения инсулина. Динамика показателей исследовалась исходно и в период стойкой компенсации углеводного обмена, достигнутой в процессе лечения, в сроки 6 и 12 нед. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозо- оксидазным методом на портативном глюкометре (США) тсст-полосками фирмы “Diascan”. Уровень общего иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови у больных 1-й группы определялся радиоиммунологическим методом с использованием тест-наборов “Риа-Инс-ПГ 125” (Беларусь), уровень свободного ИРИ определялся у больных 2-й группы после осаждения антител к инсулину полиэтиленгликолем по методу Kiizuya и соавт. (1977), С-пептида - тест-наборами фирмы “Cis Bio Intern.” (Франция). Содержание общего ХС и ТГ определяли с помощью ферментных тестов фирмы “Randox” на автоанализаторе “Centribichem-600”, ХС ЛПВП — на автоанализаторе “Техникой ААЛ” после осаждения из плазмы ЛИНИ и ЛПОНП фосфорновольфрамовой кислотой. Содержание anoAl и апоВ определяли методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза в модификации М. Сипу. ХС ЛПОНП вычисляли по формуле I riedvald: ХС ЛПОНП = ТГ:5. ХС ЛПНП также вычисляли по формуле: ХС ЛПНП = общий ХС - (ТТ:5 + ХС ЛПВП). Концентрацию фосфолипидов определяли химическим методом по Svannborg и Svennercholm (1963). Процентное содержание каждого класса фосфолипидов рассчитывали по содержанию фосфора, определенного методом Васьковского (1975). Статистическую обработку данных проводили по 1-критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Динамика показателей гликемического и гормонального профиля отражена в табл. 1.

Диетотерапия не привела к достоверному изменению показателей гликемии, в то время как уровень базальной и постпрандиальной гликемии достоверно снизился в обеих группах на фоне лечения. Мы не выявили достоверных изменений в базальном уровне С-пептида и ИРИ на фоне терапии глюренормом. В то же время уровень стимулированного С-пептида и ИРИ через 60 мин после пищевой нагрузки достоверно повысился на 6-й неделе терапии. Уровень постпрандиальной инсулинемии у больных 2-й группы достоверно повысился на 60-й минуте теста к 6-й и 12-й неделям инсулинотерапии, в то время как на 120-й минуте теста отмечалась тенденция к росту уровня гормона, что при снижении гликемии свидетельствовало о сохранении периферической гиперинсулинемии. Постпран-

Таблица 2

Динамика липидного профиля у пациентов 1-й группы

*Ро-б <0,05. ** />0-12 < 0,01.

Таблица 3

Динамика липидного профиля у пациентов 2-й группы

диальная концентрация С-пептида в ходе лечения имела тенденцию к снижению, что свидетельствовало о подавлении функции поджелудочной железы экзогенно вводимым инсулином. Несоответствие концентрации С-пептида и инсулина может быть связано со снижением экстракции инсулина печенью и перекрестным реагированием ИРИ с проинсулином, продуктами его превращения и инсулиноподобными формами.

Динамика показателей липидного спектра представлена в табл. 2, 3. При анализе влияния терапии глюренормом на липидный профиль пациенты 1-й группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от исходного уровня ХС: 1-я подгруппа - уровень ХС < 249 мг/дл; 2-я подгруппа - уровень ХС > 250 мг/дл. В 1-й подгруппе максимальный эффект терапии проявился к 12-й неделе: концентрация общего ХС снизилась, в основном за счет ХС ЛПНП, уровень атерогенного апоВ стал дочти вдвое ниже исходного к концу терапии. Соотношение апоВ/апоА1 значительно снизилось, свидетельствуя об анти- атерогенном действии терапии на апобелковый состав липопротеинов. Концентрация ТГ снизилась к 6-й неделе лечения глюренормом на 26%. Влияние препарата на липидный профиль было значительно более выражено во 2-й подгруппе на 6-й неделе терапии по сравнению с таковым в конце исследования: снижение уровня ТГ было значительно более выражено по сравнению с 1 -й подгруппой и составило 42 и 30% (соответственно на 6-й и 12-й неделях лечения). Изменения в уровне ХС были недостоверны и сравнимы с 1 -й подгруппой. Влияние глюрснорма на апобелковый состав липопротеидов у пациентов с более выраженной гиперхолестеринемией было непостоянным: уровень апоВ к 6-й неделе терапии снизился на 20% и вернулся к исходному к концу исследования. Содержание фосфолипидов в ЛПВП на фоне терапии глюренормом не изменилось в обеих подгруппах.

Максимальные сдвиги в атерогенных параметрах липопротеидов произошли у больных с “вторичной неэффективностью” к 12-й неделе инсу- линотерапии: достоверно снизился уровень ТГ и ХС - за счет фракций ЛПОНП и ЛПНП; уровень атерогенных апоВ-бслков снизился к 12-й неделе лечения в 2 раза, а соотношение апоВ/ anoAl достоверно уменьшилось уже к 6-й неделе терапии, продолжая снижаться к 12-й неделе. Инсулинотсрапия привела к улучшению фосфолипидного состава ЛПВП за счет достоверного повышения процентного содержания лецитина, что, несмотря на отсутствие изменений в уровне ХС ЛПВП, свидетельствовало о возможном усилении его антиатерогенного действия.

По данным литературы, уровень общих ТГ и ТГ ЛПОНП у больных с впервые выявленным ИНСД, так же как и у пациентов с длительным стажем заболевания, на 50-100% выше, чем в популяции (14, 16], что согласуется с нашими данными. Противоречивы сведения о концентрации общего ХС и ХС ЛПНП при ИНСД: мы выявили повышенный уровень этих липидов по сравнению с контрольной группой, что подтверждается данными 112, 16], в то время как другие исследователи не отмечали каких-либо различий [6, 15]. Наши данные не согласуются с данными литературы о сниженной концентрации ЛПВП у больных ИНСД [6, 7]. Причина противоречий, по-видимому, связана с большим процентом женщин среди пациентов, вовлеченных в исследование. Спорны заключения о связи сахароснижающей терапии сульфаниламидами со снижением концентрации ХС ЛПВП [7]. Возможно, снижение уровня антиатерогенного компонента ХС в большей степени связано с самим заболеванием, чем с действием сахароснижающих препаратов. Мы нс выявили каких-либо неблагоприятных изменений в содержании ХС ЛПВП после лечения глюренормом. Инсулинотерапия также не привела к изменению в содержании а-ХС в плазме крови, что согласуется с результатами других исследований [10]. Метаболизм ЛПОНП при сахарном диабете II типа достаточно сложен. Повышенный уровень ТГ в плазме — результат сочетания их повышенной продукции в печени и снижения клиренса [7]. Вопрос лишь в том, результат ли это влияния гиперинсулинемии вследствие инсулинорезистснтности, которая стимулирует выработку ЛПОНП, или относительного дефицита инсулина на клеточном уровне, вторичном к инсулинорезистентности [9]. Наши результаты согласуются с данными литературы о снижении уровня ТГ в плазме при нормализации гликемического контроля как препаратами сульфанилмочевины, так и инсулиноте- рапией |11, 13]. Гиполипидемический эффект сахароснижающей терапии, по-видимому, опосредован уменьшением инсулинорезистснтности и улучшением действия инсулина на клеточном уровне.