Клинические и морфологические особенности репаративных процессов у больных с синдромом диабетической стопы

Трофические язвы относятся к наиболее часто­му проявлению синдрома диабетической стопы. Они регистрируются у 4-10% больных сахарным диабетом (СД). Ежегодный прирост составляет 2,2-5,9%. Это основной фактор риска ампутаций нижних конечностей у больных с нарушениями уг­леводного обмена. Каждый год 0,6-0,8% пациен­тов с СД подвергаются ампутациям нижних конеч­ностей на разных уровнях, в 85% случаев этому предшествуют трофические язвы [И].

Ампутация - инвалидизирующая операция, на­носящая большой социальный и экономический ущерб, но в современных условиях вовремя нача­тое лечение трофических язв в подавляющем боль­шинстве случаев позволяет предотвратить ампута­цию. Средняя продолжительность терапии все еще достаточно велика и даже при использовании со­временных методов составляет 6-14 нед [11]. Кро­ме того, такое лечение требует значительных мате­риальных затрат: в странах Европы его стоимость достигает 16,1-26,7 тыс. долларов США. Однако прямые и непрямые расходы, связанные с ампута­цией, значительно выше и составляют 43,1-63,1 тыс. долларов США [9]. Надо помнить и о том, что трофические язвы при СД склонны к рецидивиро- ванию. По данным проспективных исследований, в 1-й год после эпителизации язвы рецидивы про­исходят у 44% больных, а за 3 и 5 лет - у 61 и 70% соответственно [11]. Все это требует поиска более эффективных методов профилактики и лечения синдрома диабетической стопы.

Причины длительной эпителизации трофиче­ских язв при СД, а также их частого рецидивиро- вания изучены недостаточно. Репаративные про­цессы у больных с поражениями стоп могут быть нарушены вследствие ряда факторов: избыточного давления на рану (связанного с деформацией), на­рушений кровотока в магистральных сосудах и микроциркуляторном русле (МЦР), ослабления иммунной зашиты и др. Кроме того, можно пред­положить, что хроническая гипергликемия способ­на приводить к структурно-функциональным нару­шениям соединительной ткани (в частности, к не­полноценности грануляционной ткани, заполняю­щей рану). Однако непосредственного морфологи­ческого подтверждения этой гипотезы не получено. В единичных работах [3, 10] имеются данные об особенностях гнойно-воспалительного процесса в язвенных дефектах при СД. Выявление факторов, влияющих на скорость репарации тканей при СД, позволило бы предсказывать эффект консерватив­ного лечения и разрабатывать оптимальный план ведения таких больных.

Целью данной работы было изучение клиниче­ских и морфологических параметров, позволяю­щих прогнозировать длительность заживления тро­фических язв стоп и риск их рецидива в дальней­шем.

Материалы и методы

Обследовано 12 больных (7 мужчин, 5 женщин) с нейропатической формой синдрома диабетиче­ской стопы, трофическими язвами стоп. Магист­ральный кровоток (по данным ультразвуковой доп­плерографии - аппарат Smartdop 30, фирма "Hideco") был сохранен у всех пациентов. Клини­ческие и микробиологические признаки активной раневой инфекции отсутствовали (микробиологи­ческое исследование проводили в начале и в ходе лечения). При необходимости стерильность раны поддерживали антибиотиками. У 4 больных был СД типа 1, у 8 - СД типа 2. Основные характери­стики обследованных представлены в табл. 1.

Рецидивы язв имели место в анамнезе 40% боль­ных.

Язвенные дефекты I степени тяжести (по клас­сификации Wagner [7, И]) наблюдались у 4 (33%) больных, II степени - у 3 (25%) и III степени - у 5 (42%). У 9 больных трофические язвы развились на фоне диабетической остеоартропатии (стопы Шарко).

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: в скобках - пределы колебаний.

Всем пациентам, помимо общеклинического обследования, проводили оценку уровня компен­сации углеводного обмена (определение содержа­ния гликированного гемоглобина - НЬ А_1с - им- муноферментным методом на анализаторе АМХ, фирма "Abbott”, Швеция), измерение площади и глубины трофических язв, порога вибрационной чувствительности. Вибрационную чувствитель­ность оценивали с помощью градуированного ка­мертона Riedel-Siefert (фирма "Kircher + Wilhelm", Германия).

Степень снижения вибрационной чувствитель­ности сопоставляли с наличием симптомов различ­ных форм диабетической нейропатии (сенсорной, моторной, вегетативной), которую оценивали с по­мощью модифицированной шкалы Eurodiab [1].

Всем больным были проведены следующие функциональные тесты: 1) оценка состояния кар­диоваскулярных вегетативных рефлексов (КВР) с помощью нагрузочных проб по Pickup и Williams [12]; 2) лазерная допплеровская флуометрия (ЛДФ) с оценкой вегетативной реактивности МЦР в про­бе Вальсальвы. Использовали флоуметр ЛДФ-02 (Россия) с компьютерной программой Angioplus; 3) компьютерная педобарография (с помощью педо- графа EMED System, Novel GMBH). Оценивали максимальное (пиковое) давление на стопу при ходьбе, характер распределения нагрузки на раз­личные участки стопы и нагрузку на область тро­фической язвы.

Для определения нормальных показателей ЛДФ и компьютерной педобарографии были обследова­ны 7 здоровых добровольцев.

Всем больным выполняли биопсию кожи и гра­нуляционной ткани в крае раны. Из биоптатов го­товили криостатные и парафиновые срезы толщи­ной 5 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, орсеи- ном, толуидиновым синим, на РНК по Браше. Проводили иммунопероксидазную реакцию [8] с антителами к фибронектину, коллагенам I, III и V типов, ламинину, иммуноглобулинам М и G, суб­популяциям Т₄ (хелперы) и Т₈ (супрессоры) лим­фоцитов. Определяли активность миелопероксида­зы по Lojda [4] и катионных белков по Пигаревско- му [5] в полиморфно-ядерных лейкоцитах (ПЯЛ).

При статистической обработке использовали критерий Манна-Уитни |2] для сравнения малых групп при отсутствии нормального распределения, для выявления взаимосвязей между показателями - коэффициент ранговой корреляции Спирмена [2].

Результаты и их обсуждение

Средний уровень НЬ А_1с составил 8,0 ± 0,01% (при норме < 6,5%), что свидетельствует о недос­таточной компенсации СД у большинства больных.

Вибрационная чувствительность у обследован­ных больных составила в среднем 1,3 ± 1,1 балла (при норме 6-8 баллов), что является проявлением выраженной сенсорной диабетической нейропа­тии.

Средняя выраженность симптомов сенсорной нейропатии составила 2,86 (из 5) балла, моторной - 1,71 (из 4), а вегетативной - 2,59 (из 5). Обна­ружены отрицательная корреляция средней силы (г - -0,58) между вибрационной чувствительно­стью и интенсивностью симптомов сенсорной ней­ропатии, слабые отрицательные корреляции между вибрационной чувствительностью и симптомати­кой моторной (г = -0,21) и вегетативной (г = -0,23) нейропатии.

При оценке КВР тяжелая вегетативная нейро­патия (согласно критериям Pickup и Williams) была выявлена у 70% больных, средней тяжести - у 20%, что свидетельствует о значительной тяжести диабе­тической автономной нейропатии у большинства обследованных больных.

При оценке параметров микроциркуляции дос­товерных различий между больными и здоровыми (как в покое, так и в условиях пробы Вальсальвы) не обнаружено. Анализ внутригрупповых различий среди больных с синдромом диабетической стопы приводится ниже.

Таблица 2

Сравнение групп пациентов с различной длительностью течения трофических язв по основным клиническим показателям

При компьютерной педобарографии пиковое давление на стопу у обследованных больных соста­вило в среднем 99,5 ± 14,4 Н/см², что значительно больше, чем у здоровых лиц (51,2 ±8,5 Н/см²; р < 0,05). При этом более высокое пиковое давле­ние наблюдалось у больных, страдающих диабети­ческой остеоартропатией (109,3 ± 18,7 Н/см²) и пе­ренесших ампутации пальцев (88,5 ± 24,2 Н/см²). Однако и у больных без выраженных деформаций этот показатель составил 83,0 ± 29,4 Н/см², что также выше, чем у здоровых. В результате создается перегрузка ряда участков стопы, замедляющая за­живление трофических язв за счет механического повреждения тканей.

Оказалось, что морфологические характеристи­ки биоптатов различны у больных с разной дли­тельностью течения язвы. Это позволило разделить больных на 2 группы: с длительностью процесса менее 3 мес (1-я группа) и более 3 мес (2-я группа). У больных 2-й группы по сравнению с больными 1-й группы в грануляционной ткани отмечались повышенное количество активных фибробластов, незрелые структуры экстрацеллюлярного матрикса с преобладанием эмбрионального коллагена III ти­па, а также более выраженные поражения нервных волокон с преобладанием необратимых изменений (периневральный склероз, атрофия нерва) над об­ратимыми (отек, демиелинизация) в дерме окру­жающей рану кожи.

Результаты сравнения этих групп по основным клиническим показателям представлены в табл. 2 и на рис. 1.

Достоверных различий между группами по представленным показателям не было (/; > 0,05). Однако при проведении педобарографии обращал на себя внимание тот факт, что в группе с длитель­но не заживающими трофическими язвами почти у ²/з больных основная (максимальная) опорная на­грузка приходилась на область язвенного дефекта.

В таких условиях репарация тканей значительно страдает вследствие постоянной механической травмы при ходьбе. В группе же с длительностью трофических язв менее 3 мес доля таких случаев со­ставила лишь 33%.

По показателям микроциркуляции между груп­пами также не выявлено достоверных различий. При этом при сравнении 1-й и 2-й групп обращает на себя внимание различная выраженность при­роста амплитуды кровотока в пробе Вальсальвы (0,4 и 38% соответственно). Однако различия меж­ду группами по этим признакам не были статисти-

Таблица 3

Сравнение по основным клиническим параметрам больных с на­личием или отсутствием трофических язв в анамнезе

Примечание. * - статистически значимые различия ме­жду группами.

чески достоверными, поэтому полученные данные следует считать предварительными и требующими дополнительного подтверждения.

Известно, что реакция МЦР на пробу Вальсаль­вы в виде увеличения амплитуды капиллярного кровотока обеспечивается симпатическим звеном вегетативной нервной системы. Установлено [6], что при длительном течении СД у ряда больных в этой пробе выявляется ослабленная реакция МЦР, что связано с ’’аутосимпатэктомией” при вегетатив­ной нейропатии. У части больных с длительностью СД менее 1 года выявляется гиперергическая реак­ция, которую объясняют транзиторным усилением симпатических влияний на этой стадии заболева­ния. С другой стороны, ослабленная реакция на пробу Вальсальвы при длительном течении СД свидетельствует о ’’парасимпатолизисе”.

Таким образом, у больных с длительно проте­кающим СД ослабление ответа микрососудов на пробу Вальсальвы является признаком поражения симпатических нервных волокон, регулирующих тонус МЦР в коже, а гиперергический ответ - признаком преимущественного поражения пара­симпатических волокон.

Кроме того, в 1-й группе (с давностью язвы ме­нее 3 мес) у значительно большего числа больных (75% против 25%) имели место трофические язвы стоп в анамнезе.

Для оценки влияния клинических и морфоло­гических параметров на риск рецидивирования трофических язв все больные были вновь разделе­ны на 2 группы, но по признаку наличия (группа А) или отсутствия (группа В) трофических язв в анам­незе.

Результаты сравнения этих групп представлены в табл. 3 и на рис. 2.

Представленные в табл. 3 группы больных дос­товерно отличаются друг от друга лишь возрастом и порогом вибрационной чувствительности. По дру­гим показателям статистически достоверных раз­личий между группами не обнаружено.

Известно, что степень снижения вибрационной чувствительности отражает тяжесть диабетической полинейропатии (в первую очередь ее сенсорной формы). Снижение чувствительности стоп являет­ся одним из механизмов, приводящих к их повре­ждению при СД, что в дальнейшем ведет к разви­тию и рецидивированию трофических язв.

Кроме того, обращает на себя внимание раз­личное направление изменений амплитуды ка­пиллярного кровотока в пробе Вальсальвы в группах А и В (снижение на 22% и прирост на 48% соответственно). Однако в связи с отсутст­вием статистической достоверности этих разли­чий полученные данные нуждаются в дальней­шем подтверждении.

При морфологическом исследовании в грануля­ционной ткани у лиц группы А отмечалось боль­шее, чем в группе В, количество ПЯЛ с активной пероксидазой и катионными белками, тучных кле­ток с признаками дегрануляции, Т-лимфоцитов- хелперов. Кроме того, у этих больных в биоптатах обнаруживали более выраженные повреждения (фибриноидный некроз) и незрелость экстрацел­люлярного матрикса, а также большое количество ’’молодых” сосудов капиллярного типа с гиалино­выми и фибриновыми тромбами.

Выводы

1. Факторами, позволяющими прогнозировать длительное (более 3 мес) заживление трофических язв, являются расположение язвы в зоне основной опорной нагрузки при ходьбе, обнаружение при морфологическом исследовании биоптатов грану­ляционной ткани повышенного количества актив­ных фибробластов, незрелых структур экстрацел­люлярного матрикса в грануляционной ткани, а также атрофии и склероза нервных волокон в дер­ме окружающей рану кожи.
2. Для больных с рецидивирующими трофиче­скими язвами характерны пожилой (старше 50 лет) возраст; значительно сниженный уровень вибраци­онной чувствительности (менее 2 баллов); обнару­жение в биоптате грануляционной ткани повышен­ного количества ПЯЛ с активной пероксидазой и катионными белками, тучных клеток с признаками дегрануляции, Т-лимфоцитов-хелперов, а также фибриноидного некроза, незрелости экстрацеллю­лярного матрикса, "молодых” сосудов капиллярно­го типа с микротромбами.