Антитела к островковой ткани поджелудочной железы у больных с гормонозависимыми опухолями

Сахарный диабет (СД) как по клиническим проявлениям, так и по этиологии представляет собой гетерогенное заболевание, частота которого практически повсеместно возрастает настолько быстро, что оно уже приобрело черты глобальной эпидемии [17]. Вполне оправданное с практиче­ской точки зрения подразделение СД на 2 типа несколько "размывается" из-за существования не­скольких подвидов последних, одна из заметных характеристик которых — выявление в относи­тельно нетипичный для основной массы больных данным типом диабета период жизни. Так, СД ти­па 2 (СД2) все чаще обнаруживается у детей, под­ростков и молодых людей, a LADA (latent autoim­mune diabetes in adults), по сути входящий в СД ти­па 1 (СД1), выявляется преимущественно у лиц старше 40—45 лет [4, 6]. Как достаточно хорошо известно, за этими хронологическими и термино­логическими различиями стоят более серьезные причины. Для настоящей работы ключевыми яв­ляются 2 обстоятельства. Первое из них сводится к тому, что аутоиммунные изменения островко­вой ткани, постепенно приводящие к снижению/ут- рате ее функциональной активности, присущи не только СД1 [3, 13], но и определенной части (10— 21%, по разным данным) больных СД2 или лиц, предрасположенных к последнему [8, 10]. Счита­ется, в частности, что до 4 млн американцев могут иметь неидентифицированную аутоиммунную форму СД2, что превосходит частоту заболеваемо­сти СД1 в этой стране [10].

Второе из упомянутых выше обстоятельств со­стоит в том, что СД2 и некоторые гормонозави­симые новообразования (прежде всего рак тела матки — РТМ и молочной железы — РМЖ) пред­ставляют собой своеобразный тандем, поскольку, с одной стороны, СД2 является известным факто­ром риска развития этих опухолей, а с другой — наличие подобных новообразований может быть дополнительным инициирующим моментом для снижения толерантности к глюкозе [2, 5, 15]. За­дача настоящего исследования сводилась к тому, чтобы оценить и сопоставить частоту выявления аутоантител к островковой ткани поджелудочной железы у онкологических больных, страдающих и не страдающих явным СД2, и сделать на основа­нии полученных данных необходимые практиче­ские выводы.

Материалы и методы

Антитела к р-клеткам островковой ткани под­желудочной железы (ICA) были изучены иммуно­флюоресцентным методом суммарно в крови 192 человек. Кровь для исследования брали после предварительного ночного голодания у 22 онколо­гических больных с явным СД2 (в подавляющем большинстве — РМЖ или РТМ) и у 124 больных, не страдающих диабетом (55 больных РМЖ и 69 — РТМ). Средний возраст онкологических больных без явного СД составлял 60,3 ± 0,7 года, больных СД2 — 62,7 ± 1,9 года и здоровых лиц — 42,0 ± 2,3 года. Из-за очевидной разницы в возрасте послед­ние при анализе были дополнительно подразделе­ны на 2 группы (младше и старше 40 лет соответ­ственно); при этом средний возраст в выделенных группах составил 30,0 ± 1,8 года (21 человек) и 53,8 ± 2,0 года (20 человек).

ICA определяли с помощью описанного нами ранее [3] метода непрямой иммунофлюоресценции с использованием криостатных срезов поджелудоч­ной железы человека с группой крови 0(1). У онко­логических больных, не страдающих явным СД, оценивали уровень гликемии натощак и в перо­ральной пробе на толерантность к глюкозе или в постпрандиальном тесте, что позволило выделить среди них группу лиц со сниженной толерантно­стью (по критериям выше 6,4 мМ/л натощак или выше 7,8 мМ/л через 2 ч после нагрузки или зав­трака). Практически у всех этих больных, помимо гликемии, исследовали содержание холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов энзимоколориметрическим мето­дом (наборы фирмы ’’Рандокс", Великобритания). Соответственно у 101 и 89 из них изучали также концентрацию инсулина и С-пептида с использо­ванием наборов для радиоиммуноанализа фирм "Белорис", Минск, Беларусь (инсулин) и "Immu- notech", Чехия (С-пептид) натощак и через 120 мин после нагрузки. В дополнение у 118 из 124 не стра­дающих СД больных исследовали концентрацию циркулирующих аутоантител к тиреоглобулину ме­тодом РИА с наборами фирмы "Immunotech" (Че­хия) и у 51 больного изучали уровень тиреоглобу­лина (РИА, "Белорис", Минск, Беларусь) в крови. Всех больных и здоровых лиц перед началом иссле­дования взвешивали, измеряли их рост и рассчи­тывали величину индекса массы тела (Кетле): мас­са тела (в кг)/рост (в м²).

Статистическую обработку результатов прово­дили непараметрическими и параметрическими методами (критерии Манна—Уитни и Стьюдента, коэффициент корреляции Спирмена).

Результаты и их обсуждение

Первоочередные заслуживающие внимания ре­зультаты представлены в табл. 1: у здоровых лиц

Таблица 1

Частота выявления аутоантител к р-клеткам поджелудочной же­лезы у сравниваемых групп больных и здоровых лиц

Таблица 2

Концентрация тиреоглобулина и аутоантител к тиреоглобулину у обследованных больных

(контрольная группа) аутоантитела к клеткам ост­ровковой ткани (ICA) не удалось обнаружить ни в одном случае, у онкологических больных, страдаю­щих СД2, частота выявления ICA находится на уровне, превышающем 13% (главным образом за счет больных РТМ), а у больных РМЖ и РТМ, не страдающих СД, как показано в настоящей работе впервые, эти антитела также выявляются, хотя и с меньшей частотой. При этом у больных с нарушен­ной толерантностью к глюкозе имелась некоторая тенденция к учащению "носительства" ICA (см. табл. 1), прежде всего за счет больных раком эндо­метрия (при признаках сниженной толерантности к глюкозе ICA выявлены у них в 10,7% случаев, а при отсутствии этих признаков — в 4,9%; р > 0,05).

Вторая группа наблюдений сводится к тому, что когда мы сравнили величину индекса Кетле у боль­ных, не страдавших СД2, оказалось, что если в их крови обнаруживались антитела к р-клеткам ост­ровковой ткани, то индекс массы тела был выше (33,0 ± 3,1), чем у больных без признаков аутоим­мунного поражения островкового аппарата (29,2 ± 0,6). У больных явным СД2 подобных раз­личий не наблюдалось (32,4 ± 4,8 при носительст­ве аутоантител и 32,0 ± 1,3 при их отсутствии). Четких различий по величине средних значений концентрации холестерина и триглицеридов в кро­ви больных с ICA+ и ICA- обнаружить не удалось, хотя корреляционный анализ показал, что носи­тельство антител сочетается с гипертриглицериде­мией (р < 0,04). Аналогичное заключение может быть сделано в отношении уровня инсулина и С- пептида: по средним данным, у больных без явного СД — носителей ICA концентрация этих гормонов в крови натощак составляла 17,8 мкЕд/мл и 0,87 нг/мл, а при отсутствии антител к островковой тка­ни — 14,2 мкЕд/мл и 0,75 нг/мл соответственно (р везде > 0,05), однако при подсчете ранговых кор­реляций носительство ICA сочеталось с признака­ми усиленной продукции инсулина (р < 0,01).

Наконец, при оценке в тех же группах больных без признаков явного СД2 уровня тиреоглобулина и концентрации антител к последнему обнаружи­лось, что оба эти показателя более высоки у носи­телей аутоантител к р-клеткам островковой ткани поджелудочной железы (табл. 2). Помимо этого, при наличии повышенной концентрации антител к тиреоглобулину (> 60 мЕд/л) частота выявления случаев ICA+ демонстрировала тенденцию к уве­личению (9,3 ± 5,1%; п = 32) по сравнению с боль­ными с нормальным уровнем антитиреоидных ан­тител (3,9 ± 1,7%; п = 127).

При обсуждении полученных результатов следу­ет прежде всего отметить, что мы не считали необ­ходимым специально обследовать группу больных СД2, не страдающих РМЖ или эндометрия, по­скольку частота обнаружения аутоантител к ост­ровковой ткани поджелудочной железы в нашей группе больных диабетом (см. табл. 1) соответство­вала данным, приводимым в литературе [4, 8, 10]. Впервые продемонстрированное присутствие этих антител в крови больных гормонозависимыми опу­холями, не страдающих СД2, может оцениваться с различных позиций. Аутоиммунное повреждение островкового аппарата может быть ассоциировано, с одной стороны, с тем, что, как отмечалось, СД2 является фактором риска возникновения опухолей репродуктивной системы, или с тем, что наличие этих новообразований дополнительно способству­ет снижению толерантности к глюкозе [2, 5, 15]. Независимо от того, какое из этих предположений более уместно в данном случае, следует отметить, что СД2 и сниженная толерантность к глюкозе ча­ще выявляются при раке эндометрия, чем при РМЖ [2, 5], и это соответствует полученным нами данным о большей взаимозависимости между на­рушением толерантности к глюкозе и выявлением ICA именно у больных РТМ.

С другой стороны, хотя возрастание частоты ау­тоиммунных поражений — одна из общих характе­ристик гормониндуцированных опухолей [16], дос­таточно давно нам удалось показать, что у больных, страдающих рядом новообразований, существенно нарастает титр антитиреоидных антител [1]. В той же работе приводилась ссылка на исследование В. Premachandra и I. Ibrahim [11], установивших, что иммунизация кроликов тиреоглобулином сопрово­ждается развитием гиперинсулинемии. В сочета­нии со сведениями о частом одновременном обна­ружении у больных СД как ICA, так и антитирео­идных антител ([14], см. табл. 2), можно предпола­гать, что ассоциации, выявленные в настоящей ра­боте, также неслучайны и обусловлены в первую очередь упомянутыми закономерностями взаимо­действия эндокринной и иммунной систем. То об­стоятельство, что, несмотря на обнаружение ICA, обследованным больным была свойственна тен­денция к некоторому усилению секреции инсулина и увеличению массы тела, не расходится с имею­щимися данными в той их части, которая рассмат­ривает подобные сдвиги как определенную стадию метаболического синдрома, или синдрома инсули- норезистентности [5, 9, 12], после завершения ко­торой и при СД2 отмечается снижение функции островковой ткани [4, 7].

С практической точки зрения, полученные дан­ные, как представляется, важны в первую очередь в качестве подтверждения роли комплекса взаимо­обусловленных гормонально-метаболических и ау­тоиммунных нарушений как фактора риска разви­тия гормонозависимых новообразований репро­дуктивной системы и стимула для своевременного использования соответствующих превентивных мер в группе лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Выводы

1. Антитела к островковой ткани поджелудоч­ной железы (ICA) выявлены у 13,6% больных с гор­монозависимыми опухолями, страдавших явным СД2, у 8,3% больных РМЖ и РТМ с нарушенной толерантностью к глюкозе, у 6,6% больных без на­рушений толерантности и не найдены у здоровых людей (в группе сравнения).
2. Обнаружение ICA у больных без признаков СД2 ассоциировано с увеличением массы тела, тенденцией к гипертриглицеридемии и транзитор­ной гиперинсулинемии, повышением концентра­ции тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину в крови.

Следует иметь в виду, что аутоиммунные на­рушения такого рода присущи не только больным СД1, и при их сочетании у лиц в возрасте старше 40—50 лет с комплексом гормонально-метаболиче­ских нарушений по типу синдрома инсулинорези- стентности должны рассматриваться как объект для превентивных мероприятий в диабетологии и онкоэндокринологии.