Дифференциальная диагностика конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков

Задержка пубертата (ЗП) — отсутствие вторич­ных половых признаков у детей, достигших верх­него возрастного предела нормального пубертата. В европейской популяции 95% мальчиков вступают в пубертат к 14 годам. Реальным критерием оценки наступления полового созревания у мальчиков яв­ляется увеличение объема тестикул > 4 мл. Отсут­ствие увеличения объема тестикул у мальчиков к 14 годам расценивается как ЗП. Преобладающее большинство подростков, не вступивших в пубер­тат до 14-летнего возраста, имеют лишь функцио­нальную задержку полового созревания, которая часто сопровождается также задержкой роста. Кон­ституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) — наиболее часто встречающийся вариант задержки начала полового развития. По данным разных авторов, КЗРП составляет 60—80% всех форм ЗП [4]. Задержка роста у мальчиков с тран­зиторной ЗП обусловлена главным образом отсут­ствием ростового пубертатного скачка. Однако большинство из них имеют умеренную задержку роста, формирующуюся до пубертата. Кривая их роста, как правило, соответствует 10—25-му пер­центилю, а затем в возрасте 10—12 лет темпы роста начинают прогрессивно снижаться и к возрасту 13—14 лет SDS роста может снизиться до —2—2,5 SD. Патогенез КЗРП в настоящее время остается неясным. Предполагается, что в его основе лежат врожденные или приобретенные нарушения систе­мы регуляции импульсной секреции ЛГ-РГ. Ам­плитуда и частота импульсной секреции ЛГ-РГ контролируются многочисленными факторами гормонального и негормонального характера, взаи­модействующими с ЛГ-РГ секретирующими ней­ронами. К ним принадлежат моноамины адренер­гической и дофаминергической систем, мелато­нин, нейропептид Y, эстрогены, ИРФ-1, лептин [1, 2]. Изменения их координированного воздействия на ЛГ-РГ-нейроны могут служить причиной ЗП. Однако у 0,1% подростков причины задержки по­лового созревания имеют органическую природу, обусловленную патологией гипоталамо-гипофи- зарной системы: отсутствием или снижением спо­собности гипоталамуса секретировать ЛГ-РГ или гипофиза секретировать ЛГ, ФСГ — гипогонадо- тропный гипогонадизм (ГГ). Одной из наиболее часто встречающихся врожденных форм ГГ явля­ется синдром Кальмана — наследственное заболе­вание, характеризующееся гипоталамической фор­мой ГГ и аносмией. В основе этого заболевания ле­жит генетический дефект (гена KALIG-1), приво­дящий к нарушению эмбриональных процессов миграции ольфакторных нейронов и ЛГ-РГ-нейро- нов, которые не достигают гипоталамуса [2, 9]. Другие, более редкие формы врожденного гипого­надизма могут быть обусловлены генетическими нарушениями биосинтеза ЛГ-РГ, дефектом рецеп­торов ЛГ-РГ на гонадотрофах гипофиза и наруше­нием биосинтеза р-субъединицы Л Г [8].

Проведение дифференциальной диагностики между изолированным ГГ и конституциональной ЗП (КЗП) представляет собой значительные труд­ности, так как по сути оба эти состояния идентич­ны: гипоталамо-гипофизарно-гонадная система неактивна, однако при КЗРП это имеет транзитор- ный характер, а при ГГ активация этой системы не­возможна. Диагностическая информативность лю­бых гормональных тестов дифференциальной ди­агностики становится реальной только тогда, когда гипоталамо-гипофизарная система у подростков с транзиторной ЗП начинает ’’включаться". Все диаг­ностические тесты дифференциальной диагности­ки направлены на то, чтобы уловить первые гормо­нальные сигналы этого "включения". Обычно это происходит за 1—2 года до первых видимых при­знаков пубертата. Поэтому проведение гормональ­ной диагностики КЗРП и ГГ у подростков моложе 13—14 лет неоправданно. При обоих этих состоя­ниях базальные концентрации гонадотропных гор­монов (ЛГ и ФСГ) и тестостерона (Т) низкие и не превышают допубертатных значений. Однако про­ведение функциональных тестов позволяет опреде­лить наличие начинающейся активации гипотала­мической секреции ЛГ-РГ. Одним из наиболее чувствительных методов, позволяющих фиксиро­вать первое пубертатное повышение гонадотроп­ной функции гипофиза, является исследование су­точной секреции ЛГ. Появление ночных пиков секреции ЛГ является показателем пубертатной пе­рестройки гонадостата. Однако использование это­го метода в практической медицине затруднитель­но. Проведение стандартного теста с однократным внутривенным введением люлиберина у 30% под­ростков с функциональной ЗП не сопровождается повышением уровня Л Г. Для того чтобы повысить эффективность этого теста, предлагается его про­ведение после предварительной внутривенной ин­фузии люлиберина [5]. Однако этот дорогостоящий тест методически труден. Аналогичные результаты получены при введении аналогов ЛГ-РГ суточного действия — бусерелина, нафарелина [3, 6, 7], так как препараты этой группы оказывают более выра­женное и длительное активирующее действие на ЛГ-РГ-рецепторы гонадотрофов.

Целью работы явились изучение клинических критериев дифференциальной диагностики ЗП и ГГ и оценка диагностической значимости теста с аналогом ЛГ-РГ (бусерелином) в дифференциаль­ной диагностике КЗП и ГГ.

Материалы и методы

Обследовано 52 подростка в возрасте 13,5—15,5 лет (средний возраст 14,3 ±1,4 года) с ЗП. У 5 па­циентов отмечалась аносмия, что позволило диаг­ностировать у них синдром Кальмана. Стадию пу­бертата оценивали по стандартам Tanner. Объем тестикул определяли орхидометром Прадера. Сте­пень задержки роста оценивали с помощью стан­дартных перцентильных ростовых кривых с ис­пользованием коэффициента стандартного откло­нения — SDS (standard deviation score), отражаю­щего степень отклонения показателя роста паци­ента от среднего значения для данного возраста. Подросткам, имевшим задержку роста больше —2SD, проводили стимуляционную пробу с клофе- лином для исключения дефицита гормона роста. Пациенты, имевшие повышение уровня СТГ на стимуляцию менее 10 нг/мл, были исключены из данного исследования.

"Костный" возраст (КВ) определяли по рентге­нограммам костей левого запястья и кисти с ис­пользованием атласа рентгенограмм Greulich и Pyle. Проба с бусерелином проведена 52 пациен­там: 0,2% раствор бусерелина ацетата (ЗАО "Фарм- синтез", Россия) вводили интраназально по 2 капли (0,3 мг) в 9 ч. Содержание ЛГ, ФСГ, Т в сыворотке крови определяли до введения бусерелина и через 1, 4 и 24 ч.

Математическую обработку результатов прово­дили с помощью пакета статистических программ Statistica 5,5 (StatSoft Inc., США). Результаты пред­ставлены в виде М ± т, где М — среднее значение изучаемого показателя; m — стандартная ошибка. Различия показателей между группами оценивали с использованием r-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

При обследовании все пациенты имели стадию пубертата Pl-2 по Tanner, объем тестикул колебал-

Таблица 1

Результаты пробы с бусерелином у подростков с ГГ (1-я группа) и КЗРП (2-я группа) (М ± т)

Время исследова­ния

Группа об­следован­ных

ЛГ, Ед/л

ФСГ, Ед/л

Т, нмоль/л

При ме ча ние. Здесь и в табл. 2: * — р < 0,05 при срав­нении со 2-й группой.

Ответ Л Г на стимуляцию бусерелином у подростков с ЗП (7) и ГГ (2).

По оси ординат — уровень ЛГ (в Ед/л); по оси абсцисс — время (в ч). Значимость различий уровня Л Г между группами подростков: базальные значения — р > 0,05; через 1 ч — р < 0,001; через 4 ч — р < 0,001; через 24 ч — р > 0,05.

ся от 1 до 4 мл. КВ пациентов соответствовал 11— 14 годам. Уровень гонадотропных гормонов гипо­физа не превышал допубертатных значений. Со­держание ЛГ колебалось от 0,5 до 2,9 Ед/л (1,59 ± 0,12 Ед/л), ФСГ — от 0,63 до 3,6 Ед/л (1,27 ± 0,10 Ед/л). Уровень T в сыворотке крови также был снижен и колебался от 0,30 до 2,8 нмоль/л (1,04 ± 0,02 нмоль/л). Не отмечено различий в зна­чениях гонадотропных гормонов и Т у детей, имев­ших аносмию, и остальных пациентов. Средний уровень ЛГ в группе детей с аносмией составил 1,46 ± 0,11 Ед/л, ФСГ - 1,06 ± 0,12 Ед/л, T - 0,73 ± 0,02 нмоль/л, у пациентов без аносмии — 1,72 ± 0,09 Ед/л, 1,48 ± Ед/л и 1,34 ± 0,09 нмоль/л соответственно. Статистически значимой разницы между всеми перечисленными значениями у юно­шей, имевших аносмию, и у других пациентов не выявлено (р > 0,05).

С целью оценки гонадотропной функции обсле­дуемым пациентам была проведена проба с синте­тическим аналогом ЛГ-РГ бусерелином. На осно­вании полученных результатов больные были раз­делены на 2 группы (табл. 1).

В 1-ю группу вошли 7 пациентов, имевших мак­симальное повышение уровня ЛГ ниже пубертат­ного значения (< 8 Ед/л), 5 из них имели аносмию. В этой группе повышение содержания ЛГ в ответ на стимуляцию бусерелином колебалось от 1,5 до 8 Ед/л (4,3 ± 0,85 Ед/л), ФСГ — от 0,9 до 3,9 Ед/л (2,4 ± 0,36 Ед/л), Т — от 0,7 до 1,8 нмоль/л (0,98 ± 0,21 нмоль/л), что предполагало наличие у этих пациентов ГГ.

У 45 пациентов (2-я группа) максимальный вы­брос ЛГ в ответ на стимуляцию бусерелином дос­тигал пубертатных значений и колебался от 11,2 до 50,1 Ед/л (18,28 ± 1,61 Ед/л). Разница между пока­зателями стимулированного ЛГ была статистиче­ски значима (р = 0,003), при этом перекрестных индивидуальных значений этого показателя между группами выявлено не было (см. рисунок). Макси­мальное повышение уровня ФСГ у пациентов 2-й группы колебалось от 1,2 до 7,2 Ед/л (5,77 ± 0,64 Ед/л). Разница значений уровня ФСГ между груп-

пами была статистически значима (р = 0,036), од­нако имелся индивидуальный перекрест между по­казателями. Среднее значение Т после введения бусерелина в обеих группах не различалось.

У большинства пациентов обеих групп макси­мальное повышение уровня ЛГ и ФСГ отмечалось через 4 ч после стимуляции бусерелином, однако 12 (23%) пациентов имели наибольшее повышение уровня ЛГ и 10 (19,2%) — максимальное повыше­ние уровня ФСГ через 1 ч. Это следует учитывать при проведении теста для дифференциальной ди­агностики КЗРП и ГГ, не ограничиваясь определе­нием уровня ЛГ и ФСГ только через 4 ч после сти­муляции, как рекомендуют некоторые авторы [7].

Изменение чувствительности гипофиза к экзо­генному воздействию ЛГ-РГ отражает начавшуюся пубертатную перестройку гонадостата, так как го- надотрофы содержат уже достаточный пул ЛГ, на­копленный под воздействием изменившейся ак­тивности эндогенного ЛГ-РГ. Поэтому мы имели полное основание расценить результаты пробы, полученные у детей 2-й группы, как свидетельство начавшегося пубертата. Эта группа детей отнесена нами к пациентам с КЗП.

Во многих исследованиях, посвященных про­блеме дифференциальной диагностики КЗРП и ГГ, высказывается предположение о принципиальном различии показателей роста и КВ у подростков с этими состояниями. Подростки с КЗРП имеют вы­раженную задержку роста и костного созревания, в то время как у пациентов с ГГ показатели роста и КВ незначительно задержаны по сравнению с хро­нологическим возрастом. Это позволяет некото­рым авторам рекомендовать проведение диффе­ренциальной диагностики только на основании данных антропометрии и оценки костного созре­вания, не проводя гормональных исследований [6]. В связи с этим нам представляется интересным провести сравнение антропометрических показате­лей и данных рентгенографического исследования (костного созревания) у подростков, разделенных на 2 группы по результатам теста со стимуляцией синтетическим аналогом ЛГ-РГ. Результаты кли­нического обследования подростков представлены в табл. 2. При сравнительном анализе ростовых по­казателей отмечается статистически значимая раз­ница в росте пациентов 1-й и 2-й групп: рост па­циентов 1-й группы колебался от 155 до 176 см (163,6 ± 3,06 см), SDS роста 0,05 ± 0,36 SD, рост подростков 2-й группы — от 137 до 160 см (148,7 ±0,92 см), SDS роста 1,68 ± 0,09 SD (р = 0,001), т. е. большинство пациентов с ГГ не отставали в росте от сверстников, тогда как 42 под­ростка с КЗП имели также и задержку роста. Од­нако 4 пациента 1-й группы имели рост ниже сред­него значения (от —0,14 до —1,3 SD), 6 подростков с КЗП имели нормальный для своего возраста рост. Выявлено значимое различие КВ у пациентов с ГГ и КЗРП (р = 0,001): КВ пациентов с ГГ колебался от 13 до 14 лет и соответствовал хронологическому возрасту, у юношей с КЗРП — от 11 до 13 лет и от­ставал от хронологического возраста в среднем на 2 года. Однако имелись индивидуальные перекрест­ные значения КВ в обеих группах пациентов.

Все пациенты наблюдались нами в динамике в течение 1—3 лет. За это время у всех пациентов 2-й группы отмечалось прогрессирование пубертата. У пациентов 1-й группы самостоятельного пубертата не отмечено, что потребовало назначения замести­тельной гормональной терапии.

Выводы

1. У подростков с КЗП и ГГ не выявлено разни­цы в уровне ЛГ, ФСГ, Т при однократном опреде­лении их базального уровня.
2. У юношей с КЗП отмечена задержка роста и костного созревания, в то время как у пациентов с ГГ степень задержки роста менее выражена и КВ близок к хронологическому, однако наличие инди­видуальной вариабельности этих показателей не может являться достоверным дифференциально­диагностическим критерием КЗП и ГГ.

Применение теста с пролонгированным ана­логом ЛГ-РГ 24-часового действия бусерелином является информативным и доступным методом дифференциальной диагностики КЗП и ГГ. В ходе теста следует учитывать повышение уровня ЛГ че­рез 1 и 4 ч после введения бусерелина.